Медицинские новости:

Новые методы и препараты для лечения рака яичников

7403 0
Новые методы и препараты для лечения рака яичников
Новшества в лечении рака яичников включают внутрибрюшинную химиотерапию, многочисленные таргетные препараты, иммунотерапию и терапевтические вакцины.

Рак яичников является вторым наиболее распространенным и самым смертельным гинекологическим злокачественным заболеванием в развитых странах мира.

До сих пор катастрофически не хватает надежных методов для скрининга и ранней диагностики этого заболевания.

Как следствие, а также из-за отсутствия ранних симптомов заболевания около 70% случаев выявляются на поздней стадии и имеют плохой прогноз.

Эпителиальный рак яичников обычно диагностируется на поздней стадии, когда опухоль распространяется на забрюшинные лимфатические узлы и соседние органы.

Современный уровень хирургии и химиотерапии обеспечивает высокую частоту излечения, однако количество рецидивов остается недопустимо высоким.

Новые таргетные подходы к лечению и биологические препараты, разрабатываемые в настоящее время, обещают превратить рак яичников в управляемую хроническую болезнь.

В сегодняшней статье мы обсудим текущие стандарты терапии рака яичников, недавние исследования в области традиционной терапии и принципиально новые терапевтические подходы, одобренные и / или проходящие клинические испытания.

К новым группам препаратов относятся антиангиогенная терапия, ингибиторы полиАДФ-рибозной полимеразы (PARP), ингибиторы передачи сигналов фактора роста и ингибиторы фолатных рецепторов, а также иммунотерапевтические препараты.

Стандартное лечение рака яичников

Стандартом терапии на сегодняшний день считается максимальное циторедуктивное удаление опухоли с последующей химиотерапией на основе платины. Подтверждение диагноза и установление стадии болезни осуществляется во время операции.

В настоящее время используется шкала низкой / высокой степени злокачественности, за исключением эндометриоидных опухолей яичников, где используется шкала трех классов (G1, G2 или G3). Стадии заболевания определяются согласно рекомендациям Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO).

Согласно Группе по гинекологической онкологии (GOG), оптимальная циторедукция определялась ранее как резидуальные опухолевые узлы диаметром 1 см или менее.

Однако многофакторный анализ показал улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости для группы пациенток с полной резекцией по сравнению с группами с так называемой оптимальной и субоптимальной циторедукцией.

В соответствии с текущимим рекомендациями ESGO по хирургии рака яичников 2017 года, целью операции является достижение полной резекции макроскопических остатков опухоли, так называемая полная циторедукция.

После операции пациентки получают внутривенно препараты на основе платины / таксаны каждый 21 день на протяжении шести циклов (химиотерапия первой линии). Но у пациенток со стадией IA/IB и опухолями G1/G2 химиотерапия считается необязательной.

На поздних стадиях (III / IV) полная циторедукция часто невозможна.

Наиболее распространенной причиной является вовлечение брыжейки тонкой кишки и поражения в области печени. При неоперабельной опухоли лечение может начинаться с индукционной (неоадъювантной) химиотерапии.

После трех циклов химиотерапии, если отмечен ответ на лечение, может быть проведена хирургическая операция, а затем химиотерапия продолжается до шести циклов.

Результат лечения оценивается после химиотерапии первой линии.

Оценка ответа на лечение проводится на основании результатов визуализации и в соответствии с критериями RECIST 1.1 (Критерии оценки ответа солидных опухолей).

Большинство пациенток хорошо реагируют на химиотерапию первой линии, достигая полного ответа (CR), однако у многих развивается рецидив. Для пациенток с остаточной опухолью <1 см риск рецидива оценивается в 60–70%; для женщин с остаточным новообразование большого объема риск оценивается в 80–85%.

Следовательно, пациентки должны подвергаться периодическому контролю.

Повышение уровня CA125 может быть ранним симптомом рецидива, однако, если оно не сопровождается клиническими симптомами, не рекомендуется проводить лечение второй линии. Отсрочка лечения до клинических симптомов не ухудшает выживаемость.

Новые подходы к терапии первой линии

Клиническое испытание III фазы показало, что применение таргетного антиангиогенного препарата бевацизумаб и еженедельные дозы паклитаксела в качестве терапии первой линии повышает выживаемость пациенток с раком яичников.

Оба эти подхода можно считать новыми стандартами лечения, но они существенно отличаются как в плане токсичности, так и в экономическом плане.

В 2011, основываясь на данных из протокола Группы по гинекологической онкологии и ICON7, бевацизумаб был одобрен Европейским агентством лекарственных средств (EMA) как терапия первой линии вместе со стандартной химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел) у женщин с запущенным раком яичников, раком маточной трубы или первичным раком брюшины (OFPC).

Комбинирование бевацизумаба со стандартной химиотерапией паклитакселом и карбоплатином продолжает изучаться.

Что касается запущенного рака яичников, эксперты расходятся во мнениях, что лучше — неоадъювантная химиотерапия с интервальной циторедуктивной хирургией или первичная хирургическая операция для достижения максимально полной циторедукции.

Второй подход связан с более высокой смертностью и осложнениями, тогда как первый ассоциируется с более ранними рецидивами заболевания и короткой выживаемостью.

