Раздел медицины:
Онкология

Роль нейроэндокринных, клинических и морфологических аспектов в раке желудка

406 0
Несмотря на отмечаемую в последнее десятилетие четкую тенденцию к снижению заболеваемости раком желудка (Василенко И.В. и соавт., 2001; Горбунова В.А. и соавт., 2011), он продолжает оставаться лидирующим, уступая место лишь раку легкого у мужчин и раку молочной железы у женщин (Щепотин И.С., 2000; Москвина Л.В., Мальков П.Г., 2010), что ежегодно приводит к смерти во всем мире от рака желудка (РЖ) более полумиллиона человек.

Наиболее высокие показатели заболеваемости РЖ отмечены в ряде стран Восточной Азии, Центральной и Южной Америки, Восточной Европы (Зырьянов Б.Н. и соавт.,1998; Пасечников В.Д., Чуков С.З., 2002; Соловьев В.И., 2004).

Россия по уровню заболеваемости РЖ входит в первую десятку стран (Мерабашвили В.М., 2007; Барышев А.Г., 2009) и удерживает одно из первых мест в мире по смертности от данного заболевания (Карачун A.M. и соавт., 2010).

При ежегодной регистрации 40 тысяч новых больных половина из них умирает, не прожив и года с момента установления диагноза (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2003, 2008; Круглова Т.С. и соавт., 2009; Горбунова В.А. и соавт., 2011).

Развитие РЖ может быть обусловлено многими факторами, более вероятна мультифакторная его причина. Известные эпидемиологические исследования позволяют разделить множество факторов риска рака желудка на две большие группы: экзогенные и эндогенные (Кошкина B.C., 1990; Щепотин И.С., 2000; Василенко И.В. и соавт., 2001; Герштейн Е.С., 2003; Cameron I. et al., 2001).

К эндогенным относятся не только те факторы, которые оказывают повреждающее действие непосредственно на слизистую желудка, но и те, которые губительно влияют на защитно-приспособительные механизмы всего организма, изменяющие его молекулярно-биохимические параметры, функцию нервной, иммунной, эндокринной систем.

Среди веществ, пагубно действующих непосредственно на слизистую желудка, которые ассоциируются с раком желудка, исследователи выделяют, прежде всего, N-нитрозоиндолы (Walters C.L., 1988). Нитраты входят в состав табачного дыма, алкогольных напитков, могут находиться в почве, воде, растениях, они нередко используются в качестве консервантов при приготовлении продуктов питания.

Более того, они могут образовываться в самом организме из своих внешних предшественников: нитритов, аминов, гуанидинов в том числе под влиянием продуктов метаболизма бактерий (Юшков П.В., 1997; Щепотин И.С., 2000; Берштейн Л.М., 2004; Pignatelli В. et.al., 1993; Dobnlla G. et al., 1994).

Инициаторы канцерогенеза

Инициаторами канцерогенеза в слизистой оболочке желудка являются также ароматические углеводороды, образующиеся в больших количествах при курении. Продолжительное курение стимулирует экспрессию мутантного р53 и продукцию инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-1), что способствует инициации и промоции опухолевого роста (Lee J.K. et al., 1995; Ji B.T. et al., 1996; Neugut A.J. etal., 1996).

Никотин и алкогольные напитки тормозят кислотообразование и кислотовыделение, угнетают слизеобразование, подавляют репарацию ДНК эпителия, расстраивают моторику желудка (Курутянц Е.Н., Шептулин А.А., 1990; Щепотин И.С., 2000). Этанол, не являясь канцерогеном, при помощи бактерий способен превращаться в ацетальдегид, вызывающий пролиферативные процессы в эпителии желудка, являясь растворителем канцерогенов, он индуцирует иммунологический дефицит, подавляет регенерацию эпителия (Vaughan T.L. et al., 1995).

В бластомогенезе желудка из экзогенных факторов известна также роль ионизирующей радиации. Она, прежде всего, угнетает иммунную систему организма (Щепотин И.С., 2000). Под воздействием ионизирующей радиации в эпителиальных клетках слизистой желудка происходят дисрегенераторные изменения в виде атрофии, метаплазии, дисплазии, неоплазии (Самусева Е.С., 1999). Весьма высокий уровень заболеваемости раком желудка оказался у рабочих металлургической, машиностроительной, горной, текстильной промышлености, у шахтеров, каменотесов, химиков (Василенко И.В. и соавт., 2001).

Среди биологических факторов, играющих роль в этиологии рака желудка, необходимо отметить Helicobacter pylori. В 1994 году группой Международного агентства при Всемирной организации здравоохранения Helicobacter pylori признан канцерогенным фактором, вызывающим рак желудка (Кашин СВ. и соавт., 2006). Заражение этой бактерией происходит в детском возрасте и сохраняется на протяжении всей жизни (Parsonett I., 1991). При этом необходимо иметь в виду, что существуют более и менее агрессивные формы данной бактерии.

