Медицинские новости:

CAR T-клеточная терапия мезотелиомы: первые результаты

440 0
CAR T-клеточная терапия мезотелиомы: первые результаты
Данные продолжающегося клинического испытания фазы I с использованием химерного антигенного рецептора (CAR T-клеточная терапия мезотелиомы) демонстрируют успех.

Подробности инновационного подхода, предполагающего введение модифицированных Т-лимфоцитов непосредственно в плевральную полость, были презентованы на ежегодной научной встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO).

В американском проекте (идентификатор ClinicalTrials.gov NCT02414269) участвуют 27 пациентов, 25 из которых страдали мезотелиомой, а двое других имели метастатические солидные опухоли легкого или молочной железы, распространившиеся на плевру.

Все пациенты, участвовавшие в исследовании, ранее прошли как минимум 3 цикла лечения с использованием традиционных методов.

В отношении мезотелиомы в настоящее время нет куративной терапии, и любые стандартные методы направлены на облегчение симптомов и продление жизни пациентов.

«Существует много разных типов мезотелиомы. В лучшем случае это около 9-17 месяцев с комбинированной химиотерапией, облучением и обширной хирургической процедурой, но для некоторых типов эффективной терапии не существует — такие пациенты живут менее 6 месяцев с момента диагноза», - констатирует печальное положение дел доктор Прасад Адусумилли, руководитель проекта и директор специальной программы мезотелиомы в онкологическом центре Memorial Sloan Kettering, Нью-Йорк.

Модифицированные Т-лимфоциты в этом исследовании были нацелены на специфический белок под названием мезотелин, который присутствует в нескольких типах опухолей.

Среди них трудно поддающиеся лечению заболевания, такие как рак легких и поджелудочной железы, а также рак плевры (мезотелиома), находившаяся в центре внимания ученых.

Перед CAR T-клеточной терапией 24 пациента прошли предварительную подготовку (кондиционирование) циклофосфамидом, но первые 3 участника исследования не получали циклофосфамид из-за серьезных опасений по поводу токсичности химиотерапии.

«Некоторые когорты первоначально не получали циклофосфамид, так как мы опасались, что это могло увеличить токсичность терапии. Но этого не произошло, и теперь мы знаем, что CAR Т-клетки могут действовать значительно лучше после кондиционирования циклофосфамидом», - сказал доктор Адусумилли.

Помимо этого, после получения обнадеживающих результатов на грызунах исследователи проверяли возможность добавления анти-PD-1-терапии пембролизумабом через 6-8 недель после введения CAR-T. Выяснилось, что это продлевает эффект терапии.

«Мы заметили, что CAR Т-клетки проникали в опухоль, уничтожали клетки, но были истощены PD-1. Ингибиторы PD-1 поддерживают CAR-Т», - отметил доктор Адусумилли.

Среди пациентов, которые получали циклофосфамид, CAR T-клеточную терапию и, по крайней мере, три дозы анти-PD-1 (с минимальным периодом наблюдения 3 месяца), 63% пациентов достигли частичного либо полного ответа.

У этих пациентов модифицированные Т-лимфоциты стабильно обнаруживались в плевральной жидкости до 42 недель.

Новая мишень для иммунотерапии мезотелиомы

Новая мишень CAR-T — мезотелин — также экспрессируется и в здоровых тканях, включая сердце, легкие, брюшную полость. Первоначально этот факт вызывал опасения, что терапия будет неприемлемой или сложной из-за высокой токсичности.

Однако практические результаты показали, что пациенты испытывали минимальные, контролируемые побочные эффекты адоптивной Т-клеточной терапии. Авторы не наблюдали синдрома высвобождения цитокинов и тяжелых нейротоксических эффектов, которые часто преследовали ранние клинические испытания CAR-T.

«Я был впечатлен этими результатами, потому что терапия, направленная на мезотелин, испытывалась и раньше, с обескураживающими итогами. Замечательно, что мы можем увидеть клинический ответ с минимальной токсичностью», - прокомментировал доктор Даниэль Абате-Дага, научный сотрудник кафедры иммунологии Онкологического центра Моффит и доцент кафедры онкологии в Университете Южной Флориды, Тампа.

Группа включала несколько пациентов. Все они показали исключительные результаты при условии кондиционирования циклофосфамидом, CAR T-клеточной терапии и анти-PD-1, включая 3 пациентов, которые, как считается, достигли полного ответа.

«Есть один больной, которому мы дали очень низкую дозу CAR-T и ингибитор иммунных контрольных точек; он пережил 16 месяцев с минимальным лечением, тогда как 6 месяцев считались для него нормальным прогнозом. Он умер через 16 месяцев в результате других осложнений, а не от рака. Второй пациент живет на терапии 14 месяцев, без признаков рецидива; у него все хорошо», - сказал доктор Адусумилли.

Местное лечение, опробованное в новом исследовании, может вдохнуть в иммунотерапию мезотелиомы новую жизнь

В настоящее время исследователи анализируют образцы опухолевой ткани этих пациентов в лаборатории, чтобы узнать больше об ответе на терапию.

Не довольствуясь сочетанием CAR-T с ингибиторами иммунных контрольных точек, доктор Адусумилли и его команда разработали новую конструкцию химерного антигенного рецептора, содержащую доминантно-негативный рецептор PD-1 (DNR). Он должен делать ту же работу, что и пембролизумаб (анти-PD-1), без введения препарата. Эксперименты на мышах прошли отлично, и клинические испытания на людях начнутся в следующем году.

«Мы очень взволнованы; это 10 лет работы в лаборатории, чтобы приблизиться к цели. Мы разработали CAR для избирательного нацеливания на опухоль и смогли регулировать эффект через PD-1. Все эти вещи, ранее доказанные на мышах, теперь мы можем дать пациентам», - прокомментировал достижение доктор Адусумилли.

Помимо этих, несомненно, многообещающих предварительных результатов по мезотелиоме, обычно имеющей мрачный прогноз, данная работа может создать важный прецедент для использования CAR T-клеточной терапии при других солидных опухолях.

«Главная причина, почему эти результаты вызывают восхищение, заключается в том, что они открывают возможность доставки модифицированных Т-клеток в другие органы. Это здорово, когда вы можете безопасно и эффективно управлять клетками, замкнутыми в нужной части тела, а не просто мигрирующими в организме», - сказал доктор Абате-Дага.

CAR Т-клетки, нацеленные на белок мезотелин, уже были опробованы в исследованиях по лечению рака легких, яичников и поджелудочной железы, но результаты были скромными.

Во всех этих случаях терапия вводили только внутривенно.

Местное лечение, опробованное в новом исследовании, может вдохнуть в иммунотерапию мезотелиомы новую жизнь.

«Этот подход может быть полезен при других заболеваниях с повышенной экспрессией мезотелина, где можно делать инъекции прямо в опухоль. Но сейчас непонятно, будет ли этот способ доставки Т-клеток работать в других ситуациях», - заключил Абате-Дага.

Похожие статьи
показать еще
  • Новые
  • Популярные