Результаты исследования 55971 Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) показали, что пациентки со стадией IIIC и менее обширными метастатическими опухолями имели более высокую выживаемость при первичной операции, в то время как пациентки со стадией IV и большими метастатическими опухолями демонстрировали высокую выживаемость с неоадъювантной химиотерапией.

Для пациенток, которые не соответствовали этим критериям, оба варианта лечения приводили к сопоставимым показателям выживаемости.

Большинство случаев рака яичников являются химиочувствительными, а сами опухоли длительное время удерживаются на поверхности брюшной полости. Эти особенности определяют, что рак яичников является хорошей мишенью для внутрибрюшинной (IP) химиотерапии.

Недавний мета-анализ результатов девяти рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (2119 участниц) показал, что внутрибрюшинная химиотерапия имеет целый ряд преимуществ перед стандартной внутривенной химиотерапией.

Однако до сих пор непонятно, имеются ли четкие преимущества в плане выживаемости без прогрессирования болезни и общей выживаемости. Также предстоит оценить потенциальные последствия, связанные с введением катетера.

Лечение рецидивирующего рака яичников

Несмотря на высокую частоту ответа на первоначальное лечение, у большинства пациенток развивается рецидив. Основным методом лечения рецидивирующего рака яичников остается химиотерапия.

Важным прогностическим фактором является время с момента окончания предыдущего лечения (интервал без лечения, TFI). Время до рецидива также используется в качестве детерминанты чувствительности опухоли к платине.

В отношении химиорезистентности опухоли подразделяются на:

• невосприимчивые к платине: рак прогрессирует во время терапии первой линии;
• резистентные к платине: рецидив в течение 6 месяцев после завершения терапии;
• частично чувствительные: рецидив в течение 6–12 месяцев;
• высокочувствительные: рецидив более чем через год.

Эта классификация широко используется, хотя общепризнанно, что чувствительность к платине является континуумом, а не связана с произвольными временными точками, и ее нельзя точно определить только одним интервалом без прогрессирования (PFI).

Выбор протокола химиотерапии второй линии основан на чувствительности опухоли к производным платины. Пациентки с частично или высокочувствительными опухолями лечатся платиной в сочетании с другими лекарственными средствами.

Эти пациентки получают пользу от схем с несколькими лекарственными препаратами.

Обычно карбоплатин или цисплатин используют в комбинации с паклитакселом, пегилированным липосомальным доксорубицином (PLD) или же гемцитабином (с бевацизумабом и без него).

Для лечения частично чувствительных рецидивирующих опухолей, когда платина не подходит (анафилаксия на соединения платины), используется PLD с трабектедином.

Прогноз при рефрактерности или резистентности к лечению платиной плохой.

В этой группе пациенток не обнаружено преимуществ комбинированной терапии по сравнению с монотерапией PLD, топотеканом, гемцитабином или паклитакселом.

Лечение рецидивирующего рака яичников

Комбинация химиотерапии с бевацизумабом значительно продлевает выживаемость без прогрессирования, но данное лечение подходит только пациенткам с хорошим состоянием здоровья в целом, способным перенести побочные эффекты.

В настоящее время продолжаются исследования, которые рассматривают следующие варианты лечения рецидивирующего рака яичников:

• повторное применение бевацизумаба;
• ингибиторы PARP в качестве поддерживающей терапии;
• ингибиторы PARP в комбинации с другими биологическими препаратами;
• ингибиторы иммунных контрольных точек и др.

В некоторых случаях рецидивирующего рака яичников можно рассмотреть резекцию. Она подходит для пациенток, которые имели полную ремиссию и, по крайней мере, 12 месяцев безрецидивного периода после лечения первой линии — эти показатели связаны с вероятностью успешной радикальной операции.

Исследования Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (Германия) выявили ряд специфических критериев для выбора пациенток, которым может быть более полезна циторедуктивная хирургия.

Гипертермическая интраперитонеальная (внутрибрюшинная) химиотерапия

В последнее время комбинация циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (HIPEC) все больше используется для лечения перитонеальных метастазов.

В настоящее время эта процедура принята в качестве стандартного лечения псевдомиксомы брюшины, брюшинной мезотелиомы и метастазов в брюшную полость при колоректальном раке. В некоторых медицинских центрах HIPEC успешно используется для лечения пациенток с раком яичников.

У пациентов с раком яичников HIPEC применяется в сочетании с системной терапией, которая начинается примерно через три недели после операции.

Цисплатин (иногда с доксорубицином) и таксаны чаще всего используются для HIPEC.

Наилучшие результаты достигаются при лечении чувствительных к платине опухолей, хотя подходящими являются пациенты с поздними рецидивами либо же после нескольких линий химиотерапии. Эта терапия может применяться для пациенток с крупным остаточным новообразованием после первичной операции и при неоперабельных поражениях.

В последнем случае проводится неоадъювантная химиотерапия, и пациентки, которые отвечают на лечение, могут пройти циторедуктивную хирургию в сочетании с HIPEC.

Другая подходящая группа могла бы включать пациентов, у которых лапароскопия показала злокачественную опухоль вместо явно доброкачественной опухоли.

HIPEC подвергается критике из-за относительно риска осложнений и смертности.