Местные морфологические изменения слизистой желудка, предшествующие злокачественному процессу, отражают степень и глубину нарушений сложной нейрогуморальной регуляции структурных процессов в слизистой (Зырьянов Б.Н. и соавт., 1998).

Helicobacter pylori нарушает систему клеточного обновления в желудке, в результате нормальный эпителий желудка замещается метапластическим, диспластическим и наконец неопластическим. Этот длительный многоступенчатый процесс назван каскадом Соггеа. Ферменты Helicobacter pylori, кроме того, разрушают слизь желудка (муцин), тем самым снижают его барьерную функцию.

Существует также предположение, согласно которому Helicobacter pylori продуцирует вещества, которые являются прямыми канцерогенами. Кроме бактериальной флоры в становлении и развитии рака желудка значительную роль играют вирусы, среди них вирус герпеса 1 и 2 типов, вирус Эпштейна-Бара и цитомегаловирус (Кологривова Е.Н. и соавт., 2003; Крулевский В.А. и соавт., 2010; Gnstem S. et al., 2002; Volynets G., 2004; Isamakids K., et al., 2005; Halme L. et al., 2008).

Наследственные факторы

При изучении наследственных факторов в развитии РЖ установлено повышение частоты данного заболевания у членов семьи больного раком желудка в среднем в 1,5 раза. Самое высокое число случаев РЖ обнаружено у лиц первой степени родства (Shimura К. etal., 1997).

Злокачественные опухоли различных локализаций, как известно, возникают в результате многочисленных генетических дефектов, к которым относятся мутации в онкогенах, генах-супрессорах и в генах, отвечающих за репарацию ДНК (Калиновский В.П. и соавт., 1990; Щепотин И.С, 2000). Молекулярно-генетические изменения обнаружены также при раке желудка. Среди них наиболее значимыми являются экспрессия PDGF-a, Her-2/neu, c-met.

Чаще всего также отмечается дефект в коротком плече 17-й хромосомы (локус гена р53), длинном плече 18 хромосомы (локус гена ДСС), в коротком плече 3-й хромосомы (супрессорный ген АРС). Обнаружены мутации гена Е-кадхерина, что облегчает механизмы миграции и отрыва клеток из первичного очага. У половины больных в опухолях желудка изменяется экспрессия протоонкогенов: mys, fos и Haras (Калиновский В.П., 1986; Новиков Л.Б. и соавт., 1989).

При этом диффузная форма РЖ коррелирует с наследственными мутациями генов: р53, Erb-B2, c-met, K-sam. При кишечном раке желудка имеет место гиперэкспрессия H-ras , bcl-2, генов МСС, АРС, Erb-B2, Erb-ВЗ (Гарин А.И., 2006; Горбунова В.А. и соавт., 2011; Voon S. et al., 2009). Одновременно существует возможность накладывания генетических параметров на другие факторы риска как эндогенного, так и экзогенного характера.

Важными эндогенными факторами РЖ являются гормональные факторы как системного, так и локального генеза (Сидоренко Ю.С., 2010; Франциянц Е.М. и соавт., 2010). Однако полученные по этому вопросу результаты известных авторов характеризуются неоднородностью, а сделанные выводы нередко диаметральной противоположностью (Ломтев И.Г., 1987; Юшков П.В., 1997; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Райхлин Н.Т. и соавт., 2010).

Большинство исследователей считают, что рак желудка имеет непосредственную или опосредованную связь с нарушением гормонального статуса (Юшков П.В., 1997; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Геворкян Ю.А. и соавт., 2009; Орловская Л.А. и соавт., 2010). Данное мнение подтверждается также наличием в слизистой оболочке желудка значительного количества эндокринных клеток, принадлежащих к так называемой АПУД-системе, эндокринные компоненты которой рассеяны по всему организму (Leoyd R.V., 1990).

Некоторые опухоли желудка относят к эндокринно-клеточным опухолям, которые сами продуцируют различные гормональные соединения (Дерижанова И.С. и соавт., 1995; Белоус Т.А., 2010; Vao C.I. et al., 2008). Более того, истинные гастроинтестинальные гормоны, такие как гастрин, глюкагон, соматостатин, секретин, панкреастатин при определенных условиях могут быть также инициаторами канцерогенеза в желудочно-кишечном тракте (Дерижанова И.С. и соавт., 1995).

Хотя в условиях физиологической нормы, продуцируясь в желудочно-кишечном тракте, они участвуют в сложных процессах координации клеточной пролиферации и дифференцировки, регулируя морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка (Согумбаев Ж.К., и соавт., 1991; Гройсман С.Д., 1993; Балаболкин М.И., 1998).

