Медицинские новости:

Цисплатин для лечения рака: действие и показания, побочные эффекты и комбинированная терапия

779 0
Цисплатин для лечения рака: действие и показания, побочные эффекты и комбинированная терапия
Цисплатин, или цис-диамминдихлороплатина — известный химиотерапевтический препарат для лечения рака.

Цисплатин широко применяется в лечении многих онкологических заболеваний, в том числе рака мочевого пузыря, опухолей головы и шеи, рака легких, яичников и яичка. Этот препарат эффективен против многих других видов рака, включая карциномы, герминогенные опухоли, лимфомы и саркомы.

Механизм действия цисплатина связан со способностью сшивать пуриновые основания ДНК; вмешательство в механизм репарации ДНК вызывает повреждение генетического материала опухолевых клеток и впоследствии вызывает их апоптоз.

Из-за лекарственной устойчивости и многочисленных нежелательных побочных эффектов, таких как нефротоксичность, аллергические реакции, снижение иммунитета, желудочно-кишечные расстройства, кровоизлияния и потеря слуха, особенно у молодых пациентов, были предложены другие платиносодержащие препараты, в том числе карбоплатин, оксалиплатин и др.

Считается, что комбинированная терапия цисплатином с другими противоопухолевыми препаратами помогает преодолеть лекарственную устойчивость и снижает токсичность.

В этой статье освещаются фармакологические свойства цисплатина и связанных с ним препаратов на основе платины, а также обсуждается его клиническое применение (отдельно и в сочетании с другими лекарственными средствами) для лечения различных видов рака.

Общие сведения о цисплатине

Цисплатин (MF-Cl2H6N2Pt), также называемый цис-диаминдихлороплатиной (II), представляет собой металлическую (платиновое) координационную молекулу с плоской геометрией.

При комнатной температуре это белый темно-желтый или желто-оранжевый кристаллический порошок. Он мало растворим в воде, растворим в N,N-диметилформамиде.

Цисплатин стабилен при нормальной температуре и давлении, но может со временем медленно трансформироваться в транс-изомер.

Цисплатин имеет молекулярную массу 301,1 г/моль, плотность 3,74 г/см3, температуру плавления 270°C. Растворимость препарата в воде составляет 2,53 г/л при 25°C.

Цисплатин был впервые синтезирован М. Пейроне в 1844 году, а его химическая структура выяснена Альфредом Вернером в 1893 году.

Однако это соединение не получило дальнейшего научного развития до 1960-х годов, когда начальные наблюдения Розенберга и Ванкампа в Университете штата Мичиган (США) указали, что определенные продукты электролиза платиновых электродов могут ингибировать деление клеток в Escherichia coli. Это вызвало большой интерес к возможному использованию платины в химиотерапии рака.

Открытие цис-дихлордиамминплатины (II) в качестве оптимального агента, отвечающего за противоопухолевыей эффект, вызвало живой интерес к использованию координационных комплексов платины, палладия и других благородных металлов в онкологии.

Цисплатин был особенно интересен врачам, поскольку он проявил противоопухолевую активность при различных опухолях, включая рак яичников и солидные опухоли головы и шеи.

В 1960-х годах было обнаружено, что он обладает цитотоксическими свойствами, а к концу 1970-х цисплатин завоевал место в качестве ключевого средства в системной терапии герминогенного рака.

Среди многих химиопрепаратов, которые широко используются для лечения рака, цисплатин является одним из наиболее изученных. Это первый одобренный FDA платиносодержащий химиопрепарат, получивший «зеленый свет» агентства в 1978 году.

Клинически доказано, что цисплатин эффективно борется с различными видами злокачественных опухолей, включая саркомы, опухоли мягких тканей, костей, мышц и кровеносных сосудов.

Хотя прогноз при этих заболеваниях в последние годы существенно улучшился, и поэтому они становятся менее опасными для жизни, в их лечении есть нерешенные проблемы.