Потенциальные осложнения включают утечку из анастомоза, перфорацию кишечника, внутрибрюшинное кровоизлияние и медленно заживающие раны. Частота осложнений колеблется от 10 до 31% (3-4 степень), а летальность достигает 4,2%.

Некоторые авторы утверждают, что данные показатели аналогичны тем, которые наблюдаются у пациенток, перенесших только циторедуктивные операции.

До настоящего времени большинство результатов, касающихся HIPEC при раке яичников, получены только в испытаниях I-II фазы или в ретроспективных исследованиях.

Сегодня во многих странах этот метод не рекомендуется в повседневной практике из-за недостаточного объема данных об эффективности и безопасности.

Ингибиторы ангиогенеза для лечения рака яичников

Ангиогенез — это строго контролируемый динамический процесс, который происходит, главным образом, при развитии эмбриона, во время заживления ран и в ответ на овуляцию.

Ангиогенез может чрезмерно активироваться при ряде патологических состояний, таких как рак, диабетическая ретинопатия, а также при ишемических, воспалительных, инфекционных и иммунных расстройствах.

Среди известных регуляторов ангиогенеза — факторы роста, матриксные металлопротеиназы, цитокины и интегрины. Ключевым игроком в развитии патологической сосудистой сети является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его сигнальный путь.

Первоначально предполагалось, что блокирование передачи сигналов VEGF при раке будет ингибировать ангиогенез и вызывать уменьшение опухоли из-за снижения кровоснабжения.

При эпителиальном раке яичников повышенная экспрессия VEGF имеет прогностическую ценность: она связана со злокачественностью опухоли, стадией болезни и выживаемостью.

Поскольку рецепторы VEGF присутствуют на поверхности раковых клеток яичников, кажется, что VEGF может играть уникальную роль в развитии этой опухоли.

Увеличивая проницаемость сосудов в брюшине, VEGF также отвечает за образование асцитической жидкости у пациенток с опухолями яичников.

Следовательно, подавление патологического ангиогенеза стало одним из новых терапевтических подходов, широко апробированных при лечении рака яичников.

Многообещающие клинические результаты получены с такими препаратами, как бевацизумаб, седираниб и пазопаниб, а также афлиберцепт.

Ингибиторы VEGF: бевацизумаб

Бевацизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов.

Это предотвращает связывание VEGF с его рецептором; было показано, что бевацизумаб приводит к нормализации сосудистой сети опухоли и снижению межуточного опухолевого давления, повышению эффективности стандартной терапии.

В 2004 году бевацизумаб (Авастин) стал первым клинически одобренным ингибитором ангиогенеза в Соединенных Штатах (разрешение на лечение в сочетании со стандартной химиотерапией при раке толстой кишки).

В 2011 году, основываясь на данных GOG0218 и ICON7, бевацизумаб получил одобрение Европейской комиссии как терапия первой линии вместе со стандартной химиотерапией у женщин с прогрессирующим раком яичников.

В 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило бевацизумаб в сочетании с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином для лечения пациенток с устойчивым к платине рецидивирующим эпителиальным раком яичников.

Клинические испытания подтвердили, что добавление бевацизумаба к стандартной химиотерапии улучшает общую и безрецидивную выживаемость, хотя для препарата характерна высокая частота тяжелых побочных явлений 3-4 степени.

Бевацизумаб необходимо длительное время продолжать после химиотерапии, чтобы задержать прогрессирование заболевания.

Согласно экспериментам in vitro, бевацизумаб вызывает гипоксию опухоли, что способствует нестабильности генома и потенциально повышает чувствительность к ингибиторам PARP.

До настоящего времени не было найдено прогностических биомаркеров для отбора пациенток, которые могли бы получить наибольшую пользу от бевацизумаба.

Для того, чтобы этот продукт стал экономически эффективным для большинства национальных служб здравоохранения, потребуется значительное снижение цены. 

Ингибиторы ангиогенеза для лечения рака яичников

Ингибиторы рецепторов VEGF

Цедираниб (Recentin) является антиангиогенным мультикиназным ингибитором с активностью против всех трех рецепторов VEGF (VEGFR1-3).

Несколько испытаний III фазы с цедиранибом против различных раковых заболеваний дали неутешительные результаты, однако потенциальная активность отмечена при раке яичников.

В частности, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание III фазы ICON6, в которое входили женщины с чувствительным к платине рецидивирующим раком яичников, дало доказательства активности и управляемой токсичности цедираниба.

Препарат комбинировали со стандартной химиотерапией на основе платины, продолжая в качестве поддерживающей терапии продолжительностью до 18 месяцев. Выживаемость без прогрессирования болезни на цедиранибе превысила контроль почти в 1,5 раза.

Частыми побочными явлениями были диарея, нейтропения, гипертония и изменения голоса. Из-за токсичности некоторые участницы прекратили терапию. Добавление цедираниба дает улучшение выживаемости, хотя и с дополнительными токсическими эффектами.

Пазопаниб (Votrient) является мультикиназным ингибитором VEGFR1-3, действующим также на рецепторы фактора роста тромбоцитов α и β (PDGFRA и PDGFRB) и c-Kit.

В ходе клинических испытаний, изучавших безопасность и эффективность пазопаниба в комбинации с паклитакселом у пациенток с платинорезистентным раком яичников, были выявлены такие побочные явления, как нейтропения, анемия и гипертензия.