Среди эндокринных клеток слизистой оболочки желудка особый интерес представляют нейроэндокринные Д-клетки, продуцирующие пептидный гормон-соматостатин (Мамедов Р.А., 2003; Райхлин Н.Т. и соавт., 2010).

При изучении причастности данного гормона к злокачественному процессу желудка важно отметить, что он ингибирует клеточную пролиферацию и активность таких факторов роста, как эпидермальный (EGF), инсулиноподобный (IGF), фактор роста эндотелия сосуд (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), гормон роста (СТГ) (Райхлин Н.Т. и соавт., 2010). Опосредованно он подавляет продукцию адренокортикотропного гормона (АКТГ), инсулина, активирует апоптоз (Weckbecker G. et al, 2003).

В опухолях желудка обнаружена экспрессия в-хориогонического гонадотропного гормона (в-ХГЧ) (Карселадзе А.И. и соавт., 2010). Выявлена корреляция между уровнем в-ХГЧ в крови и низкой дифференцировкой рака желудка (Мацко Д.Е., Иванцов А.О., 2006), а также с неблагоприятным течением болезни (Jankowska A.etal., 2008).

Изучению уровня гормонов гипофиз-адреналовой, гипофизтиреоидной, гипофиз-гонадной систем при злокачественных новообразованиях различных локализаций посвящена многочисленная научная литература. Однако, при РЖ - это единичные сообщения, к тому же никак не отражающие взаимосвязь обнаруженных отклонений от нормы с полом, возрастом больных, характеристикой самой опухоли.

В данном исследовании на большом клиническом материале проведено изучение роли эндокринного статуса в становлении и развитии рака желудка, установлена взаимосвязь особенностей отклонений от нормы каждого изучаемого звена эндокринной системы, прежде всего с возрастом больных, стадией рака желудка, его анатомической локализацией, морфо-гистологической структурой и гистологической градацией опухоли.

Полученные данные показали, что рак желудка у молодых пациентов (30-39 лет) мужского пола возникает на фоне ярко выраженного гормонального дисбаланса со стороны всех звеньев эндокринной системы. К патогенетическим факторам возникновения его в этом возрастном периоде следует отнести, прежде всего, отклонение от нормы функциональной активности гипофиз-адренокортикальной системы.

Данное состояние проявляется не только в снижении продукции основных глюкокортикоидных гормонов в коре адреналовых желез, торможении их метаболизма в печени, но и в нарушении реципрокных отношений с центральной гипоталамо-гипофизарной регулирующей системой. В сложной цепи синтеза кортизола торможение его продукции у молодых пациентов в основном происходит на этапе нарушения гидроксилирования 11-го углеродного атома в стероидном кольце с накоплением непосредственного предшественника кортизола - 11-дезоксикортизола.

Состояние стероидного дисбаланса при этом усугубляется развитием диссонанса между пучковой и сетчатой зонами коры адреналовых желез в пользу последней с накоплением ДЭА, участвующего путем снижения активности 11-гидроксилазы в порочном патологическом круге нарушения синтеза кортизола с развитием обнаруженной нами гипокортизолемии.

Одновременно у больных РЖ молодого возраста вовлечена в патологический процесс и гипофиз-тиреоидная система, гормоны которой, как известно, обеспечивают развитие гомеостатических реакций, лежащих в основе устойчивости организма к различным патологическим процессам, контролируют проницаемость клеточных мембран, структуру и функцию ядра, антиоксидантные механизмы, они влияют на клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз (Кеттайл В.М., Арки Р.А., 2001; Валдина Е.А., 2006). Последние годы получены неопровержимые данные о способности тиреоидных гормонов сдерживать развитие злокачественного процесса (Puzianowska К.М. et al., 2001).

Благодаря проведенной работе, мы отмечали у большинства больных РЖ разные варианты тиреоидной дисфункции, в значительной степени коррелирующей с возрастной характеристикой больных, клинически проявляющейся в эутиреоидной форме. У 80% пациентов молодого возраста нарушение тиреоидного статуса в основном с высокой степенью достоверности проявлялось в отклонении от нормы функциональной активности центрального регулирующего звена.

У 4-х из 5-ти больных содержание в крови тиреотропного гормона было со статистической значимостью выше нормы, но почти у каждого третьего - уровень его был втрое ниже, чем в контрольной группе здоровых мужчин. На этом фоне концентрация тироксина и трийодтиронина в среднем существенно не отличалась от нормальных величин, но величина индекса периферической конверсии Т4 в Т3 (ИПК) характеризовалась тенденцией к снижению.