Из-за лекарственной устойчивости и серьезных побочных эффектов комбинированная терапия цисплатином с другими лекарственными средствами рассматривается в качестве новой терапевтической стратегий для лечения многих видов рака.

Цисплатин и другие платиносодержащие препараты

Начиная с ранней плодотворной работы по доклинической и клинической оценке препарата, были синтезированы несколько тысяч аналогов цисплатина, а также изучены фармакологические свойства, которые могли бы повысить его терапевтический индекс.

Около 13 из таких аналогов попали в клинические исследования, но только два (карбоплатин и оксалиплатин) показали преимущество над цисплатином и начали использоваться по всему миру.

Восемь аналогов цисплатина на сегодняшний день изучаются:

• Энлоплатин
• Лобаплатин
• Ормаплатин (тетраплатин)
• Липосомальный цис-бис-неодеканат 
• CI-973 (NK-121)
• DWA2114R
• 254-S
• JM-216

На приведенной ниже иллюстрации представлены химические структуры цисплатина и его аналогов, в том числе карбоплатина, оксалиплатина, ормаплатина и энлоплатина.

Химические структуры цисплатина и его аналогов, в том числе карбоплатина, оксалиплатина, ормаплатина и энлоплатина

С молекулярной точки зрения цисплатин представляет собой пример того, как небольшое изменение химической структуры может сильно повлиять на биологическую активность в клетке-мишени.

Цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин состоят из двухвалентного иона платины, окруженного четырьмя лигандами, причем аминные лиганды слева образуют более сильные взаимодействия с ионом платины, а хлоридные лиганды или карбоксилатные соединения справа образуют слабые группы, позволяющие иону платины образовывать связи с основаниями опухолевой ДНК.

Карбоплатин представляет собой химиотерапевтическое лекарственное средство, используемое при раке яичников, легких, головы и шеи. С точки зрения структуры, карбоплатин отличается от цисплатина тем, что имеет бидентатный дикарбоксилат (ЦБДК) лиганд вместо двух хлорид-лигандов, которые представляют собой ослабленные группы в молекуле цисплатине.

Он проявляет более низкую реакционную способность и медленную кинетику связывания ДНК, хотя образует те же продукты реакции in vitro в эквивалентных с цисплатином дозах.

В отличие от цисплатина, карбоплатин может быть подвержен альтернативным механизмам трансформации.

Исследования показывают, что цисплатин и карбоплатин вызывают различные морфологические изменения в клеточных линиях MCF-7 при проявлении их цитотоксического поведения.

Пониженная реакционная способность ограничивает белково-карбоплатиновые комплексы, которые выводятся из организма.

Более низкая скорость экскреции карбоплатина означает, что молекула больше сохраняется в организме. Следовательно, действие длится дольше (период полувыведения 30 часов для карбоплатина по сравнению с 1,5-3,6 часами в случае цисплатина).

По сравнению с цисплатином наибольшим преимуществом карбоплатина является уменьшение его побочных эффектов, в особенности снижение нефротоксичности.

Основным недостатком карбоплатина является его миелосупрессивный эффект, который вызывает резкое снижение выхода клеток крови, в том числе тромбоцитов из костного мозга, иногда до 10% от нормального исходного уровня.

Карбоплатин менее эффективен, чем цисплатин; в зависимости от вида рака эффективность карбоплатина может составлять только от 1/8 до 1/45 базовой эффективности последнего.

Клинический стандарт дозы карбоплатина обычно составляет 4:1 по сравнению с цисплатином. То есть доза карбоплатина, необходимая для достижения определенного клинического эффекта, нужна практически в 4 раза большая, чем доза цисплатина.

Преимущества карбоплатина можно назвать противоречивыми. Период его полувыведения значительно дольше, чем у цисплатина, но именно эта инертность заставляет карбоплатин проходить через весь человеческий организм, и около 90% введенного препарата впоследствии обнаруживается в моче.

Для преодоления устойчивости к цисплатину разработаны другие соединения платины, а в последние десять лет были синтезированы производные платины с выраженной активностью.

