Медицинские новости:

Инновационные технологии в диагностике и лечении рака: наномедицина, радиомика, внеклеточные везикулы и другие достижения зарубежной онкологии

21933 0
Инновационные технологии в диагностике и лечении рака: наномедицина, радиомика, внеклеточные везикулы и другие достижения зарубежной онкологии
Традиционные методы постепенно уступают место инновационным технологиям в лечении рака, которые стали более персонализированными, эффективными и безопасными.

Традиционные методы, такие как химиотерапия и лучевая терапия, остаются основой лечения, но во многих случаях отсутствует целенаправленный подход, поэтому больные оказываются жертвами лекарственной устойчивости рака.

В последние годы появились новые концепции для улучшения традиционных вариантов лечения, характеризующихся низкими показателями выживаемости.

Инновационные терапевтические стратегии, затрагивающие энергетические процессы раковых клеток, внеклеточные везикулы и синтез белка, а также достижения иммунотерапии и наномедицины, открывают путь следующему поколению методов лечения рака.

Развитие таких областей, как тераностика в наномедицине, также создает основы для адресной доставки лекарств и нановизуализации. Предлагаем несколько многообещающих открытий, презентованных на съезде Ирландской ассоциации исследований рака (IACR).

В своих высокопроизводительных исследованиях геномика, протеомика, метаболомика, транскриптомика используют новые технологии для создания огромных наборов данных, которые разрабатываются с еще большей специфичностью и ценностью.

Потенциал рутинных диагностических технологий, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), компьютерную томографию, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) и иммуногистохимический анализ, полностью раскрывается благодаря распространению современной радиомики и патомики.

Наномедицина использует возможности нанотехнологий для улучшения доставки лекарств, фармацевтических свойств, визуализации и диагностики, закладывая основы тераностики.

Способность выделять, характеризовать и функционально фенотипировать внеклеточные везикулы в нанометровом масштабе открывает новые возможности для терапевтического и диагностического использования межклеточных РНК, ДНК и белковых носителей.

Обработка тканей и высокопроизводительная автоматическая флуориметрия лежат в основе новых инструментов, таких как BH3-профайлинг, для прогнозирования клеточного ответа на химиотерапевтические агенты.

Концепция сенсибилизации раковых клеток к радиотерапии рассматривается в течение почти 50 лет: были созданы эффективные малые молекулы (имитаторы кислорода), макромолекулы (miRNA, siRNA, пептид) и радиосенсибилизаторы на основе наноматериалов.

Наномедицина в лечении рака

В последние годы развитие наномедицины продемонстрировало большие перспективы как для получения высококачественных изображений, так и для лечения онкозаболеваний.

Наномедицина — это форма нанотехнологии, применяемых в биомедицинской области, где сконструированные наночастицы (НЧ) с размерами менее 100 нм используются для лечения заболеваний, прежде всего злокачественных опухолей.

Что касается традиционной терапии рака, такие умные и высокотехнологичные НЧ обеспечивают преимущества в пассивном или активном нацеливании лекарств с высокой растворимостью, биодоступностью, биосовместимостью и многофункциональностью.

Эти наночастицы могут быть использованы в мультимодальной терапии. Было разработано несколько видов интеллектуальных НЧ для адресной доставки лекарств-ингибиторов важных клеточных мишеней и в качестве инструментов для получения наноизображений.

Только недавно европейскими исследователями было предложено использовать комбинацию как терапии, так и диагностики с использованием одной и той же наночастицы, что позволило ввести понятие тераностики в область наномедицины.

Основная концепция заключается в том, чтобы получить многофункциональную наночастицу, способную выполнять визуализацию и диагностику на месте работы (внутри организма пациента), то есть самостоятельно искать раковые клетки, а затем убивать их.

Лечение, возможно, будет проводиться в рамках мультимодального подхода. Например, комбинируя доставку лекарств и генов с внешними стимулами, такими как гипертермальная, фототермическая или фотодинамическая (ФДТ) терапия, таким образом воздействуя на раковые клетки одновременно с нескольких сторон.

Высокая коллоидная стабильность в биологических жидкостях, способность селективного нацеливания и полное биоразложение — это важнейшие особенности, присущие для новых высокотехнологичных наноплатформ тераностики.

Наномедицина, применяемая с «тераностическими наночастицами» (theranostic nanoparticles), дает великолепные результаты и потенциально может преодолеть общие недостатки традиционных методов лечения рака, то есть отсутствие высокой селективности и дискриминации среди здоровых и раковых клеток, неблагоприятные воздействия на нормальные клетки и приобретенную лекарственную устойчивость.