Пазопаниб у пациенток, не прогрессирующих после химиотерапии первой линии, обеспечивает более длительную безрецидивную выживаемость.

В заключение следует отметить, что пазопаниб демонстрирует преимущество в отношении более длительной PFS как при лечении платинорезистентных опухолей яичников, так и при поддерживающем лечении пациенток с чувствительным к платине заболеванием.

Необходимы дальнейшие исследования для выявления подгрупп пациенток, у которых повышенная эффективность может сбалансировать токсичность данного препарата.

Нинтеданиб (BIBF1120) представляет собой следующее поколение более мощных тройных ингибиторов ангиокиназы VEGFR 1/2/3, FGFR 1/2/3 и PDGFR α/β с меньшей активностью в отношении RET, Flt-3 и Src. 

Он продемонстрировал значительную противоопухолевую активность в отношении нескольких типов опухолей в доклинических и клинических исследованиях.

В 2014 году FDA одобрило нинтеданиб для лечения идиопатического легочного фиброза.

Нинтеданиб в комбинации с доцетакселом был одобрен в 2014 году Европейской комиссией для лечения взрослых пациентов с местно-распространенным, метастатическим или местно-рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого.

В ходе испытания AGO-OVAR 12 нинтеданиб добавляли к стандартной химиотерапии первой линии с последующим поддержанием больных в течение максимум 120 недель с запущенным эпителиальным раком яичников.

Это исследование продемонстрировало улучшение медианной выживаемости без прогрессирования по сравнению с контрольной группой (17,2 против 16,6 месяцев).

Наиболее частными побочными явлениями были желудочно-кишечные (диарея), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) и гепатотоксические.

Другие исследования показывают эффективность поддерживающей терапии нинтеданибом после химиотерапии у пациентов с резистентным или частично чувствительным к платине рецидивирующим раком яичников.

Нинтеданиб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом является активным препаратом первой линии, который значительно увеличивает выживаемость у пациенток с запущенным раком яичников, но связан с желудочно-кишечными побочными явлениями.

Роль антиангиогенной терапии

На сегодняшний день несколько новых ингибиторов ангиогенеза при рецидивирующем раке яичников могут продлить выживаемость без прогрессирования болезни в диапазоне от 2 до 6 месяцев, хотя с дополнительными токсическими эффектами.

Отбирать подходящих пациентов для антиангиогенной терапии пока сложно, поскольку до сих пор не было обнаружено прогностических маркеров.

Некоторые данные указывают на то, что больные, у которых перфузия или оксигенация опухлдт увеличиваются после начала антиангиогенной терапии, выживают дольше, чем больные, у которых перфузия опухоли не изменяется или уменьшается.

Это указывает направление для дальнейших исследований.

В дополнение к VEGF используются другие пути ангиогенеза. Ангиопоэтин 1 и 2 (Ang 1/2) связываются с рецептором Tie-2, что приводит к стимуляции пролиферации, подвижности и выживания эндотелиальных клеток.

Требананиб (AMG-386) представляет собой гибридный белок, который избирательно связывает Ang1 / 2, предотвращая передачу сигналов через Tie-2.

Последние данные испытаний указывают, что требананиб в комбинации с еженедельным паклитакселом у пациенток с рецидивирующим, частично чувствительным к платине или резистентным раком яичников повышает безрецидивную выживаемость.

Ингибиторы PARP при раке яичников

Белки поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) представляют собой семейство из 17 ферментов, вовлеченных в широкий спектр клеточных функций. Из этого семейства ферментов PARP1 и PARP2, как известно, участвуют в репарации ДНК.

Лечение рака яичников ингибиторами PARP основано на концепции синтетической летальности — феномене, при котором две генетические мутации безвредны, когда они происходят по отдельности, но могут привести к гибели, когда они возникают в комбинации.

Первые клинические испытания, которые подтвердили значимость этого явления, включали изучение ингибиторов PARP у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 (BRCA) с запущенными солидными опухолями.

В клетках BRCA дикого типа белки PARP и BRCA участвуют в репарации ДНК различными путями. При условии подавления PARP BRCA и прочие пути восстановления гомологичной рекомбинации осуществляют безошибочную репарацию ДНК.

В BRCA-мутантной опухолевой клетке инактивация обоих аллелей BRCA1 либо BRCA2 приводит к дефициту гомологичной рекомбинации. Обработка таких клеток ингибиторами PARP приводит к обширному повреждению ДНК и клеточной гибели.

Потенциально могут быть использованы другие опухолеспецифические гомологичные дефекты рекомбинации, такие, как соматические мутации BRCA, мутации в ATM, ATR, RAD51 и ряд других.

Олапариб (Lynparza)

Первым ингибитором PARP, одобренным для клинического применения, был олапариб.

Олапариб в 2014 году получил ускоренное одобрение FDA для лечения рака яичников у пациенток с известной или подозреваемой мутацией BRCA зародышевой линии, которых лечили тремя или более предыдущими линиями химиотерапии.

В этом же году EMA утвердило олапариб в качестве монотерапии при поддерживающем лечении пациенток с чувствительным к платине рецидивирующим серозно-эпителиальным раком яичников высокой степени злокачественности с BRCA-мутацией.