Первое поколение платиновых препаратов основано на связывании флуоресцентной молекулы (например, цианина) с цисплатином, но более поздние исследования были сосредоточены на стратегиях синтеза флуоресцентных по своей природе производных.

Соединения платины и желчной кислоты показали интенсивность флуоресценции, которая был стабильна при комнатной температуре в течение длительного времени. Эта флуоресценция сохраняется после связывания с олигонуклеотидами или ДНК.

В ходе исследований производные желчных кислот показали более высокую цитотоксичность и способность преодолевать устойчивость рака к цисплатину в нескольких клеточных линиях.

Более того, в отличие от цисплатина, активность новых соединений, по-видимому, не ограничивается делением клеток. Они также могут воздействовать на покоящиеся опухолевые клетки.

Современные показания к применению цисплатина

Препарат назначается для лечения рака головы и шеи, легких, рака яичников, рака молочной железы, мозга, почек и яичка, а также при лейкемии.

Цисплатин при раке легкого

Рак легкого остается одним из наиболее частых и смертельных злокачественных новообразований. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) представляет 15% всех случаев заболевания.

В настоящее время химиотерапия на основе платины является ключевым методом лечения мелкоклеточного рака легкого, причем цисплатин и карбоплатин чаще всего назначаются в схемах современной химиотерапии МРЛ.

В клинических исследованиях цисплатин предпочитают из-за его высокой противоопухолевой активности, но его побочные эффекты включают нефротоксичность, тошноту и рвоту.

Современные показания к применению цисплатина

Поэтому, чтобы избежать почечной токсичности, необходимо контролировать объемы мочи; при химиотерапии цисплатином обязательна инфузия больших объемом жидкости.

Поскольку агрессивная гидратация часто проблематична, в клинической практике карбоплатин обычно заменяет цисплатин без какой-либо очевидной потери терапевтической эффективности.

Стандартом лечения локализованного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является хирургическое вмешательство, за которым, в случае заболевания II и III стадии, назначается адъювантная химиотерапия на основе цисплатина.

Объединенный анализ пяти крупнейших исследований, направленных на изучение эффективности цисплатина при немелкоклеточном раке легкого недавно продемонстрировала увеличение 5-летней выживаемости на 5,3%.

Поверхностный гликопротеин CD133, связанный с органоспецифическими стволовыми клетками, описан как маркер инициирующих рак клеток при некоторых типах заболевания.

Также сообщалось, что CD133+, эпителиально-специфическая антиген-позитивная (CD133+ ESA+) популяция клеток увеличивается при первичном немелкоклеточном раке легкого по сравнению с нормальной легочной тканью.

Цисплатин при раке яичников

Рак яичников характеризуется самой высокой смертностью среди гинекологических раковых заболеваний.

Большинство пациентов с раком яичников начинают лечение на поздней стадии из-за отсутствия эффективных стратегий скрининга и специфических симптомов, связанных с ранней стадией заболевания.

Традиционным лечением рака яичников на поздней стадии является хирургическое иссечение опухоли с последующей комбинированной химиотерапией препаратами платины и таксанами.

Хотя эта схема эффективна в качестве терапии первой линии, рецидив развивается у 75% больных. В конечном итоге, при рецидивирующем раке яичников развивается устойчивость к химиотерапии и эффективность ее существенно снижается.

Около 90% случаев рака яичников берут начало из ткани яичников, и причина их неизвестна, в то время как некоторые имеют наследственное происхождение или связаны с раком молочной железы и толстой кишки (синдром Линча).

Производные цисплатина используются в качестве основного лечения рака яичников, несмотря на их серьезные побочные эффекты и постепенное развитие лекарственной устойчивости.

Цисплатин назначается в комбинациях с другими химиотерапевтическими агентами или другими классами препаратов для лечения рака яичников как с резистентными, так и с химиочувствительными клеточными линиями.