Значительно ниже нормы у большинства молодых пациентов была и величина интегрального тиреоидного индекса (ИТИ), совокупно отражающего динамическое равновесие суммы тиреоидных и тиреотропного гормона. Этот показатель характеризовал состояние напряженности тиреоидной системы в целом, динамического дисбаланса ее и свидетельствовал о так называемом состоянии «эутиреоидной слабости» у больных раком желудка молодого возраста уже в начальных его стадиях.

В начале развития рака желудка в молодом возрасте пациентам мужского пола свойственно также состояние разбалансированности гипофизгонадной системы, характеризующееся снижением уровня обоих гонадотропных гормонов, уменьшением суточной экскреции среди мужских половых стероидов - андростерона и этиохоланалона, среди женских - эстрона с превалированием эстриола над активными фракциями эстрогенов.

Разбалансированность половых стероидов при становлении рака желудка в данной возрастной группе наиболее ярко проявляется в нарушении равновесия между андрогенами и эстрогенами в пользу эстрадиола в соотношении Э2/А и в пользу суммы эстрогенов в соотношении суммы эстрогенов к сумме андростерона и этиохоланолона (S эстрогенов/(А+Эт)).

Прогрессирование злокачественного роста у больных этой категории от I-II стадии к III сопровождается усилением стимуляции коры адреналовых желез под влиянием АКТГ с повышением содержания F в крови, увеличением более чем вдвое в сравнении с исходной экскреции кортизола, и в такой же степени в сравнении с нормой - процентного содержания кортизола к сумме всех метаболитов глюкокортикоидных гормонов.

При этом абсолютное количество кортизола в III стадии болезни, как и в I-II стадиях сохранялось на отметке в 1,4 раза ниже нормального. Генерализация процесса с распространением злокачественного роста на соседние органы (IV стадия) у большинства больных данного возрастного периода сопровождается резким падением в сравнении с III стадией болезни не только количества кортизола, но и остальных фракций глюкокортикоидных гормонов: кортизона, тетрагидрокортизона, тетрагидро-11-дезоксикортизола, уменьшением в 2,5 раза суммы 17-ОКС.

Параллельно почти в такой же степени снизилась концентрация в крови АКТГ. Эти данные в совокупности свидетельствуют об истощении резервных возможностей гипофиз-адреналовой системы и дальнейшем нарушении обмена стероидных гормонов на периферии. С учетом того, что интенсивность превращения 11-дезоксикортизола в кортизол в этот период существенно не отличается от нормального, надо полагать, что нарушение продукции кортизола у больных IV стадией рака желудка происходит на более ранних этапах его синтеза.

Гормоны и рак

Менее значимые изменения в динамике, сопряженной со стадийностью РЖ, отмечены со стороны гормонов гипофиз-тиреоидной системы. При всех стадиях злокачественного роста на фоне повышенного содержания в кровяном русле тиреотропного гормона количество тироксина у большинства находилось в нормальных пределах, лишь в единичных случаях уровень данного гормона имел тенденцию к снижению. Аналогичная динамика отмечена и со стороны трийодтиронина.

В основе динамических изменений гормонов гипофиз-гонадной системы у молодых пациентов при прогрессировании злокачественного роста от I-II стадии к III стадии лежит повышение продукции лютеинизирующего гормона (ЛГ) в среднем в 1,7 раза. Под его влиянием возросло количество андростерона до величин контрольной группы, этиохоланолона - до среднего уровня, статистически превышающего норму, со статистической значимостью повысилась в сравнении с I-II стадиями экскреция эстрона и эстрадиола на фоне некоторой тенденции к снижению эстриола со смещением равновесия между отдельными фракциями женских половых гормонов в сторону их активных форм. Несмотря на снижение интенсивности конверсии андрогенов в эстрогены в этот период, относительное превалирование эстрогенов над андрогенами сохранялось.

В IV стадии РЖ у молодых динамика половых стероидов в основном затрагивала андрогенные гормоны: андростерон и этиохоланолон. Количество первого из них снизилось в сравнении с предыдущей величиной в среднем в 3,7 раза, количество второго - в 1,8 раза. Динамические изменения женских половых гормонов в этот период развития злокачественного процесса в сравнении с предыдущим периодом были не существенны, благодаря чему состояние стероидного дисбаланса, характеризующегося доминированием эстрогенов над андрогенами, усугублялось.

Коэффициент отношения эстрадиола к андростерону при IV стадии стал выше, чем при III стадии в среднем в 3,4 раза. Резкий спад уровня андрогенных гормонов при IV стадии рака желудка, скорее всего, следствие истощения резервных возможностей гипоталамо-гипофизарного отдела. Увеличение их экскреции при развитии III стадии болезни на данном этапе исследования гормонального статуса объяснить более сложно.