В нескольких исследованиях олапариб изучался в качестве поддерживающей терапии отдельно и в дополнение к стандартной химиотерапии, до и после операции, а также в различных комбинациях с новыми лекарственными средствами.

В частности, олапариб продемонстрировал хорошие результаты в рамках комбинированной терапии с цедиранибом. Применение этой комбинации позволило увеличить выживаемость без прогрессирования с 9 до 17 месяцев по сравнению с монотерапией олапарибом.

Нирапариб (Zejula)

Нирапариб  является пероральным селективным ингибитором PARP-1 и -2, который, как было показано в доклинических исследованиях, вызывает синтетическую летальность в опухолях с потерей функций PTEN и BRCA1 или BRCA2.

Нирапариб значительно улучшает ВБП у пациентов с платино-чувствительным рецидивирующим раком яичников, независимо от мутации BRCA и статуса HRD (нарушения гомологичной репарации), хотя эффективность наиболее высокая при раке с мутацией BRCA.

В конце апреля 2017 года нирапариб был одобрен FDA в качестве поддерживающего лечения пациенток с рецидивирующими раком яичников, которые достигли частичного либо полного ответа на химиотерапию препаратами платины.

Наиболее частыми побочными реакциями 3 и 4 степени при лечении нирапарибом в клиническом испытании NOVA были тромбоцитопения (29%), анемия (25%), нейтропения (20%) и повышение артериального давления (9%). Большинство нежелательных явлений со стороны системы крови были успешно устранены путем изменения дозы.

Рукапариб (Rubraca)

Рукапариб представляет собой ингибитор PARP-1, -2 и -3 для перорального приема, разработанный на основе малых молекул.

В декабре 2016 года FDA в ускоренном порядке разрешила применение рукапариба для лечения пациенток с распространенным раком яичников, ассоциированным с мутациями BRCA (зародышевой или соматической), прошедших две и более линии химиотерапии.

Согласно результатам исследования ARIEL2, потеря уровня гетерозиготности может использоваться для прогнозирования ответа на рукапариб.

Наиболее частые побочные реакции 3 степени на рукапариб в исследовании ARIEL2 включали анемию и низкий уровень гемоглобина (22%), повышение печеночных ферментов (12%), непроходимость тонкой кишки (5%), прогрессирование злокачественного новообразования на фоне терапии (5%).

Рукапариб также рассматривался в качестве поддерживающей терапии для пациенток, чувствительных к платине, разделенных на три группы в ARIEL3, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием 564 женщин (NCT01968213).

ВБП после лечения рукапарибом в группе с мутациями BRCA составила 16,6 месяца, тогда как в группе плацебо медианная выживаемость без прогрессирования составила 5,4 месяца.

В продолжающемся исследовании ARIEL4 (NCT02855944) основная цель состоит в оценке эффективности и безопасности рукапариба по сравнению со стандартной химиотерапией при лечении рецидивирующего рака яичника с мутацией BRCA.

Ингибиторы PARP критикуют за высокую стоимость терапии. Так, на страницах журнала Pharmacoeconomics была опубликована средняя стоимость за курс лечения рака яичников олапарибом и рукапарибом от начала до прогрессирования болезни.

Первая цифра составляла 114 тысяч долларов, а вторая — 137 тысяч долларов, что по американским меркам превышает цену химиотерапии препаратами платины в 7-8 раз.

Авторы недавнего отчета отметили, что «хотя данные об ингибиторах PARP являются многообещающими, к сожалению, характер новых методов лечения связан с высокими затратами, отражающими стоимость их разработки».

Ингибиторы фолатных рецепторов при раке яичников

Альфа-рецептор фолата (FR-альфа) представляет собой гликозилфосфатидилинозитол, закрепленный в клеточной мембране. В физиологических условиях он присутствует только в определенных клетках эпителия, а его экспрессия строго ограничена апикальной / просветной клеточной поверхностью.

Однако экспрессия FR повышается в опухолях эпителиального происхождения, где рецептор теряет свое поляризованное положение и присутствует на всей поверхности клетки.

Таким образом, альфа-рецептор фолата является потенциальным биомаркером для обнаружения раковых клеток и многообещающей терапевтической мишенью.

Ингибиторы фолатных рецепторов при раке яичников

Фолиевая кислота играет важную роль в биосинтезе пуринов и тимидина, которые нужны для синтеза, метилирования и восстановления ДНК. Большая часть транспорта фолата обеспечивается переносчиками растворенного вещества с низким сродством, тогда как протеины семейства FR характеризуются высоким сродством.

Таким образом, нацеливание на FR не полностью блокирует потребление фолиевой кислоты. Это не является главным механизмом противоракового действия препаратов группы, который скорее связан с антителозависимой клеточной цитотоксичностью.

Рак яичников — одна из опухолей, в которых альфа-рецептор фолата наиболее часто сверхэкспрессируется. По приблизительным оценкам исследователей, как минимум 80% серозных раков яичников демонстрируют повышенную экспрессию FR-альфа.

Кроме того, уровень экспрессии FR коррелирует со стадией болезни и более высокой степенью злокачественности, слабым ответом на химиотерапию и худшей выживаемостью.