Известны интересные исследования по комбинированию цисплатина с пчелиным ядом (Alizadehnohi и соавт., 2012), афаферином (Kakar и соавт., 2012), трихостатином A (Meng и соавт., 2013), для преодоления резистентности раковых клеток к химиотерапии. Также были попытки применения липосомального цисплатина.

Цисплатин при плоскоклеточном раке головы и шеи

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) является частым злокачественным заболеванием.

Ежегодно в мире регистрируется более 600 000 новых случаев болезни.

Несмотря на улучшение вариантов терапии, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию, ПРГШ ассоциируется с высоким уровнем смертности.

Общая 5-летняя выживаемость остается на уровне 50%, и практически не изменилась за последние десятилетия.

Сам по себе цисплатин не является эффективным лекарством для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи. Есть информация о проведении исследований ряда комбинированных схем.

Цисплатин при раке молочной железы

Рак молочной железы является одной из основных причин смертности женщин во всем мире.

Химиотерапия является единственным вариантом лечения рака молочной железы на поздних стадиях, достоверно увеличивающим продолжительности жизни пациентов.

Цисплатин при раке мозга

Мультиформная глиобластома является наиболее распространенной первичной злокачественной опухолью головного мозга и, за редким исключением, неизменно смертельной.

Комбинированная терапия цисплатином с другими препаратами

Нынешний стандарт помощи для пациентов с мультиформной глиобластомой состоит из хирургического вмешательства и лучевой терапии в сочетании с темозоломидом с последующими повторяющимися циклами темозоломида.

Хотя преимущество в плане выживаемости на этой комбинированной схеме терапии очевидно и спустя 5 лет, увеличение общей медианной выживаемости наблюдается только в течение 2,5 месяцев.

Терапия цисплатином также применяется при рецидивирующих опухолях головного мозга у детей, а также при других видах рака, таких как рак желудка, рак анального канала и лейкоз.

Комбинированная терапия цисплатином с другими препаратами

Комбинированная химиотерапия цисплатином является основой лечения многих видов рака.

Первоначальная реакция на платину высока, но многие больные в конечном итоге приобретают резистентную форму заболевания.

Лекарственная устойчивость наблюдалась у многих пациентов, которые рецидивировали после лечения цисплатином.

Вероятные механизмы устойчивости к цисплатину включают изменения клеточного поглощения и экскреции цисплатина, усиление биотрансформации и детоксикации в печени, а также активизацию репарации ДНК и антиапоптотических механизмов.

Для преодоления резистентности цисплатин обычно используется в сочетании с другими лекарственными средствами при лечении рака яичников, опухолей желчных путей, диффузной злокачественной мезотелиомы плевры, меланомы, рака желудка, рака слюнных желез, молочной железы, толстой кишки и предстательной железы.

К комбинациям на основа цисплатина чувствительны некоторые линии клеток рака поджелудочной железы, плоскоклеточный рак мужского полового тракта, рак мочевого пузыря и шейки матки.

Ниже представлен обзор комбинированной терапии цисплатином с другими противоопухолевыми препаратами (цисплатин+препарат):

Паклитаксел: рак яичников, рак молочной железы, рак легкого, меланома, опухоли головы и шеи.

Паклитаксел и 5-фторурацил: желудочная и пищеводно-желудочная аденокарцинома.

Тегафур / урацил: немелкоклеточный рак легкого.

Доксорубицин: злокачественная мезотелиома плевры.

Циклофосфамид и доксорубицин: прогрессирующая карцинома слюнных желез.

Гемцитабин: рак желчного пузыря и желчных протоков.

Анвирзель (anvirzel): рак молочной железы, толстой кишки, легкого, предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Бевацизумаб: немелкоклеточный рак легкого.

Винбалстин и блеомицин: метастатические гранулезоклеточные опухоли яичников.

Метотрексат и блеомицин: прогрессирующий плоскоклеточный рак половых путей у мужчин.

Эверолимус: рак мочевого пузыря.

Фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид: злокачественные опухоли слюнных железы.

Метформин: аденокарцинома легкого.

Оксалиплатин, кверцетин и тимохинон: рак яичников.

β-галактозил-пирролидинилдиазениум диолат: глиальные опухоли головного мозга, рак шейки матки.

Олапариб: PTEN-дефицитные опухоли легкого.

Тетраоксид мышьяка: рак шейки матки.

Виндесин: немелкоклеточный рак лекгого.

Цисплатин и паклитаксел

Паклитаксел является митотическим агентом, который связывается преимущественно с микротрубочками, и в результате стабилизации микротрубочек препятствует реорганизации их сети.

Было показано, что паклитаксел является активным против ранее пролеченного рака яичников, рака молочной железы, рака легкого, меланомы, а также опухолей головы и шеи.

Комбинированная химиотерапия с паклитакселом, цисплатином и фторурацилом была признана эффективной и переносимой в качестве терапии первой линии и второй линии у китайских пациентов с прогрессирующей аденокарциномой желудка.

Цисплатин и тегафур / урацил (UFT)

UFT — пероральный противораковый агент, состоящий из тегафура и урацила в фиксированном молярном соотношении 1: 4, который очень хорошо всасывается из тонкой кишки.

Комбинированная химиотерапия, состоящая из UFT и цисплатина, как было продемонстрировано клинически, является эффективной схемой лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого.

Цисплатин и доксорубицин

Комбинация доксорубицина и цисплатина эффективна при многих опухолях и относительно хорошо переносится. Она рассматривается при паллиативной химиотерапии у больных диффузной злокачественной мезотелиомой плевры.

Комбинированная химиотерапия, дополненная циклофосфамидом и доксорубицином, была рекомендована при запущенном раке слюнных желез и показывает обнадеживающие результаты.

Комбинированная химиотерапия, состоящая из UFT и цисплатина, как было продемонстрировано клинически, является эффективной схемой лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого

Цисплатин и гемцитабин

По сравнению с монотерапией гемцитабином комбинация цисплатин + гемцитабин связана со значительным приростом выживаемости без существенного повышения токсичности.

Цисплатин плюс гемцитабин является подходящим вариантом для пациентов с обширным раком желчных протоков.

Цисплатин и витамин D

Витамин D и его аналоги регулируют экспрессию генов путем связывания со специфическими рецепторами витамина D (VDR).

После активации и димеризации лиганда с рецептором ретиноида X (RXR) гетеродимеры VDR - RXR связывают специфические нуклеотидные последовательности, элементы ответа витамина D в генах-мишенях, чтобы активировать или подавлять их экспрессию.

В нескольких линиях опухолевых клеток идентифицированы различные мишени витамина D. Среди них p21, E-кадгерин, С-Jun N-терминальная киназа (JNK), c-Myc онкоген, инсулиноподобные трансформирующие факторы роста и их рецепторы.

Цисплатин используется вместе с витамином D при лечении плоскоклеточных опухолей и рака толстой кишки.

Опубликованные исследования показали, что предварительная обработка клеток промиелоцитарной лейкемии человека (HL-60) в течение 72 часов кальцитриолом и его аналогами in vitro значительно повышает чувствительность к антипролиферативному эффекту цисплатина, доксорубицина или генистеина.

Более того, для всех протестированных цитотоксических агентов наблюдался синергетический антипролиферативный эффект.

Это выражалось в значительном снижении ID 50 (50% ингибирующая доза ) для каждого цитотоксического агента, применяемого после предварительной обработки клеток HL-60 кальцитриолом или его аналогами, по сравнению с эффектом цитотоксического агента, применяемого отдельно.

Другие комбинации с цисплатином

Цисплатин используется в сочетании с природными соединениями, такими как блокатор кальциевых каналов остол на клеточных линиях рака легкого, яд медоносной пчелы на клетках рака яичников, анвирзель на клетках рака молочной железы и др.