Состояние гормонального дисбаланса иного характера обнаружено у больных раком желудка зрелого возрастного периода (40-49 лет). В начале развития злокачественного процесса (I-II стадии) у них со стороны гипофиз-адренокортикальной системы в отличие от больных молодого возраста выявлено состояние ярко выраженного гиперкортицизма.

Оно проявлялось в одновременном повышении содержания в крови АКТГ и кортизола, увеличении уровня суточной экскреции кортизола и его непосредственного предшественника, определяемого нами в виде THS, снижении конверсии кортизола в кортизон. Остальные метаболиты кортизола, в частности его тетрагидропроизводные, существенно не отличались от нормальных величин. Интенсивность образования глюкуронидов и сульфатов также соответствовала норме. При этом следует обратить внимание на то, что кортизол в количественном плане доминировал над всеми своими метаболитами.


При изучении функции гипофиз-тиреоидной системы в зрелом возрастном периоде у больных раком желудка начальных стадий мы обнаружили значительную вариабельность полученных данных. По уровню тиреотропного гормона (ТТГ) в крови обследуемые пациенты четко делились на 3 подгруппы. У 68% содержание ТТГ в среднем в 1,8 раза выше нормы, у 20% - вдвое ниже нормы и лишь у 12% соответствовал нормальным величинам.

Одновременно данная возрастная группа по уровню трийодтиронина разделялась на две подгруппы: у 60% обследованных содержание трийодтиронина было ниже в среднем в 1,6 раза, чем в контрольной группе здоровых, у 40% -количество его соответствовало нормативным показателям.

Согласно величине индекса периферической конверсии столь значительный дефицит трийодтиронина обусловлен снижением интенсивности монодейодирования тироксина. Синдром эутиреоидной дисфункции у больных зрелого возраста, как следует из величин ИТИ, проявлялся в двух вариантах. В первом из них - со сдвигом равновесия между тиреоидными гормонами и ТТГ (60%) в сторону ТТГ, во втором (40%>) - в сторону тиреоидных гормонов.

Как показали дальнейшие исследования, выявленные дисгормональные сдвиги гипофиз-гонадной системы у больных раком желудка зрелого возрастного периода в начале развития злокачественного процесса, обусловлены, во-первых, неполноценностью стероидогенеза в самих гонадах, сопровождающегося низкой продукцией, как мужских, так и женских (кроме эстрадиола) половых гормонов, во-вторых, нарушением его регуляции со смещением равновесия между гонадотропными гормонами с превалированием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), в-третьих, отклонением от нормы процессов метаболизма половых стероидов на периферии.

В результате прогрессирования болезни процессы разбалансированности гипофиз-адренокортикальной системы у большинства больных зрелого возраста становятся более выраженными. Так при III стадии РЖ у каждых 4-х больных из 5-ти (77,8%) нарушается не только превращение кортизола в кортизон, но и инактивация обоих гормонов с уменьшением количества тетрагидросоединений. Каждое из этих изменений и все вместе взятые коррелируют с дальнейшим ростом уровня кортизола.

Вместе с тем нельзя не отметить, что у 22,2% больных данного возраста в III стадии болезни абсолютный уровень кортизола и таких фракций глюкокортикоидов, как кортизон, тетрагидрокорти-зол, тетрагидрокортизон, тетрагидро-11-дезоксикортизол становятся статически достоверно ниже, чем у здоровых лиц.

Параллельно у них уменьшена продукция АКТГ, а в сумме 17-ОКС истинно гормональные фракции у больных данной подгруппы составили лишь 25,6% при норме 68,2%. Таким образом, по состоянию гипофиз-адренокортикальной функции больные зрелого возраста с III стадией РЖ делились на 2 подгруппы с прямо противоположными результатами.

Деление больных на две полярные группы по уровню экскретируемых за сутки кортизола и его метаболитов отмечали также при IV стадии рака желудка с той лишь разницей, что больных со сниженным уровнем кортизола и его метаболитов было гораздо больше (54,3%), чем с повышенным его уровнем (20%).

У больных с III стадией рака желудка количественное распределение больных в зависимости от уровня этих гормонов было прямо противоположным. Кроме того, у больных при генерализации злокачественного роста снижение кортизола и кортизона более выражено, чем при III стадии, а коэффициент соотношения кортизола с суммой его метаболитов и предшественников почти в 2 раза выше, чем при IV стадии.

У пациентов зрелого возраста прогрессирование злокачественного процесса сопряжено с ростом продукции тиреотропина, в среднем превышающем норму, и тенденцией к увеличению количества тироксина и трийодтиронина. Однако при дальнейшем распространении опухоли с переходом на соседние органы происходит резкий спад уровня тиреоидных гормонов, особенно трийодтиронина, на фоне дальнейшего роста ТТГ с развитием синдрома эутиреоидной дисфункции.