Экспрессия фолатных рецепторов легла в основу сразу нескольких терапевтических стратегий, включая использование специфических антител или же антителоподобных связующих для нацеливания на сам FR.

Примером является препарат фарлетузумаб, который в настоящее время изучается в нескольких клинических испытаниях.

Другая возможность заключается в использовании конъюгатов антитело-лекарственное средство для доставки цитотоксического агента в злокачественную клетку.

Правда, многообещающий препарат мирветуксимаб соравтанзин (mirvetuximab soravtansine) в 2019 провалил клиническое испытание, не продемонстрировав значимых различий в плане выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости больных.

Но до сегодняшнего для продолжают разрабатывать новые конъюгаты фолат-лекарственное средство для доставки токсических белков, радиофармацевтических средств, антисмысловых олигонуклеотидов, химиотерапевтических агентов в раковые клетки.

Нацеливание на фолатные рецепторы может пригодиться и в диагностике рака яичников. Сегодня активно изучается 99mTc-etarfolatide — небольшая молекула, конъюгированная с визуализирующим агентом на основе технеция-99.

Кроме того, используются анти-FR-альфа вакцины и Т-клеточные терапии.

Фарлетузумаб

Экспериментальный препарат фарлетузумаб (MORAb-003) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело с высоким сродством к FR-альфа.

Фарлетузумаб проявляет противоопухолевую активность посредством сразу нескольких механизмов, путем стимулирования лизиса раковых клеток с помощью антителозависимой клеточной цитотоксичности либо комплементзависимой цитотоксичности.

Другие механизмы действия основаны на индукции устойчивой аутофагии, приводящей к уменьшению пролиферации или ингибированию взаимодействия между FR и LYN киназой, подавляя передачу внутриклеточных сигналов роста.

В проведенных ранее клинических испытаниях наиболее частыми побочными эффектами были реакции гиперчувствительности, слабость, утомляемость и диарея.

Испытание II фазы (NCT00318370) показало, что фарлетузумаб с карбоплатином и таксаном увеличивает частоту и продолжительность ответа у пациенток с чувствительным к платине раком яичников с первым рецидивом после ремиссии через 6–18 месяцев.

К сожалению, данные об эффективности в испытаниях III фазы были противоречивы.

С другой стороны, польза FR-альфа в качестве прогностического биомаркера неясна. Необходимы дальнейшие исследования для определения биомаркеров, которые могут определить подгруппы пациенток для прохождения данного лечения.

Винтафолид 

Экспериментальный препарат винтафолид (MK-8109, EC145) представляет собой водорастворимый фолат, конъюгированный с дестабилизирующим агентом микротрубочек, алкалоидным производным барвинка, дезацетилвин-бластинмоногидразидом (DAVLBH).

DAVLBH нарушает формирование митотического веретена, что приводит к остановке клеточного цикла и гибели клеток. Комплекс фолат-лекарственный конъюгат активно связывается с FR-альфа и проникает в клетку посредством эндоцитоза.

Ранние клинические данные свидетельствуют о том, что винтафолид может оказывать противоопухолевое действие у женщин с запущенным раком яичников.

Открытое клиническое испытание фазы II PRECEDENT (NCT00722592) рассматривало добавление винтафолида к PLD у пациенток с платинрезистентным рецидивирующим раком яичников. Медиана ВБР составила 5,0 месяца в экспериментальной группе против 2,7 месяца для монотерапии пегилированным лизосомальным доксорубицином.

Исследование показало, что FR-альфа-позитивные пациентки (по данным визуализации с этарфолатидом) получали пользу от комбинированной терапии винтафолидом и PLD, тогда как пациентки с FR-альфа-негативными опухолями не получали.

К сожалению, исследование фазы III PRECEDENT (NCT01170650) было прекращено, поскольку экспериментальная ветвь не достигла определенной выживаемости.

Иммунотерапия при раке яичников

Иммунотерапия рака включает различные подходы, направленные на укрепление собственной иммунной системы индивидуума для устранения опухолевых клеток.

Эпителиальный рак яичников является иммуногенной опухолью, которая может распознаваться иммунной системой хозяина. Опухоль-реактивные T-клетки и антитела могут быть обнаружены в крови, опухоли и пунктате при асците с запущенным заболеванием.

Также было показано, что более высокая опухолевая инфильтрация CD8+ Т-клетками (инфильтрирующие опухоль лимфоциты, TIL) коррелирует с выживаемостью пациентов.

Было разработано несколько подходов для усиления неспецифического иммунного ответа или индукции специфического адаптивного ответа против опухолевых антигенов, включая пассивную или активную иммунотерапию.

Хотя во многих исследованиях сообщалось о положительном результате лечения рака яичников специфической иммунотерапией, эти результаты не оказались значимыми в метаанализе Alipour и соавторов (2016).

Больший потенциал скрывают новые подходы к иммунотерапии, включая ингибиторы иммунных контрольных точек, отдельно или же в сочетании с другими биологическими методами лечения и лекарственными средствами.

Ингибиторы иммунных контрольных точек и иммуномодуляторы

В физиологических условиях отдельные белки иммунной контрольной точки либо стимулируют, либо блокируют активность Т-лимфоцитов, чтобы регулировать баланс между иммунным ответом и толерантностью к собственным клеткам организма.