Имеются сообщения об успешном применении цисплатина с бевацизумабом при поражении плевры, вызванном немелкоклеточным раком легкого.

Colombo и соавторы в 1986 года использовали комбинации с блеомицином и винбластином при метастатической гранулезноклеточной опухоли яичника.

Комбинации цисплатина с метотрексатом и блеомицином продемонстрировали хорошие результаты при запущенном плоскоклеточном раке мужского полового тракта.

Эверолимус в сочетании с цисплатином играет потенциальную роль в лечении рака мочевого пузыря (Pinto-Leite и соавт., 2013 ), а сочетание с фторурацилом, доксорубицином, циклофосфамидом и цисплатином использовалось при прогрессирующем и рецидивирующем раке слюнных желез.

Показано, что метформин усиливает цитотоксичность цисплатина, подавляя активность Stat3 независимо от пути LKB1-AMPK.

Зарегистрированы синергетические взаимодействия при комбинированной химиотерапии цисплатином и β-галактозил-пирролидинилдиазениум диолатом против глиальных клеток головного мозга, глиосаркомы и рака шейки матки.

Цисплатин и оксалиплатин с кверцетином и тимохиноном в модели опухолей яичников человека признаны наилучшей комбинацией для лечения рака яичников.

Комбинированная химиотерапия виндезином и цисплатином по сравнению с виндезином в качестве единственного средства для лечения немелкоклеточного рака легкого оказалась более эффективной (Brisgand и соавт., 1994).

При лечении рака яичников комбинация цисплатина и паклитаксела характеризуется к более обнадеживающей частотой ответа (73%).

Одно исследование II фазы с использованием цисплатина и перорального UFT вместо длительных инъекций 5-фторурацила дало ответ на уровне 35% и среднюю выживаемость 11 месяцев у 31 пациента с прогрессирующим НМРЛ.

Добавление цисплатина к циклофосфамиду и доксорубицину было связано с частотой развития полного ответа 26-75% на ограниченной выборке пациентов (Creagan и соавт., 1983).

Известно, что цисплатин демонстрирует аддитивный или синергетический эффект в сочетании с гемцитабином при НМРЛ, раке мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы и шеи и др.

Фотодинамическая терапия (ФДТ), которая представляет собой введение фотосенсибилизатора с последующей активацией видимым светом — многообещающий метод, позволяющий избежать повреждения здоровых клеток и окружающей ткани.

Комплексы с переходными металлами в качестве фотохимиотерапевтических агентов являются привлекательным вариантом для дальнейшего развития фотохимиотерапии.

Это облучение приводит к возбуждению молекул и образованию различных фотопродуктов, которые в дальнейшем обеспечивают особый механизм фармакологического действия.

Платино-диазидные комплексы называют главными кандидатами для фотохимиотерапии, поскольку они отличаются низкой токсичностью.

Цисплатин и оксалиплатин с кверцетином и тимохиноном в модели опухолей яичников человека признаны наилучшей комбинацией для лечения рака яичников

Побочные эффекты цисплатина: профиль безопасности

Цисплатин взаимодействует с ДНК и образует ковалентный аддукт с пуриновыми основаниями. Этот механизм и объясняет выраженный цитотоксический эффект препарата.

Лечение цисплатином связано с многочисленными побочными эффектами, в том числе нефротоксичность, гепатотоксичность и кардиотоксичность.

В ходе клинических исследований сообщалось о многочисленных сердечно-сосудистых событиях, включая миокардит, аритмии или застойную сердечную недостаточность.

Имеются данные о нарушении антиоксидантной защиты из-за окислительного стресса, вызванного образованием активных форм кислорода, включая антиоксидантные ферменты, неферментные молекулы, восстановленный глутатион и др.

Гепатотоксичность цисплатина

Применение высоких доз цисплатина сопровождается явлениями выраженной гепатотоксичности. Основной причиной воздействия препарата на печень является истощение восстановленного глутатиона (GSH).