Аналогичная закономерность динамики гормональных показателей с усугублением гормонального дисбаланса при прогрессировании РЖ отмечена также со стороны показателей гипофизгонадной системы. При этом гормональные параметры данной системы в этом возрасте при III стадии существенно не отличаются от таковых при I-II стадиях.

В этот период в основном привлекает внимание лишь снижение содержания гонадотропинов, более выраженное перераспределение между андростероном и этиохоланолоном в пользу последнего, а также тенденция к падению величины коэффициента, отражающего соотношение активных фракций эстрогенов к эстриолу.

Более существенная динамика всех показателей происходит в IV стадии болезни. Главное событие в гормональном статусе этого периода - это резкий спад уровня экскреции андрогенных метаболитов - андростерона и этиохоланолона, статистически достоверное уменьшение количества эстрона, некоторая тенденция к повышению эстриола и эстрадиола.

Эти изменения в уровне отдельных фракций половых стероидов инициировали резкий сдвиг в эстрогенно-андрогеном равновесии в сторону эстрогенов, превысив коэффициент Э2/А по сравнению с нормальным более чем в 3 раза, а коэффициент S эстрогенов/(А+Эт) в среднем более чем вдвое. Самым неожиданным является изменение в уровне половых стероидов и их соотношения на фоне нормальной продукции гонадотропных гормонов. Исходя из полученных данных о стабильности гонадотропинов, надо полагать, что в основе нарушений половых гормонов находятся механизмы обмена этих стероидов на периферии.

Состояние гиперкортизолемии, на фоне которой происходит начало развития РЖ, свойственно также мужчинам пятой декады жизни (50-59 лет). Повышение содержания кортизола в периферической крови и величины суточной экскреции его с мочой обусловлено у данной категории больных, прежде всего, усиленной стимуляцией со стороны АКТГ, превышающего норму в 1,7 раза, а также в большей или в меньшей мере замедлением инактивации кортизола при превращении его в тетрагидросоединения.

При наличии общности во многих проявлениях кортикостероидного дисбаланса в начале развития рака желудка у больных четвертой и пятой декады жизни были выявлены и определенные различия. У группы больных пятого десятилетия проявление гиперкортицизма значительнее. У них более высокий уровень АКТГ и кортизола в крови, в большей степени, чем у лиц зрелого возраста.

В пятом десятилетии жизни в большей степени повышено абсолютное и относительное количество свободных форм 17-ОКС, что отражает снижение конъюгирующей функции печени в противоположность больным зрелого возраста, у которых данная функциональная активность печени не имеет значимых отклонений от нормы. У пациентов зрелого возраста интенсивность трансформации кортизола в кортизон вдвое ниже, чем у здоровых, а у больных пятой декады жизни нарушений со стороны данного процесса не выявлено.

При изучении функции гипофиз-тиреоидной системы у больных возрастного периода 50-59 лет начало развития злокачественного процесса формировалось на фоне четко выраженного дефицита трийодтиронина (в среднем ниже нормы в 1,4 раза) и повышенного содержания ТТГ (в среднем в 1,8 раза). Подобное состояние дисфункции данной системы квалифицируется как «синдром низкого Т3», являющегося одним из вариантов тиреоидной слабости (Плюхина А.В. и соавт, 2012).

Как следует из величины индекса периферической конверсии (ИПК), недостаточное количества Т3 обусловлено снижением интенсивности монодейодирования Т4. Показатель интегрального тиреоидного индекса (вдвое ниже нормального) в данной возрастной группе отражает, во-первых, недостаточное снабжение организма тиреоидными гормонами, а во-вторых, нарушение динамического равновесия между тиреоидными гормонами и ТТГ в сторону ТТГ.

При изучении функции гипофиз-гонадной системы у больных данного возрастного периода на фоне снижения уровня ФСГ отмечено повышение содержания в крови ЛГ, являющегося, как известно, стимулятором синтеза половых стероидов в мужском организме (Гриффин Дж., 2010). При этом вопреки общепризнанным представлениям о повышении продукции андрогенов под влиянием ЛГ, у обследуемых пациентов наблюдалась парадоксальная реакция, при которой повышенный уровень ЛГ сопровождался статистически достоверным (р<0,001) снижением не только андростерона и этиохоланолона, но и суммы эстрогенных гормонов, в основном за счет эстрона и эстриола.

Полученные данные позволяют характеризовать подобную ситуацию во взаимоотношении гонадотропинов и половых стероидов, как состояние гипогонадотропного гипогонадизма (Бузнашвили И.И., Мельниченко Г.А., 2012). Состояние гормонального дисбаланса у больных пятой декады жизни включает также смещение существующего в норме равновесия между эстриолом и активными фракциями эстрогенов в пользу последних.