Наномедицина — это форма нанотехнологии, применяемых в биомедицинской области

Интеллектуальные наночастицы в онкологии

Профессор Валентина Кауда и ее коллеги из Отделения прикладной науки и технологии Политехнического университета Турина (Италия) пару лет назад сообщили подробности в отношении интеллектуальных наночастиц, которые были способны эффективно визуализировать и убивать раковые клетки in vitro.

Сначала были даны сведения о наночастицах кремнезема с высокопористыми структурами и крошечными нанопорами диаметром 3–4 нм, то есть наночастиц мезопористого кремнезема.

Этим частицам (MSN) можно придать требуемые химические свойства, чтобы демонстрировать коллоидное и антитромбогенное поведение в биологических жидкостях, предотвращая нежелательную агрегацию или раннюю биодеградацию, и направляя на злокачественные клетки.

Кроме того, MSN способны нести противораковые лекарственные средства или репортеры флуоресцентных молекул как для доставки лекарств, так и для молекулярной визуализации требуемых участков ткани без проведения биопсии.

Особое внимание ученые уделяют новой многофункциональной наночастице на основе плотного нанокристаллического ядра из оксида металла (цинка), защищенного липидным бислоем. Она является очень стабильной в биологических средах в долгосрочной перспективе, что позволяет вводить препарат в кровоток.

Сообщалось, что терапевтические возможности этих наночастиц зависят не от доставки лекарств, а от механизма реагирования на внешние стимулы.

Стимуляция ультрафиолетовым светом в течение нескольких секунд (фотодинамическая терапия) может возбуждать нанокристаллические частицы и генерировать внутриклеточно высокотоксичные активные формы кислорода (АФК) для лечения рака.

Первые тесты на цитотоксичность "бессмертных" клеток Hela показали, что процент гибели раковых клеток составляет 65–80%, когда наночастицы стимулируются с помощью света.

Не наблюдалось влияния на жизнеспособность опухолевых клеток после самостоятельного воздействия УФ-излучения или использования наночастиц без стимуляции.

Эти результаты показывают многообещающую роль высокотехнологичных и функционализированных наночастиц для лечения и молекулярной визуализации.

Однако глобальный успех лечения на основе инструментов наномедицины может быть достигнут только при глубоких знаниях биологии опухолей, маркеров и микросреды.

Радиомика и патомика

Традиционная биология обычно пытается анализировать заболевания на молекулярном уровне и изучать их по частям, полагая, что сумма знаний по частям поможет объяснить болезнь в целом. Данная стратегия редко оказывалась успешной, когда дело доходило до причин и способов лечения сложных онкозаболеваний.

Поэтому системный подход представляется лучшей стратегией для изучения и понимания комплексной сущности.

Этот подход учитывает множество взаимосвязанных переменных:

• как профиль экспрессии генов
• опухолевая клеточная архитектура
• особенности опухолевой микросреды (гистология)
• трехмерная архитектура ткани и васкуляризация (МРТ с контрастным усилением)
• метаболические особенности (наблюдаемые при МР-спектроскопии или ПЭТ).

Только полный набор этих сложных и многогранных данных позволяет исследователям идентифицировать конкретный фенотип заболевания.

Профессор Анант Мадабхуши, директор Центра вычислительной визуализации и персонализированной диагностики (CCIPD) в Университете Кейс Вестерн Резерв, представил ряд инструментов для интеграции и сопоставления биологических данных, охватывающих различные пространственные и временные масштабы, модальности и функциональность.

Ученые применяли компьютеризированные методы анализа признаков для извлечения субвизуальных атрибутов и характеристики внешнего вида и поведения заболевания на рентгенограммах (радиомика) и оцифрованных изображениях (патомика).

На съезде IACR в 2018 профессор Мадабхуши представил ряд примеров применения радиомики и патомики для прогнозирования исхода заболевания, рецидива, прогрессирования и ответа на терапию, о которых сообщается ниже.

Интеллектуальные наночастицы в онкологии

Цифровая патология и вычислительная визуализация

Группа профессора Мадабхуши разрабатывает компьютеризированные инструменты оценки риска на основе цифровых микрофотографий тканей для прогнозирования результатов и стратификации риска рака простаты, рака молочной железы и р16 + рака ротоглотки.

В частности, полученные при анализах оцифрованных изображений биомаркеры рака молочной железы, положительных по эстрогеновым рецепторам (ER +), коррелировали с Oncotype DX, тестом за $4000 для стратификации риска рака молочной железы.

Следовательно, этот подход может дополнить – а в некоторых случаях устранить – необходимость в дорогих молекулярных анализах для персонализации лечения.

Новые подходы в рентгенологическом анализе изображений

Группа Мадабхуши создала основанный на изображениях дескриптор под названием CoLlAGe (совместное появление локальных анизотропных градиентных ориентаций), который позволяет количественно определять рак «на уровне пикселей».

Дескриптор CoLlAGe успешно применяется для выявления радиационного некроза (доброкачественного эффекта лучевой терапии) и рецидива рака по обычному МРТ.

В настоящее время рентгенологи не могут выявить эти проблемы с помощью МРТ. В результате тысячи пациентов с радиационным некрозом вынуждены пройти ненужные биопсии черепа, чтобы подтвердить отсутствие рака.

Объединенные молекулярные предикторы результатов лечения рака

В минувшем году Мадабхуши презентовал новый биоинформационный алгоритм, чтобы объединить паттерны заболевания (выявленные путем гистологической визуализации) с протеомными данными. Это приводит к лучшим показателям стратификации риска заболевания и более точной оценке реакции на лечение.

Эти методы были успешно применены для прогнозирования рецидива у мужчин с раком предстательной железы. Было показано, что комбинированный предиктор изображений и омических данных является более точным по сравнению с другими опциями.

Усовершенствованная лучевая терапия рака

Лучевая терапия является основным методом лечения для 50% больных раком, и уступает только хирургии. Однако биологические механизмы, обеспечивающие радиорезистентность межклеточного и внутриклеточного типа недостаточно изучены.

Важность митохондрий и их связи с радиационной стойкостью опухолей актуальны в литературе. В течение последнего десятилетия продемонстрировано, что многочисленные подходы, которые избирательно нацеливаются на раковые клетки благодаря их митохондриальным дефектам, оказывают противоопухолевое действие.

Гипотетически, наиболее эффективными методами митохондриальной терапии будут те, которые действуют на процессы в митохондриях, связанные с ключевыми особенностями неопластического фенотипа.

Повреждение митохондрий находится на пересечении между нормальным метаболизмом и регуляцией апоптоза, являясь направлением разработки новых методов борьбы с раком.

Вещества, которые регулируют функцию и метаболизм митохондрий и повышают чувствительность к индукции апоптоза, могут стать противоопухолевыми агентами.

Преодоление радиационной устойчивости рака пищевода

Группа профессора О'Салливана из Института трансляционной медицины Тринити (Дублин) уделяет особое внимание пониманию роли митохондрий и энергетического обмена в моделях радиационной устойчивости рака пищевода.

Мультимодальный подход к лечению этого заболевания включает неоадъювантное лечение (перед хирургическим вмешательством) с использованием химиотерапии и комбинированной химиолучевой терапии для локально распространенных опухолей.

Лучевая терапия является основным методом лечения для 50% больных раком, и уступает только хирургии

К сожалению, только 30% пациентов демонстрируют положительный ответ; 70% пациентов получают высокотоксическую терапию без заметного клинического результата. Эти больные неоправданно поздно подвергаются хирургической операции, что может отрицательно сказываться на показателях выживаемости.

Используя изогенную модель радиорезистентности рака пищевода, ирландские ученые показали, что стойкость к радиации связана с изменением структуры и размера митохондрий.

Случайные митохондриальные мутации и изменение метаболического профиля отличается определенной пластичностью, поэтому раковые клетки эффективно переключаются между путями энергетического метаболизма при помощи гликолиза и окислительного фосфорилирования с повышением клоногенной выживаемости.

Уровни случайных митохондриальных мутаций и измененные метаболические профили продемонстрировали метаболическую пластичность, эффективно. In vivo, используя образцы пациентов, врачи могут оценить энергетический метаболизм раковых клеток по уровню субъединицы бета-АТФ-синтазы F1 (ATP5B) и определить вероятность ответа на  неоадъювантную химиолучевую терапию.

В рамках программы по поиску лекарств для желудочно-кишечного тракта профессор О'Салливан выявил и запатентовала новый радиосенсибилизатор с двойной антиметаболической и антиангиогенной активностью.

Используя модель рыбок данио in vivo и модели аденокарциономы пищевода человека ex vivo, они показали, что этот низкомолекулярный ингибитор может значительно снизить как метаболическую, так и антиангиогенную активность параллельно с увеличением радиочувствительности злокачественной опухоли.

Важно отметить, что действие этой новой небольшой молекулы также эффективно в условиях гипоксии. В настоящее время продолжаются испытания радиосенсибилизатора в схемах неоадъювантной терапии желудочно-кишечных злокачественных новообразований.

Применение клеточного стресса в борьбе с опухолями

Клеточный стресс необходим для подавления злокачественных опухолей.

Ответы на стресс, опосредованные контрольными точками в сложных сигнальных путях, позволяют клеткам вовремя восстанавливать повреждения, вызванные серией потенциально опасных событий (включая нарушение пролиферации и дефицит нутриентов).

Если повреждение не может быть восстановлено, клетки могут инициировать остановку клеточного цикла или активировать механизмы апоптоза в качестве защитной меры.

Использование этих клеточных стрессовых реакций в противоопухолевой терапии может замедлить рост, а также вызвать массовую гибель раковых клеток.

Эндоплазматический ретикулум (ER) является основным местом складывания и "контроля качества" белка в клетке. Опухолевые клетки должны преодолеть мощные стрессовые реакции эндоплазматического ретикуллума, чтобы получить шанс на выживание.

Роль клеточного стресса в развитии глиобластомы

Но даже когда это происходит, опухолевая клетка может оставаться уязвимой для современных методов лечения. Доктор Эрик Шевет из Центра борьбы с раком Университета Ренна продемонстрировали, что стресс ER и реакция несвернутых белков (UPR) играют ключевую роль в развитии мультиформной глиобластомы (GBM).

Мультиформная глиобластома — тяжелая форма первичного рака мозга, на которую приходится более 15% всех опухолей головного мозга. Несмотря на агрессивное лечение, включающее хирургическую резекцию и лучевую или химиотерапию, выживаемость пациентов после постановки диагноза в среднем 15 месяцев.

Применение клеточного стресса в борьбе с опухолями

Доктор Шевет обнаружил, что ER стресс-сенсор IRE1-альфа (именуемый IRE1) способствует прогрессированию GBM, влияя как на инвазию тканей, так и на васкуляризацию опухоли.

Соматические мутации в гене IRE1 были выявлены при глиобластоме и других формах рака.

Используя преимущества специфической РНК-азы IRE1, вовлеченной в различные мутации, связанные с глиобластомой, ученые нашли уникальные сигнатуры экспрессии, которые затем были изучены в контексте транскриптомов GBM человека.

Этот подход позволил Шевету продемонстрировать антагонистическую роль сплайсинга мРНК XBP1 и RIDD в исходах заболевания. Оказалось, что ось IRE1 / XBP1 обеспечивает секрецию провоспалительных хемокинов опухолевыми клетками, тем самым способствуя привлечению макрофагов, клеток микроглии и нейтрофилов.

Исследование впервые демонстрирует двойную роль передачи сигналов IRE1 при раке и открывает новое терапевтическое окно для остановки прогрессирования глиобластомы.

Стрессовые реакции эндоплазматического ретикулума, а также механизм сигналинга UPR и IRE1 могут быть ценными мишенями для разработки терапевтических средств, однако до их полного изучения и практического применения потребуется немало времени.

Внеклеточные везикулы как терапевтическая стратегия

Профессор Клотильде Тери (Институт Кюри, Франция) сообщает о ярком молекулярном и функциональном разнообразии экзосом и других внеклеточных везикул, которые образуют сложные связи между опухолью и иммунной системой.

Клетки выделяют различные типы внеклеточных везикул (EV) в свою среду. Каждая везикула наделена особыми свойствами в зависимости от их внутриклеточного места происхождения.

Экзосомы являются подтипом везикул со средним диаметром менее 150 нм, которые образуются внутри мультивезикулярных компартментов эндоцитарного пути.

Было показано, что экзосомы, секретируемые дендритными клетками, несут молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I и II, способные активировать родственные Т-лимфоциты и индуцировать противоопухолевый иммунный ответ.

Эти результаты мотивировали ученых на использование полученных из дендритных клеток экзосом в клиническим испытаниях по лечению рака, хотя и со скромными результатами.

Другие EV также несут иммунные молекулы и могут представлять собой альтернативные инструменты иммунотерапии рака, но для определения терапевтической роли необходимо провести сравнение их биохимических и функциональных свойств.

Обширный протеомный анализ выявил вещества, которые применяют для идентификации экзосом (MHC, flotillin, HSP70) в качестве общих маркеров внеклеточных экзосом.

Эти и другие инновационные технологии в лечении рака, такие как РНК-интерференция, помогут в ближайшие годы совершить прорывы борьбе с трудноизлечимыми опухолями.

Похожие статьи
показать еще
  • Новые
  • Популярные