В норме рецепторы контрольных точек, такие как ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами белок 4 (CTLA-4) или белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), призваны подавлять аутоиммунные реакции против нормальных тканей.

У больных раком их активность повышается, что приводит к нарушению естественного противоракового иммунитета. Суть использования ингибиторов иммунных контрольных точек заключается в том, чтобы разблокировать противоопухолевые реакции.

Кроме того, иммунотерапия значительно усиливает существующие иммунные реакции, направленные против аномальных клеток различных типов.

Были выявлены два фактора, которые помогают предсказать ответ опухоли на ингибиторы иммунной контрольной точки. Среди них доступность опухоли для эффекторных иммунных клеток и зависимость опухолевых клеток от путей иммунной контрольной точки.

Суррогатными маркерами для этих признаков могут быть, например, присутствие опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и экспрессия лиганда PD-1 (PD-L1).

Исходя из указанных маркеров, Gaillard и соавторы пишут, что более половины высокозлокачественных серозных опухолей яичников отличаются адаптивной иммунной резистентностью: они могут отвечать на лечение ингибиторами иммунных контрольных точек. С другой стороны, среди муцинозных опухолей яичников таких — менее 25%.

Иммунотерапия при раке яичников

В настоящее время испытывают несколько ингибиторов иммунных контрольных точек:

Пембролизумаб представляет собой антитело против PD-1, одобренное FDA для лечения меланомы и немелкоклеточного рака легкого. Изучается как монотерапия или в комбинации с PLD, бевацизумабом и циклофосфамидом у пациенток с рецидивом рака яичников. Пембролизумаб проходит испытания в сочетании с карбоплатином и паклитакселом в качестве химиотерапии первой линии.

Ниволумаб является антителом против PD-1 для лечения меланомы. Изучается в инновационных схемах иммунотерапии рака яичников вместе с пептидной вакциной-аналогом WT1, монтанидом и GM-CSF (стимулятор созревания дендритных клеток). Ниволумаб также испытывают в комбинациях с ореговомабом (анти-CA125), бевацизумабом, ипилимумабом и эпакадостатом.

Ипилимумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, нацеленное на CTLA-4, которое одобрено FDA для лечения меланомы. Он проходит испытания в монотерапии по поводу рецидивирующего платиночувствительного рака яичника.

Авелумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против PD-L1, которое не блокирует взаимодействие PD-1 с PD-L2. Авелумаб рассматривают для терапии первой линии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом (исследование Javelin ovarian 100).

Атезолизумаб — гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на PD-L1, которое одобрено для лечения уротелиального рака мочевого пузыря. Он изучался для лечения рецидивирующего рака яичников, в том числе в комбинациях с химиотерапией на основе платины и бевацизумабом.

Дурвалмаб является моноклональным антителом против PD-L1. Ведутся испытания дурвалумаба с олапарибом и цедиранибом при рецидивирующем раке яичников, а также с тремелимумабом, азацитидином, PLD и мотолимодом (агонист Toll-подобного рецептора) при платино-резистентном раке. Дурвалумаб может быть эффективен в комбинации с вакциной TPIV200 / huFR-1.

До настоящего времени предварительные клинические данные показали ограниченную эффективность этих агентов при раке яичников с частотой объективного ответа 10–15%.

Таким образом, остается установить, почему некоторые пациентки не реагируют на ингибиторы иммунной контрольной точки, и найти прогностические биомаркеры.

Другая задача — определить лучшую комбинированную терапию.

Терапевтические вакцины

Терапевтические противораковые вакцины предназначены для индукции клеточного иммунитета. В результате лечения иммунные клетки активируются для выявления и устранения злокачественных клеток. Для этой цели выбранные опухолевые антигены различными способами доставляются в организм больного.

Существуют клеточные вакцины, пептидные / белковые, эпигенетические и генетические вакцины, протестированные против различных опухолей, которые либо вводятся отдельно, либо в сочетании с различными адъювантами, такими как цитокины или другие стимулирующие факторы.

При раке яичников существует несколько ассоциированных с опухолью молекул антигена, обнаруженных на поверхности и внутри клеток. Они потенциально могут стать мишенями для распознавания и индуцирования иммунного ответа — это CA125, p53, FRα, HER2 и раково-тестикулярные антигены, такие как MAGE-A4 и NY-ESO-1.

В настоящее время в основном проводятся пилотные и ранние испытания I или II фазы по применению экспериментальных терапевтических вакцин при раке яичников:

• Вакцина р53-МВА на основе модифицированного вируса коровьей оспы, экспрессирующего белок р53 (испытание NCT02275039).
• Вакцина с лизатом аутологичных окисленных опухолевых клеток, полученной с монтанидом и Poly-ICLC (стимулятор Toll-подобного рецептора 3).
• Вакцина гемогеноватучел-Т (Vigil), которая состоит из аутологичных опухолевых клеток, подавляющая эндогенную иммуносупрессивную активность TGF-β1 и β2.
• Вакцина с ингибитором IDO1 в сочетании с CDX-1401 (гибридный белок, состоящий из антигена NY-ESO-1 и человеческого моноклонального антитела против рецептора эндоцитарных дендритных клеток, DEC-205) и Poly-ICLC (NCT02166905).
• Специфичные для опухолей аутологичные альфа-DC1 вакцины (NCT02432378).
• Вакцина из дендритных клеток + Онтак (денилеукин дифитокс), цитотоксический белок, содержащий фрагменты дифтерийного токсина и интерлейкина-2 человека.
CVac, вакцина против MUC1-DC, была протестирована в исследовании CAN-003 с многообещающими результатами в одной из подгрупп.