Сумма эстрона и эстрадиола превалировала над эстриолом более чем с двукратным перевесом в сравнении с нормой. У больных данной категории обнаружено, кроме того, состояние относительной гипер-эстрогении. Эта закономерность с высокой степенью достоверности отражена в величине коэффициента Э2/А, превышающей норму в среднем в 3 раза.

По мере прогрессирования злокачественного процесса у больных пятой жизненной декады постепенно развивается снижение функции гипофиз-адренокортикальной системы. Об этом свидетельствует уже в III стадии падение со статистической значимостью концентрации кортизола в периферической крови в сравнении с таковой при I-II стадиях, тенденция к уменьшению содержания в крови АКТГ в III стадии и двукратный спад его в IV стадии.

При генерализации процесса более чем в 2 раза уменьшается суточная экскреция THF в сравнении с начальными стадиями. Истощение гипофиз-адренокортикальной системы на поздних этапах развития РЖ подтверждается и снижением экскреции непосредственного предшественника в цепи синтеза кортизола, которым является 11-дезоксикортизол, уровень его у половины больных данного возрастного периода в IV стадии снизился в сравнении с начальными стадиями почти в 3 раза.

У второй половины этой группы больных 11-дезоксикортизол на фоне падения суточной экскреции кортизола накапливался в неиспользованном виде, что свидетельствует о нарушении стероидогенеза у них на этапе гидроксилирования 11 углеродного атома. При всех стадиях РЖ у больных пятого десятилетия жизни сумма всех фракций глюкокортикоидов была ниже нормы, но при IV стадии снижение наиболее выражено. В этот период почти вдвое уменьшена интенсивность метаболизма кортизола.

Недостаточность обеспечения больных в возрасте 50-59 лет тиреоидными гормонами в начале развития рака желудка сохраняется в такой же степени и на последних стадиях.

При характеристике динамических изменений со стороны гормонов гипофиз-гонадной системы, сопряженных со стадийностью процесса, у больных пятого десятилетия жизни следует отметить, что определённый фенотип, установившийся в самом начале развития злокачественного роста, характеризующийся относительным преобладанием эстрогенов над андрогенами, сохраняется и на более поздних стадиях.

Более того, доминирование эстрадиола над андростероном в III стадии в сравнении с начальными стадиями за счет резкого падения уровня андростерона возрастает вдвое. То же самое происходит и с коэффициентом отношения суммы эстрогенов к сумме андростерона и этиохоланолона. В начале развития опухоли эстрон и эстрадиол превалирует над эстриолом, но с дальнейшим распространением злокачественного процесса эстриол становится доминирующей фракцией.

Общеизвестно, что защитные механизмы человека в пожилом и старческом возрасте существенно ослабляются, но полученные нами результаты, в частности, при изучении гипофиз-адренокортикальной системы показали, что у больных пожилого и старческого возраста (60 и более лет) в период развития злокачественного процесса не происходит полного обвала компенсаторноприспособительных механизмов.

Как оказалось, у определенного числа больных развиваются довольно сложные их проявления, что обнаружено в изменении секреции и метаболизма глюкокортикоидных гормонов. При этом не следует забывать, что подобные элементы защиты при чрезмерной степени их проявления способны перерастать в свою противоположность (Дильман В.М., 1987). Активация данных механизмов у больных раком желудка коррелирует с напряжением адренокортикальной системы, которое у части больных сопровождается сохранением гормонального статуса в пределах нормы, у части вызывает ее истощение.

Следует отметить, что даже в однородной группе больных по полу (мужчины), возрасту (60 лет и более) и стадии опухолевого процесса (IV) отмечена чрезвычайно большая вариабельность цифровых данных, отражающих уровень глюкокортикоидных гормонов. Сохранение в среднем у них количества кортизола в пределах нормы стало возможным лишь потому, что почти у половины больных этой группы содержание этого гормона было вдвое ниже нормального, а у второй половины - почти вдвое выше нормы.

Подобным образом распределялись и другие фракции глюкокортикоидов. При этом прогрессирование злокачественного процесса в данной возрастной группе сопровождается снижением суммы всех изучаемых нами фракций глюкокортикоидов и уменьшением их доли в составе общих 17-ОКС. В этом случае наблюдаемое нами снижение инактивации кортизола может быть своего рода защитной реакцией, обеспечивающей преобладание кортизола над всеми его метаболитами. Данная ситуация усиливается с распространением злокачественного процесса.

С другой стороны, известно, что состояние метаболизма стероидных гормонов в норме, как правило, коррелирует с уровнем тиреоидных гормонов. Полученные данные подтверждают эту зависимость и у больных раком желудка. Ведь в начальных стадиях РЖ, когда уровень гормонов щитовидной железы соответствует нормальному, интенсивность торможения процессов метаболизма кортизола менее выражена, чем в IV стадии, где количество тиреоидных гормонов и особенно биологически активного Т3 в полтора раза ниже, чем у здоровых лиц.