В некоторых исследованиях сообщалось о значительном повышении уровня печеночного малонового альдегида (MDA) и снижении уровня антиоксидантных ферментов у крыс, получавших цисплатин.

Наиболее чувствительными биомаркерами, непосредственно связанными с повреждением и токсичностью для клеток, являются трансаминазы, поскольку они локализованы в цитоплазме и высвобождаются в кровоток после повреждения клеток.

Повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке и высокий билирубин являются показателями нарушения функции печени.

Было показано, что гепатотоксичность цисплатина усугубляется повышенной экспрессией фермента цитохрома P450-2E1.

Основными гистопатологическими изменениями будут некроз и дегенерация гепатоцитов с инфильтрацией воспалительных клеток вокруг портальной области с синусоидальной дилатацией.

Недавние исследования были сосредоточены на профилактике побочных эффектов цисплатина со стороны печени различными агентами, в том числе селеном и витамином Е.

Кардиотоксичность цисплатина

Выделение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и креатинкиназы (КК) из кардиомиоцитов происходит в результате кардиотоксичности, будучи вторичным явлением после цисплатин-индуцированного перекисного окисления липидов мембран клеток миокарда.

Вырождение и некроз клеток сердечной мышцы с соответствующей реакцией фиброзной ткани, вакуолизированной цитоплазмой многих мышечных клеток и другими гистологическими изменениями характеризуют кардиотоксичность цисплатина.

Нефротоксичность цисплатина

Почка накапливает цисплатин в большей степени, чем остальные органы, и является основным путем его выведения.

Концентрация цисплатина в эпителиальных клетках проксимальных канальцев примерно в 5 раз превышает концентрацию в сыворотке.

Диспропорциональное накопление препарата в почечной ткани способствует индуцированной цисплатином нефротоксичности.

Биосинтез аминокислоты лизина и метионина дает четвертичное аммониевое соединение под названием карнитин, которое необходимо для транспорта жирных кислот из цитозоля в митохондрии во время расщепления липидов, чтобы генерировать метаболическую энергию.

Повреждение почек во время химиотерапии цисплатином вызвано ингибированием биосинтеза карнитина и реабсорбцией карнитина проксимальными канальцами нефрона.

Цисплатин выводится почками как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секрецией. Концентрация препарата в почке превышает концентрацию в крови, что свидетельствует об активном накоплении препарата почечной паренхимой.

Исследования последних лет выявили два мембранных транспортера, способных транспортировать цисплатин в клетки: Ctr1, OCT2.

Позднее цисплатин биотрансформируется в почках в конъюгаты цистеинилглицина и другие высокие тиолы с помощью некоторых локализованных ферментов.

Другие побочные эффекты цисплатина

Сообщалось также о других проявлениях цисплатин-индуцированной токсичности, таких как ототоксичность, гастротоксичность, миелосупрессия, аллергические реакции и некоторые репродуктивные токсические эффекты.

Взгляд хирурга на адъювантную химиотерапию при НМРЛ: видео-лекция

Заключение

Цисплатин является одним из эффективных противоопухолевых средств, широко используемых при лечении солидных опухолей.

Цисплатин и другие соединения платины рассматриваются как цитотоксические химиотерапевтические средства, которые убивают клетки рака, повреждая ДНК, ингибируя митоз и вызывая апоптотическую гибель.

Химиотерапия цисплатином также связана с существенными побочными эффектами. Для препарата характерно гепатотоксическое, нефротоксическое, кардиотоксическое, нейротоксическое и гематотоксическое действие.

Кроме того, некоторые пациенты могут рецидивировать после лечения цисплатином, при этом их рак перестает реагировать на соединения платины. Поэтому комбинированная терапия цисплатином с другими лекарственными средствами является обычной практикой при лечении рака.

Результаты исследований показали, что комбинированная терапия представляет собой лучший терапевтический подход для преодоления лекарственной устойчивости рака и уменьшения побочных эффектов.

Похожие статьи
показать еще
  • Новые
  • Популярные