Помимо перечисленных выше проектов, сегодня изучены или продолжают изучаться десятки вариантов вакцины против тех или иных типов рака яичников. Одни исследования завершились оглушительным провалом, другие дарят ученым надежду.

Адоптивный трансфер Т-клеток

Третьей современной тенденцией иммунотерапии рака яичников является адоптивный перенос (трансфер) Т-клеток. Этот метод лечения использует аутологичные или аллогенные противоопухолевые лимфоциты, чтобы вызвать регрессию рака.

При таком подходе лимфоциты периферической крови (PBL) выделяются посредством афереза, опухолеспецифические лимфоциты отбираются и размножаются in vitro, а затем повторно вводятся пациенту. Также PBL можно генетически модифицировать для существенного усиления их противоопухолевой активности.

В настоящее время проводится ряд исследований по адоптивному трансферу Т-клеток в фазах I и II для пациенток с запущенным раком, в том числе с ретровирусной трансдукцией NY-ESO-1, с аутологичными PBL (NCT01567891) или с NY-ESO антиген-импульсными дендритными клетками в качестве вакцины (NCT01697527).

Другие продолжающиеся испытания I / II фазы изучают анти-MAGE-A3 аутологичные лейкоциты (NCT02111850), а также очень перспективную Т-клеточную терапию с химерным антигенным рецептором (CAR), нацеленную на мезотелин (NCT01583686). К сожалению, последнее испытание было остановлено из-за недобора участников.

Выводы

Стандартным лечением рака яичников является хирургическое вмешательство с целью полной резекции опухоли и химиотерапия на основе соединений платины и таксанов.

Определение «оптимальной циторедукции» менялось с годами, и теперь ясно, что преимущество в выживании зависит от полного удаления опухоли, в то время как оставшаяся опухоль, даже менее 1 см связана с худшим прогнозом. Для достижения полной резекции требуются высококачественные хирургические методы и сложное оборудование, что указывает на необходимость централизованного лечения рака яичников в специализированных онкологических центрах.

В настоящее время существует множество новых вариантов лечения, появившихся в результате недавних клинических испытаний, основанных как на модификации стандартных подходов, так и на добавлении новых биологических препаратов к стандартному лечению.

«Уплотненная» химиотерапия с сокращенными интервалами используется в качестве перспективного варианта для пациенток с плохим прогнозом. Роль внутрибрюшинной химиотерапии в лечении рака яичников до сих пор не ясна, как и роль HIPEC.

Оба подхода ассоциируются с высоким уровнем токсичности / осложнений, и их эффективность должна быть однозначно подтверждена в исследованиях III фазы.

Из новых препаратов были одобрены несколько ингибиторов PARP и бевацизумаб. Они все еще изучаются в различных условиях, включая поддерживающую терапию, которая сама по себе является новым подходом с растущим потенциалом и актуальностью.

Пока ингибиторы PARP демонстрируют гораздо большую эффективность, чем антиангиогенная терапия. К сожалению, поиск прогностических маркеров ответа на антиангиогенные препараты будет очень трудным, если вообще увенчается успехом.

В настоящее время признанные направления в поиске таких маркеров позволят лучше понять роль микроокружения опухоли (гипоксия и перфузия, инфильтрация макрофагов и др.)

Ответ на ингибиторы PARP связан с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), и несколько анализов на HRD для клинического применения находятся в разработке.

Интересно, что некоторые пациентки реагируют на эту терапию, несмотря на отсутствие HRD; это говорит о наличии неизвестных регуляторных цепей HR и новых маркеров.

Анализ мутации на BRCA должен применяться для всех больных раком яичников.

К сожалению, некоторые новые препараты оказались бесполезными, несмотря на сильное теоретическое обоснование. Например, ингибиторы EGFR.

Кроме того, препараты, направленные на фолатные рецепторы, пока не слишком эффективны и требуют дальнейших исследований.

Новые методы иммунотерапии, основанные на ингибиторах иммунных контрольных точек, стремительно меняют ситуацию в лечении меланомы. При раке яичников этот подход требует лучшего понимания микроокружения опухоли и доминирующих иммуносупрессивных путей, а также поиска надежных биомаркеров.

Большинство испытаний в области иммунотерапии касаются агрессивного серозного рака яичников. Тем не менее, необходимо уделять больше внимания редким гистологическим, в том числе светлоклеточному раку. В соответствии со специфическими мутационными характеристиками этого подтипов, рекомендуется применять ингибиторы mTOR.

Требуется более подробная молекулярная и генетическая характеристика различных подтипов рака яичников, чтобы перейти к персонализированному лечению.

Есть надежда, что новые биологические препараты и терапевтические подходы, если даже не излечат рак яичников, могут перевести его в управляемое хроническое заболевание.

Видео: исследования в лечении рака яичников



Похожие статьи
показать еще
  • Новые
  • Популярные