Состояние относительной гиперэстрогении в начале развития рака желудка в молодом и зрелом возрасте характерно также для больных пожилого и старческого возрастного периода, причем даже с более выраженным его проявлением в сравнении с больными РЖ других возрастных групп. В основе развития данного состояния лежит изолированное снижение продукции андростерона.

С учетом того, что уровень этого гормона уменьшается на фоне увеличения содержания в крови ЛГ, ответственного за продукцию андрогенов в клетках Лейдига, можно предположить снижение абсолютного количества этих клеток или нарушение их чувствительности к воздействию ЛГ. Обмен эстрогенов у больных раком желудка пожилого и старческого возраста идет по пути накопления активных фракций над эстриолом. Выявленная направленность стероидного дисбаланса сохраняется и усугубляется при более поздних стадиях опухолевого процесса.

Таким образом, дисгормональные изменения со стороны гипофиз-гонадной системы имеют место у больных РЖ всех возрастных групп. При общности большинства этих изменений степень выраженности их, а нередко и направленность в большей или меньшей мере сопряжены с возрастной характеристикой больных и стадией развития злокачественного процесса.

При сопоставлении полученных данных о состоянии гипофизадренокортикальной системы в однородной группе больных по полу (мужчины), возрасту (50-59 лет) и распространению злокачественного процесса (II-III стадии) при различной анатомической локализации опухоли в желудке выявлены наиболее выраженные отклонения от нормы в кардиальном отделе.

Среди них самое высокое содержание в крови кортизола, самый высокий уровень экскреции суммарных и свободных 17-ОКС, наиболее высокий процент свободных фракций 17-оксикортикостероидов в составе их суммы. При данной анатомической локализации РЖ в наибольшей степени проявлялся диссонанс между суммой глюкокортикоидных фракций и суммой 17-ОКС.

В результате исследования состояния синтеза и метаболизма глюкокортикоидов в однородной группе больных по возрасту (40-49 лет) и распространенности процесса (III стадия) в зависимости от гистологического строения опухоли при таких гистотипах рака желудка, как: аденокарцинома, перстневидноклеточный, солидный, недифференцированный рак, включающий мелкоклеточный, крупноклеточный и полиморфноклеточный варианты, в большинстве случаев установлена однотипность в характере нарушения глюкокортикоидного статуса. Вместе с тем при некоторых гистоструктурах опухоли выявлены и специфические особенности глюкокортикоидного дисбаланса.

По направленности изменений и степени выраженности их наиболее близки между собой аденокарцинома и перстневидноклеточный рак. В обеих группах больных гипофизадренокортикальная система находилась в состоянии функционального напряжения, что характеризовалось повышенным содержанием АКТГ и кортизола в крови, наиболее высоким уровнем суммарных и свободных 17-ОКС, наименьшим диссонансом между кортизолом и его метаболитами. Наименьшее количество экскретируемых кортизола, тетрагидрокортизона, суммы глюкокортикоидных гормонов обнаружено при смешанном гистотипе.

Определенные различия в характере глюкокортикоидного дисбаланса и степени проявления его обнаружены также в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Установлено, что по характеру глюкокортикоидного разбалансирования более близки между собой больные с высокодифференцированной (1-я группа) и умереннодифференцированной (2-я группа) аденокарциномой.

Больные с низкодифференцированной аденокарциномой отличались от двух предыдущих групп прямо противоположными результатами. В первых двух группах выявлено состояние гиперкортизолемии с повышением абсолютного уровня экскретируемого за сутки кортизола и его непосредственного предшественника в виде THS.

Для низкодифференцированной аденокарциномы характерным является состояние гипокортизолемии с низким уровнем экскреции кортизола и тетрагидро-11-дезоксикортизола. Особенности гормоногенеза в зависимости от анатомической локализации опухоли, его гистоструктуры и степени дифференцировки нами обнаружены также со стороны гипофиз-гонадных гормонов.

Доминирование эстрогенов над андрогенами свойственно большинству больных в группе 40-59 лет при всех гистотипах РЖ. Но данная закономерность в наибольшей мере проявляется при перстневидноклеточном раке и у больных со смешанным гистотипом РЖ, при котором перстневидный компонент нередко был его составляющим.

На данном этапе исследования подобные различия объяснить трудно. Можно лишь предположить, что они обусловлены особенностями локального гормоногенеза в самой опухоли. С достоверностью можно говорить об этих закономерностях только после изучения данных гормонов локально в опухолевой ткани. В связи с чем необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.

Кит О.И.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории