Раздел медицины:
Онкология

Половые и гонадотропные гормоны при раке желудка

1176 0
В настоящее время наименее изучены взаимосвязь и взаимозависимость рака желудка от функционального состояния гипофиз-гонадной системы и уровня половых стероидов, имеющих, как известно, непосредственное отношение к стимуляции пролиферативных и неопластических процессов в органах и тканях, содержащих рецепторы этих гормонов.

Исследованию уровня гормонов гипофиз-гонадной системы посвящено значительное число работ при таких локализациях рака, как молочная железа, тело матки, яичники, шейка матки, предстательная железа, тестикулы, то есть органы, относящиеся к репродуктивной системе (Берштейн Л.М. и соавт., 1999; Берштейн Л.М., 2002; Коломиец Л.А., 2007; Сидоренко Ю.С., 2010).

Желудок не относится к репродуктивным органам, в связи с чем изучению роли половых стероидов в становлении и развитии рака данной локализации посвящено крайне мало исследований, результаты которых к тому же нередко отличаются диаметральной противоположностью. (Harrison J.D., 1989; Wu Chew-Wun et al., 2002).

И, тем не менее, еще в конце 80-х лет прошлого столетия некоторые авторы высказали предположение о наличии зависимости рака желудка от половых стероидов (Ohami S. et al., 1988; Alford T.C., et al., 1989). Данное высказывание не вызвало критической оценки, так как чуть позже другими исследователями в злокачественных опухолях желудка были обнаружены рецепторы половых стероидов (Кушлинский Н.Е. и соавт., 1991; Юшков П.В. 1997; Zhu В., 1992). Полученные результаты, таким образом, подтверждали мнение о взаимосвязи рака желудка с половыми гормонами и возможности вовлечения их в возникновение и развитие данной патологии (LmsalataM, 1994).

Об эстрогенозависимости рака желудка свидетельствует также наблюдаемое в клинических условиях усиление злокачественного процесса в желудке при беременности, которая, как известно, сопровождается повышением уровня эстрогенов.

Эстрогенные гормоны принадлежат к митогенам, усиливающим клеточное деление (Вихляева Е.М. 2006; Коломиец Л.А. 2007; Серхио Р. Охеда, 2010). Митотическое действие эстрогенов увеличивается по мере повышения их уровня в клетках и тканях эстрогенчувствительных органов и усиления их рецепторного статуса (Берштейн Л.М. 2000; Коломиец Л.А. 2007; Henderson В.Е., Feigelson, 2000).

Факторы роста

Механизмы взаимоотношения половых стероидов между собой, как и процессы усиления ими клеточного деления достаточно многообразны, сложны и многоступенчаты. Они включают участие значительного числа компонентов, служащих посредниками их воздействия на опухолевый рост. Кроме цитологических и ядерных рецепторов, это, прежде всего, ростовые факторы, которые являются модификаторами действия эстрогенов.

Среди них инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1) занимает главенствующую роль (Зайратьянц О.В. и соавт., 2005; Piero Е. et al., 2001). Эстрогены также повышают активность транформирующего фактора роста - а (TGF-а), эпидермального фактора роста, аутокринных пептидов, каждый из них причастен к развитию злокачественного процесса.

Трансформирующий фактор роста - a индуцирует активность ароматазы, тем самым усиливает развитие эстрогензависимых опухолей. Эпидермальный фактор роста влияет на трансформацию рецепторов эстрогенов в их активную форму. При этом аномальная форма рецептора эпидермального фактора роста делает его постоянно активным, посылающим сигналы, которые стимулируют размножение клеток (Бураковский А.И., 2012).

Посредниками действия эстрогенов в процессах усиления клеточного деления являются также факторы апоптоза и ангиогенеза. К опосредованным факторам действия эстрогенов относятся и ферменты, конвертирующие малоактивные формы эстрогенов в более активные в их проканцерогенном действии. Важными в этом плане являются также вещества, превращающие классические эстрогены в генотоксические метаболиты, которые образуются в значительной мере благодаря пероксидазе, инициирующей окисление фенольного кольца А с образованием пробластомогенных катехолэстрогенов (Васильев Д.А. и соавт., 1999, 2004; Берштейн Л.М., 2000).

Таким образом, некоторые гормоны, а чаще их метаболиты обладают самостоятельной способностью вызывать повреждение ДНК с образованием специфических аддуктов, в дальнейшем стимулируя мутации (Берштейн Л.М., 2000).

Вместе с тем гомеостатическая регуляция любой клеточной популяции, как известно, отражает баланс между процессами пролиферации и клеточной гибели. Чрезмерный рост клеток может быть следствием избыточной пролиферации, недостаточного уровня гибели их или сочетания обоих противоположно направленных процессов.

При оценке пролиферативного и гиперпластического влияния эстрогенов на органы и ткани необходимо учитывать, что колебания митотической активности их клеточного состава регулируется, прежде всего, взаимодействием основных фракций эстрогенов между собой: эстрадиола с эстроном и эстриолом, суммы эстрона и эстрадиола с эстриолом, а также соотношением эстрогенов с другими стероидными гормонами, в основном с прогестероном и андрогенами.

При этом известно, что прогестерон способен переводить пролиферативные клетки, в частности, эндометрия, в фазу дифференцировки (Вихляева Е.Н., 2006; Прилепская В.Н., 2008). Он снижает уровень рецепторов эстрадиола в тканях-мишенях (Сергеев П.В. и соавт., 1994; Федосов А.В., Семейкин А.В., 2003). Прогестерон индуцирует ферментное превращение эстрадиола в менее активный эстрон (Horwits К.В., 1992; Casey M.L., 1994). Кроме того, он устраняет выработку полипептидных факторов роста: инсулиноподобного, эпидермального, трансформирующего фактора роста - а, через которые эстрогены влияют на пролиферативные процессы (Bernard N.J., 1990).

Прогестерон способен изменять равновесие между процессами пролиферации и апоптоза, которые определяют интенсивность злокачественного роста. Он может изменять экспрессию таких факторов, регулирующих процессы апоптоза: как р53, белки семейства Bel, митотические проонкогены: c-mic, c-fos. При этом необходимо иметь в виду, что фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и соматотропный гормон (СТГ) по отдельности не влияют на синтез прогестерона, но вместе стимулируют его.

Антагонистами эстрогенов кроме прогестерона являются также андрогенные гормоны. Они конкурируют с эстрогенами за места связывания с рецепторами, тем самым снижают содержание рецепторов в свободном состоянии (Rochefort Н. et al., 1998). Их дигидрированные формы сдерживают конверсию адрогенов в эстрогены. Известно также, что, трансформируясь в ядро, андрогенрецепторные комплексы способны продуцировать рецепторы прогестерона, тем самым вызывают снижение проканцерогенного действия женских половых гормонов (Rochefort Н. et al., 1998).

Вместе с тем, как в гонадах, так и экстрагляндулярно в цепи синтеза эстрогенов андрогены являются их предшественниками. При этом тестостерон под действием ароматазы конвертируется в эстрадиол, а андростендион - в эстрон (Генри М. Кроненберг и соавт., 2011; Берштейн Л.М., 2000; Potisman N., 1999). Ингибиторы ароматазы подавляют синтез эстрогенов из андрогенных стероидов в клетках-мишенях (Берштейн Л.М., 2004; Bulun В. et al., 1999; Bulun В., 2005; Rose P.G. et al., 2000).

При анализе баланса стероидных гормонов необходимо иметь в виду, что дигидрированные андрогены, основным представителем которых является дигидротестостерон, не подвержены ароматизации. Более того, в повышенных количествах они подавляют этот процесс (Harwood J.P. et al., 1980; Hiller S.G., 1981).

Размножение клеток под влиянием ростовых факторов и эстрогенов сдерживают также такие препараты как тамоксифен, аналоги гонадолиберинов (люлиберина), аналог соматостатина (Сметник В.П. и соавт., 2000; Семиглазов В.Ф., Костецкая Т.В., 2001). В этом отношении особенно привлекает внимание ингибитор гормона роста - соматостатин. Он синтезируется во многих органах, в том числе и в желудочно-кишечном тракте, в печени, гипоталамусе, гипофизе, лимфоцитах периферической крови.

Соматостатин ингибирует клеточную пролиферацию и активность факторов роста, таких как эпидермальный и инсулиноподобный фактор роста, фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста фибропластов. Одновременно он оказывает существенное влияние на иммунную систему (Райхлин Н.Т. и соавт., 2010). В настоящее время синтезирован его аналог с продолжительным действием.

Внегонадное образование эстрогенов из андрогенов, как один из патогенетических механизмов развития гормонозависимых опухолей, в настоящее время привлекает к себе с каждым годом все больше внимания (Берштейн Л.М., 1998; Гуменюк Е.Г. и соавт., 1999; Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., 2001; Bulun S. et al., 1999).

По современным воззрениям эстрогены в процессах стимуляции опухолевого роста играют роль промоторов. Это теория так называемого промоторного канцерогенеза, связанная с усилением клеточного деления в органах и тканях-мишенях под влиянием активной стимуляции с помощью классических эстрогенов (Pike M.S. et al., 1993; Li I.I. et al., 1995). Эта теория до настоящего времени является ведущей и значимой (Коломиец Л.А., 2007).

При объяснении механизмов пролиферативного действия эстрогенов, согласно данной концепции, эстрогены, попадая в клетку, прежде всего связываясь с самим цитоплазматическим рецептором, образуют активные гормонорецепторные комплексы, которые проникают в ядро. Они повышают экспрессию эстрогензависимых генов. Среди них большая часть прямо или опосредовано усиливает клеточную пролиферацию и повышает чувствительность клеток к факторам, активирующим гиперпластические процессы (Побединский Н.М. и соавт., 2000; Берштейн Л.М., 2004; Коломиец Л.А., 2007).

В норме специальные метаболические механизмы контролируют количество пролиферативной активности эстрогенов. Ограничение клеточной стимуляции эстрадиола на клетки и ткани осуществляется при помощи фермента 17-23 гидроксистероиддегидрогеназы (окислительная форма), которая катализирует реакцию биотрансформации эстрадиола в эстрон, митотическая активность которого в 5-10 раз ниже эстрадиола (Utsohomiya Н. et al., 2004).

Известно, что активность данного процесса инициируется прогестероном (Федосов А.В., Семейкин А.В., 2003). Он же снижает уровень рецепторов эстрадиола, в результате уменьшается митотический эффект эстрогенов (Сергеев П.В. и соавт., 2001) . Но при помощи того же фермента, находящегося в восстановленной форме, эстрон превращается в эстрадиол.

Эта форма фермента более активна в тканях злокачественных опухолей. В опухолях происходит также ферментативное превращение неактивного в митотическом влиянии сульфатэстрона под влиянием сульфатазы в эстрон. При этом в одних опухолях происходит сульфатазный путь образования эстрогенов, в других - ароматазный (Reed M.J. et al., 2005).

Среди механизмов, посредством которых эстрогены усиливают гиперпластические и пролиферативные процессы в органах и тканях, содержащих их рецепторы, кроме стимуляции экспрессии факторов роста и увеличения своих собственных рецепторов, является также подавление апоптоза (Моисеенко В.М. и соавт., 1997; Федосов А.В., Семейкин А.В., 2003; Surkar F.H. et al., 2003).

Синтез и метаболизм половых гормонов находится также в зависимости от уровня гормонов других эндокринных желез. Так дефицит тиреоидных гормонов нарушает трансформацию эстрадиола в эстрон. Снижение функции тиреоидной системы в свою очередь может быть результатом повышения уровня глюкокортикоидов, ингибирующих 5-дейодиназу, посредством которой тироксин конвертируется в биологически активный трийодтиронин (Балаболкин М.И., 1998; Шабалова Н.П., 2006; Валдина Е.А., 2006; Пинский СБ. и соавт., 2005).

Возрастание активности 5а-редуктазы под влиянием трийодтиронина сопряжено с повышением уровня андрогенных дигидросоединений, ингибирующих активность ароматазы, в результате снижается конверсия андрогенов в эстрогены (Балаболкин М.И., 1998). Согласно данным некоторых авторов трийодтиронин обладает также способностью непосредственного подавления активности ароматазы (Ulisse S. et al., 1994).

В последние годы получила развитие генотоксическая теория эстрогениндуцированного канцерогенеза (Берштейн Л.М., 1995, 2000; Liehr I.G. et al., 1995; Zhu B.T. et al., 1998; Cavalien EX., et al, 2002). Большинством исследователей доказано, что в этом виде гормонального канцерогенеза участвуют гидроксипроизводные метаболиты женских половых гормонов, которые относятся к классу катехолэстрогенов (Савицкий А.Г. и соавт., 1998; Берштейн Л.М. и соавт., 1999; Коломиец Л.А., 2007; Zhu В.Т. et al., 1998).

Это, главным образом, 4-ОН и 16-ОН метаболиты эстрона и эстрадиола, которые в форме хинонов образуют с ДНК депуринизирующие аддукты, оставляя после себя безпуриновые участки ДНК, тем самым закрепляют генотоксические повреждения (Васильев Д. А. и соавт., 1999; Liehr I.G. et al., 1995). Они ковалентной связью конъюгируют с ядерными эстрогенными рецепторами, вызывая продолжительный канцерогенный эффект (Кисилев В.И., Муйжнек Е.Л., 2006; Коломиец Л.А., 2007). Данные соединения получили название «агрессивных метаболитов эстрогенов».

Одновременно 2-гидроксиметаболиты эстрогенов, напротив, проявляют антиканцерогенные свойства. В здоровом организме существуют механизмы, снижающие интенсивность генотоксического действия катехолэстрогенов. К ним относятся, прежде всего, процессы их конъюгации с остатками глюкуроновой и серной кислот, процессы их метилирования, связывание с глобулином, обладающим сродством к половым стероидам, изменение соотношения между метаболитами, имеющими гидроксильную группу в 4-м и 16-м положении, с подобными соединениями, но имеющими гидроксильную группу у второго углеродного атома, в пользу последних.

Традиционно стратегия гормонотерапии при эстрогенозависимых опухолях состоит в избавлении опухолевых клеток от стимулирующего влияния эстрогенов. Данный эффект может быть достигнут несколькими путями. Одним из них является применение в качестве антиэстрогена тамоксифена, конкурирующего с эстрадиолом за присоединение к рецепторам, вследствие чего клетка становится рефрактерной к эстрогеностимуляторам, что сопровождается ее гибелью.

При этом важно обратить внимание, что тамоксифен может проявлять себя не только как антагонист эстрадиола, но и как его агонист в зависимости от органа-мишени. В качестве антагониста эстрогенов он, кроме конкуренции за их рецепторы ингибирует трансформирующий фактор роста - а , инсулиноподобный и эпидермальный факторы роста, аутокринные полипептиды, которые стимулируют пролиферацию, блокирует агиогенез в опухоли.

Тамоксифен, кроме того, стимулирует трансформирующий фактор роста в (TGF-в), который в отличие от TGF-а, подавляет опухолевый рост.

Одновременно длительное применение его может сопровождаться развитием рака эндометрия. А в шведском испытании его (доза 40 мг ежедневно) было показано увеличение риска опухоли желудочно-кишечного тракта, в том числе и рака желудка. Однако в последующем ретроспективном анализе, включающем данные на 101 390 больных раком молочной железы (РМЖ), эти сведения не подтвердились.

Последние результаты ряда исследователей свидетельствуют о высокой терапевтической активности ингибиторов ароматазы при лечении эстрогенозависимых опухолей в сравнении с тамоксифеном (Chen D. et al., 2002; Harper-Wmne С. et al., 2002). Переключение на аромазин после 2-3 летнего лечения тамоксифеном продлевает предыдущий положительный эффект тамоксифена (Nalholtz I.M. et al., 2000; Goss P.P., 2003).

Нами изучено функциональное состояние гипофиз-гонадной системы у мужчин, больных раком желудка, до лечения в 4 возрастных группах: 3-го, 4-го, 5-го десятилетий жизни и после 60 лет. С этой целью в каждой возрастной группе проведен анализ уровня гонадотропных и стероидных гормонов в сравнении с соответствующими показателями контрольных групп практически здоровых мужчин. Кроме того, в каждой возрастной группе изучены особенности динамики гормональных параметров гипофиз-гонадной системы в процессе прогрессирования злокачественного процесса от I-II стадий до IV стадии болезни включительно.

Результаты анализа свидетельствуют о явном нарушении функции гипофиз-гонадной системы у больных раком желудка всех возрастных групп и выраженном отклонении от нормы не только уровня основных половых стероидов, но и регуляторов их синтеза - ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ).

Направленность изменений большинства параметров, особенно андрогенного ряда, характеризующих гипофиз-гонадный статус больных, в большинстве случаев характеризовалась снижением их абсолютного уровня в сравнении с соответствующими величинами контрольных групп, представленных практически здоровыми мужчинами.

Тем не менее, в каждой возрастной группе имелись свои специфические особенности выявленных нарушений, как в их характере, так и в степени выраженности. Более того, даже в одной и той же возрастной группе направленность отклонений от нормы отдельных гормональных показателей и их соотношений нередко характеризовалась диаметральной противоположностью.

Так у больных раком желудка молодого возраста (30-39 лет) становление и развитие рака желудка (I-II стадии) происходит на фоне снижения содержания в периферической крови ФСГ в среднем почти вдвое, а ЛГ - почти в полтора раза со сдвигом соотношения между этими величинами в пользу ЛГ, хотя уменьшение коэффициента ФСГ/ЛГ не было статистически значимым (р>0,05).

Параллельно количество андростерона снизилось втрое, этиохоланолона - более чем в 2 раза со сдвигом равновесия между этими стероидами в пользу этиохоланолона (табл. 5.1).

Одновременно отклонение от нормы суммы женских половых гормонов имело прямо противоположную направленность. Количество суммарных эстрогенов у этих пациентов со статистической значимостью (р<0,05) превысило норму с разницей в 40%. При этом наблюдаемое увеличение суммарных эстрогенов происходило лишь за счет эстриольной фракции. Суточная экскреция ее была больше, чем соответствующий показатель здоровых лиц, в среднем вдвое. Количество эстрадиола соответствовало норме, а экскреция эстрона была ниже нормы в среднем в 1,6 раза.

Полученные данные позволяют заключить, что рак желудка у молодых мужчин развивается прежде всего на фоне сочетанной гиперэстриолизации организма, что подтверждается как высоким абсолютным уровнем эстриола, так и статистически достоверным снижением у них коэффициента (Э!+Э2)/Э3 (р<0,001).

Половые гормоны

Разбалансированность половых стероидов в начале развития рака желудка в данной возрастной группе проявляется, кроме того, в нарушении равновесия между андрогенами и эстрогенами: соотношение между эстрадиолом и андростероном, как и между суммой всех эстрогенных фракций, с одной стороны, и суммой андростерона и этиохоланолона, с другой, смещено в сторону эстрогенных гормонов. Они становятся доминирующими, что четко сказывается на увеличении в сравнении с нормой коэффициентов Э2/А и S эстрогенов/(А+Эт), первого - в среднем в 3,3 раза, второго - в 3,7 раза.

Таблица 5.1. Динамика половых гормонов у мужчин, больных раком желудка, в возрасте 30-39 лет в процессе развития опухоли

rj_t5.1.jpg
Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой здоровых.

Таким образом, рак желудка у молодых мужчин развивается не только на фоне сочетанной гиперэстриолизации, но и на фоне относительной гиперэстрогении организма в целом со смещением, в том числе равновесия эстрадиола и андростерона в пользу эстрадиола. С учетом того, что данное равновесие является общепринятым показателем ароматазной активности, инициирующей процесс конверсии андрогенов в эстрогены, следует полагать, что у данной категории больных в начале развития рака желудка активность ароматазы превышает норму.

Что касается особенностей динамики половых стероидов и гонадотропных гормонов при прогрессировании болезни у больных раком желудка молодого возраста, следует указать, прежде всего, на сохранение дисбаланса со стороны большинства показателей гипофиз-гонадной системы. Однако нарушение равновесия между отдельными ее параметрами при дальнейшем развитии болезни осуществляется на ином биологическом уровне.

Так при III стадии болезни на фоне сохранения прежнего содержания в крови ФСГ количество ЛГ статистически достоверно выросло (р<0,001) с дальнейшим усугублением прямо противоположного нормальному соотношению гонадотропных гормонов. Параллельно со статистической значимостью повысилась экскреция андростерона (р<0,001), этиохоланолона (р<0,001), эстрона (р<0,01), эстрадиола (р<0,05).

Тенденция к снижению отмечена со стороны эстриола. Вследствие подобных изменений в количестве активных эстрогенов произошло некоторое смещение во взаимоотношении суммы эстрона и эстрадиола с эстриолом в сторону активных фракций со статистически значимым увеличением коэффициента (Э1+Э2)/Э3 в сравнении с соответствующим показателем при I-II стадией болезни.

Но данный показатель, как и в начале развития болезни, все еще оставался достоверно ниже, чем у здоровых лиц, что характеризует сохранение сочетанной эстриолизации организма и в III стадии болезни, лишь менее выраженной, чем в начале развития злокачественного роста. Одновременно у больных молодого возраста в III стадии рака желудка сохраняется состояние относительного превалирования эстрогенов над андрогенами, что проявлялось в статистически значимом возрастании в сравнении с нормой коэфициентов Э2/А и S эстрогенов/(А+Эт).

При этом не совсем понятно наблюдаемое при III стадии рака желудка у лиц молодого возраста снижение интенсивности превращения андрогенов в эстрогены в сравнении с таковой у больных I-II стадий. В этом плане известно, что одним из ингибиторов ароматизации андрогенов в эстрогены среди стероидных гормонов являются дигидроформы андрогенов. Типичный представитель их -дигидротестостерон.

В своих исследованиях мы не определяли дигидротестостерон, но косвенно с определенной долей вероятности о его количестве у больных III стадии рака желудка можно судить по повышенному уровню у данной категории больных андростерона. Оба эти соединения, как дигидротестостерон, так и андростерон, относятся к 5а-андрогенам, образующимся под воздействием 5а-редуктазы.

Таким образом, не исключено, что в основе снижения интенсивности превращения андрогенов в эстрогены у пациентов молодого возраста при переходе злокачественного процесса от I-II к III стадии является ингибирующее действие на процесс ароматизации повышенного уровня андрогенов, относящихся к 5а-формам.

Одновременно нельзя исключить существование и других причинно-следственных факторов, лежащих в основе замедления в данном случае процесса превращения андрогенов в эстрогены. При этом следует принять во внимание тот факт, что андростерон и этиохоланолон представляют собой не только метаболиты тестостерона - основного полового стероида гонадного происхождения у мужчин, но и являются также метаболитами андрогенов надпочечникового происхождения, прежде всего ДЭА, не имеющего отношения к процессу ароматизации.

В данном случае повышенный уровень андростерона и этиохоланолона может отражать усиление продукции ДЭА сетчатой зоной коры адреналовых желез, как одно из проявлений стресс-реакции, в ответ на патологические процессы, сопровождающие дальнейшее развитие злокачественного роста.

У больных молодого возраста с IV стадией рака желудка самым существенным в динамике половых гормонов был резкий спад количества экскретируемого за сутки андростерона. В этот период развития злокачественного процесса уровень его становится в среднем в 4,6 раза ниже, чем в соответствующей возрастной группе здоровых мужчин, в 3,7 раза ниже, чем у больных III стадией рака желудка и в 1,6 раза, чем при I-II стадиях данного заболевания.

Значительно в меньшей степени происходит уменьшение экскреции этиохоланолона, количество его становится в среднем в 1,3 раза ниже нормы, в 1,8 раза меньше, чем у больных III стадии рака желудка, при этом среднее количество его почти вдвое превышает соответствующий показатель больных раком желудка I-II стадий.

Вследствие неоднородности динамики андростерона и этиохоланолона соотношение между ними резко смещается в сторону этиохоланолона. Фракция этиохоланолона, вне всякого сомнения, занимает в этот период развития болезни доминирующее положение, об этом свидетельствует и снижение коэффициента отношения андростерона к этиохоланолону (А/Эт) в сравнении с нормой в среднем в 3,6 раза.


Второй момент, на который необходимо обратить внимание -это наиболее выраженный рост разрыва в количественном соотношении между андрогенами и эстрогенными гормонами в пользу эстрогенов: коэффициент Э2/А в этот период превышает норму в среднем почти в 6 раз, для сравнения у больных с III стадией рака желудка этот показатель был выше нормы в среднем в 1,7 раза.

Таким образом, при генерализации процесса у молодых мужчин, больных раком желудка, нарушение синтеза и метаболизма половых стероидов, формирующее состояние разбалансированности всей гипофиз-гонадной системы, усугубляется.

Выявленная нами дисфункция в функциональном состоянии гипофиз-гонадной системы у больных раком желудка зрелого возраста (40-49 лет) носила иной характер (табл. 5.2).

Таблица 5.2. Динамика половых гормонов у мужчин, больных раком желудка, в возрасте 40-49 лет в процессе развития опухоли

rj_t5.2.jpg
Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой здоровых.

Дисгормональные сдвиги у большинства пациентов данного возрастного периода, имеющих рак желудка I-II стадии, проявлялись, прежде всего, в статистически достоверном (р<0,001) повышении содержания в крови ФСГ на фоне нормального уровня ЛГ, что вызывало смещение равновесия между ними со статистически значимым превалированием фолликулостимулирующего гормона (р<0,001). При этом коэффициент ФСГ/ЛГ превысил норму в среднем в 1,8 раза. Одновременно у большинства больных абсолютные величины всех половых стероидов, кроме эстрадиола, были значительно ниже, чем у здоровых мужчин соответствующего возраста.

Соотношение андростерона и этиохоланолона у этих больных сохранялось в пределах нормальной величины. Равновесие других половых стероидов было нарушено, что свидетельствовало о дисгормональных сдвигах, в основе которых лежит, во-первых, неполноценность стероидогенеза, во-вторых, нарушение его регуляции, в третьих, отклонение от нормы процессов метаболизма.

Обращает на себя внимание, прежде всего, сдвиг равновесия между отдельными фракциями эстрогенных гормонов в пользу их активных форм: при этом, коэффициент (Э1+Э2)/Э3 со статической значимостью превышает соответствующий показатель здоровых мужчин.

Смещение адрогенно-эстрогенного соотношения в пользу эстрадиола, которое стало возможным из-за того, что количество экскретируемого эстрадиола у большинства больных данной возрастной группы находилось в пределах нормы, а уровень суточной экскреции андростерона в среднем почти на 30% был ниже нормальной величины. Одновременно, если рассматривать соотношение суммы эстрогенов к сумме андростерона и этиохоланолона, подобного сдвига в андрогенно-эстрогенном равновесии обнаружить не удается, в основном вследствие того, что эстрон и эстриол, входящие в состав суммы эстрогенов, были, как и андрогенные гормоны, ниже нормы.

Динамика гормонов гипофиз-гонадной системы, связанная с прогрессированием злокачественного роста, как их абсолютного количества, так и соотношения между собой, носила специфические черты, отличающиеся от таковых у больных молодого возраста. При переходе от I-II стадии рака желудка к его III стадии в представленной группе снизилось содержание обоих гонадотропных гормона: ФСГ в среднем в 4,4 раза, ЛГ - в 1,7 раза с дальнейшим уменьшением коэффициента отношения фоликулостимулирующего к лютеинизирующему гормону более, чем в 2 раза.

На этом фоне в отличие от молодых пациентов количество экскретируемых андростерона, этиохоланолона и эстрона сохранялось на прежнем уровне. Характер изменения других половых стероидов в общих чертах повторял наблюдаемый у больных 1-й возрастной группы, одновременно динамические изменения равновесия между ними были иными. Это различие, прежде всего, прослеживается на динамике соотношения между активными фракциями эстрогенов и эстриолом: у больных молодого возраста при прогрессировании злокачественного процесса от I-II стадии к III эта величина возрастает, в зрелом возрастном периоде падает.

По-разному изменяется и сопряженное с прогрессированием опухоли андрогенно-эстрогенное равновесие. Если в первой возрастной группе развитие злокачественного процесса от I-II стадии к III сопровождается его снижением, то во второй оно сохраняет устойчивую стабильность.

При прорастании опухоли в соседние структуры: поперечно-ободочную кишку, поджелудочную железу, печень, забрюшинное пространство у больных зрелого возраста наблюдается дальнейшее снижение уровня экскретируемых за сутки андрогенных метаболитов в виде андростерона и этиохоланолона, статистически достоверное в сравнении с III стадией повышение количества эстрадиола, что не характерно для молодых пациентов, тенденция к перемещению равновесия между эстриолом и активными формами эстрогенов в пользу последних.

При этом, как и у молодых, в зрелом возрастном периоде при IV стадии болезни усугубляются процессы доминирования женских половых гормонов над мужскими и, в частности, эстрадиола над андростероном.

У пациентов пятого десятилетия жизни (50-59 лет) при начальных стадиях рака желудка характерным было снижение уровня ФСГ с одновременным повышением содержания в крови ЛГ, возрастание коэффициента ФСГ/ЛГ в среднем в 2,6 раза в сравнении с нормой. У большинства обследуемых выявлено статистически достоверное уменьшение количества экскретируемых за сутки андростерона, этиохоланолона, эстрона, эстриола и суммарных эстрогенов в целом (таблица 5.3).

Таблица 5.3. Динамика половых гормонов у мужчин, больных раком желудка, в возрасте 50-59 лет в процессе развития опухоли

rj_t5.3.jpg
Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой здоровых

Полученные данные, с учетом современных сведений в области репродуктивной эндокринологии, следует квалифицировать как состояние гипергонадотропного гипогонадизма (Бузнашвили И.И., Мельниченко Г.А., 2012).

Вместе с тем, у больных данной группы в начальных стадиях рака желудка вследствие наиболее выраженного снижения эстриольной фракции (р<0,001) на фоне сохранения эстрадиола в пределах нормы (р>0,10), активные фракции эстрогенов доминировали над эстриолом более чем с двухкратным превышением величины коэффициента (Э1+Э2)/Э3.

Дальнейший анализ полученных данных с наибольшей частотой и выраженностью отражал состояние относительной (в соотношении с андрогенами) гиперэстрогенизации организма больных данного контингента, что с высокой статистической достоверностью (р<0,001) отражено в величине коэффициента эстрадиол/андростерон (Э2/А), в среднем в 3 раза превышающей норму.

Не исключено, что в данном случае андрогенные гормоны экстрагляндулярно под влиянием ароматазы превращаются в эстрадиол. Вполне возможно, что стероидная дисфункция подобного рода инициирует и потенцирует становление и развитие рака желудка, являясь одним из факторов его патогенетического механизма.

Данный гормональный фенотип с преобладанием эстрадиола над андростероном сохраняется и при III стадии рака желудка. Более того, это состояние у больных III стадии данной патологии усугублялось с возрастанием коэффициента Э2/А в среднем от 0,12±0,01 до 0,24±0,02. Рост его в данный период обусловлен резким падением количества экскретируемого андростерона.

Одновременно при этом отмечалось повышение абсолютного уровня эстриола в среднем в 2,6 раза. Данный факт усилил смещение эстрогенно-андрогенного равновесия в сторону эстрогенов. Средняя величина, отражающая отношение суммы женских половых гормонов к сумме адростерона и этиохоланолона, возросла вдвое.

При этом следует обратить внимание, что с прогрессированием злокачественного процесса далеко не всегда имеется корреляционная согласованность в направлении динамики гипофиз-гонадных отклонений от нормы и в степени выраженности их в сравнении с начальными стадиями его развития.

Так у больных пятого десятилетия при IV стадии рака желудка в отличие от предыдущих стадий, где количество андростерона было ниже, чем у здоровых, группа обследуемых по уровню данного гормона делилась четко на две в количественном плане равноценные подгруппы.

В первой из них уровень экскретируемого андростерона был в среднем в шесть раз ниже нормы, во второй - существенно от нее не отличался (р>0,10). В отличие от начальных стадий с низкой экскрецией эстриола, у больных III и IV стадий рака желудка количество его повысилось в среднем до нормальной отметки.

Величины соотношения гонадотропных гормонов у больных I-II стадий, как и при III стадии достоверно смещены в пользу ЛГ, а в IV стадии рака желудка этот показатель не отличается от соответствующего показателя контрольной группы. Коэффициент отношения эстрадиола к андростерону при всех стадиях смещен в сторону эстрадиола, но если при переходе от I-II стадий к III стадии происходит его рост в среднем в 2 раза, то при переходе к IV стадии ровно во столько же падает.

Подобную несогласованность на данном этапе исследования объяснить трудно, можно лишь предположить, что наблюдаемая разбалансированность основных параметров гипофиз-гонадной системы больных пятого десятилетия имеет патогенетическое значение в основном при первых трех стадиях злокачественного процесса, при IV стадии, видимо, вступают в силу иные факторы его развития, состояние дисбаланса половых гормонов в этот период у определенного числа больных, скорее всего, играет второстепенную роль.

Полученные данные в какой-то мере подтверждают мнение о том, что в ряде случаев на более поздних этапах развития опухоли имеет место особое состояние тканей-мишеней, которое не нуждается в обычно длительной гормональной стимуляции, необходимой для индукции неопластической трансформации.

На начальных этапах развития рака желудка гормональный фенотип, характеризующийся преобладанием эстрадиола над андростероном и суммы эстрогенов над суммой андростерона и этиохоланолона, характерен также для больных пожилого и старческого возраста (табл. 5.4), причем даже с более выраженным его проявлением в сравнении с больными раком желудка других возрастных групп. 

Таблица 5.4. Динамика половых гормонов у мужчин, больных раком желудка, в возрасте свыше 60 лет в процессе развития опухоли

rj_t5.4.jpg
Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой здоровых.

Для сравнения вспомним, что у больных четвертого и пятого десятилетий при начальных стадиях рака желудка такой показатель, как коэффициент, отражающий состояние равновесия между суммой эстрогенов и суммой андрогенных метаболитов, вообще не отличался от нормального.

У молодых пациентов андроген-эстрогенное равновесие, хотя и сдвинуто в сторону суммы эстрогенов, то лишь за счет повышения абсолютного уровня экскретируемого эстриола, между тем как у пациентов после 60 лет, сумма эстрогенов доминирует над суммой адростерона и этиохоланолона за счет ее активных форм.

Как и у пациентов более молодого возраста в развитии подобного дисбаланса у пожилых существенную роль играет снижение продукции андрогенных гормонов: количество экскретируемого андростерона у них в начальных стадиях развития опухоли было в среднем в 1,6 раза ниже нормы. Учитывая, что это явление происходит у больных данной категории на фоне повышенного содержания в периферической крови ЛГ, ответственного за продукцию андрогенов в клетках Лейдига, можно предположить снижение числа этих клеток у больных в данном возрастном периоде или же нарушение чувствительности рецепторного аппарата их к влиянию ЛГ.

У больных раком желудка в возрасте 60 лет и старше в большей степени, чем у пациентов четвертого и пятого десятилетий жизни, выражена сопряженная согласованность в сохранении направления наблюдаемых в начале развития опухоли гипофиз-гонадных отклонений от нормы и их усугублении с прогрессированием болезни. Снижение уровня андрогенов, отмечаемое в начале развития злокачественного процесса у этих больных в среднем в 1,6 раза, усугубляется с его прогрессированием и становится ниже нормы с его переходом в III и IV стадии в 2 раза. Аналогичная динамика и этиохоланолона.

Количество эстрадиола при I-II и III стадиях рака желудка повышено в сравнении с нормой в среднем в 2 раза, при IV стадии -почти в 3 раза. При развитии злокачественного процесса от III к IV стадии коэффициент отношения суммы эстрона и эстрадиола к эстриолу повышается вдвое. Та же закономерность прослеживается и со стороны такого показателя, как отношение эстрадиола к андростерону. В начальных стадиях эта величина была выше, чем в норме в 3 раза, в III стадии - в 4,5 раза, в IV стадии - в 5,3 раза.

Аналогичная динамика отмечена и со стороны коэффициента отношения суммы эстрогенов к сумме андростерона и этиохоланолона: при начальных стадиях рака желудка этот показатель превысил норму в среднем в 1,6 раза, у больных III стадии - в 2 раза, при IV стадии - в 2,7 раза.

Динамика отдельных параметров гипофиз-гонадной системы в направлении противоположном первоначальному у больных пожилого и старческого возраста отмечалась гораздо реже, чем у пациентов более ранних возрастных групп. Среди них следует отметить ЛГ, уровень которого при I-II и III стадиях рака желудка превышал норму в среднем в 1,8 раза, а в IV стадии во столько же становится ниже нормы.

Вторым таким показателем является коэффициент ФСГ/ЛГ, который вплоть до III стадии был ниже нормы, а в IV стадии во столько же превысил ее, что, безусловно, связано со снижением абсолютного уровня ЛГ в этот период развития опухоли. Третьим таким показателем можно назвать эстрон, который в начале развития злокачественного роста, превышал норму в среднем в 1,6 раза, но в III и IV стадии количество его снизилось до уровня контрольной группы.

Таким образом, дисгормональные изменения со стороны гипофиз-гонадной системы отмечены у больных раком желудка всех возрастных групп. При этом характер данных изменений и степень выраженности их, как и направленность этих изменений, и их интенсивность, в значительной мере сопряжены с возрастной характеристикой больных и стадией развития злокачественного процесса.

Особенности функционального состояния гипофиз-гонадной системы у мужчин

В данном исследовании нами изучено также функциональное состояние гипофиз-гонадной системы у обследуемых больных в зависимости от анатомической локализации злокачественного процесса в желудке и гистологической структуры опухоли. Анализ гормональных параметров, характеризующих функцию этой системы, при различной локализации опухоли проведен в однородной группе больных по полу (мужчины), возрасту (40-49 лет) и распространенности процесса (III стадия).

Результаты анализа свидетельствуют о том, что, несмотря на общность в направленности изменений большинства изучаемых показателей, существуют и специфические особенности их, которые проявляются не только в динамике отклонений от нормы, но также в их абсолютном уровне и соотношении между собой. Следует обратить внимание, что подобная специфика в изменении гормональных параметров захватывала как периферические звенья гипофиз-гонадной системы, так и центральные механизмы, осуществляющие регуляцию синтеза половых стероидов (табл. 5.5).

Таблица 5.5. Особенности функционального состояния гипофиз-гонадной системы у мужчин, больных раком желудка, в зависимости от локализации злокачественного процесса

rj_t5.5.jpg
Примечание: р - достоверность различий с контр, группой здоровых.

Так при различной локализации злокачественного процесса, прежде всего, отмечается неоднозначность характера в динамике гонадотропных гормонов. У пациентов с локализацией опухоли в пилороантральном отделе содержание в крови ФСГ статистически достоверно превышало норму со смещением равновесия его от ЛГ в пользу ФСГ.

При тотальном поражении желудка наблюдалась обратная картина: концентрация ФСГ в периферической крови была в среднем в 2,3 раза ниже нормы, ЛГ превалировал над ФСГ со статистической значимостью (р<0,001). При поражении тела желудка отмечено равномерное снижение содержания обоих гонадотропинов. Наличие злокачественного процесса в кардиальном отделе сопровождалось нормальным уровнем ФСГ на фоне дефицита ЛГ.

Неоднородная степень выраженности дисбаланса, а нередко и разная характеристика его в зависимости от анатомической локализации опухоли наблюдалась и со стороны половых стероидов андрогенного и эстрогенного ряда. Так, согласно полученным ранее данным, у больных зрелого возрастного периода с III стадией рака желудка имеется дефицит андрогенных гормонов.

Изучение данного показателя в зависимости от локализации злокачественного процесса в желудке подтвердило этот вывод. Но если при раке кардиального отдела, тела желудка и тотальном поражении уменьшение уровня андростерона характеризовалось высокой степенью статистической значимости (р<0,001), то у больных с локализацией опухоли в пилороантральном отделе количество экскретируемого за сутки андростерона характеризовалось лишь тенденцией к снижению.

Интересно, что при поражении злокачественным процессом пилороантрального отдела, сумма эстрогенов, как и уровень всех ее составляющих фракций, существенно не отличались от нормы. При локализации опухоли в теле или при тотальном поражении желудка сумма женских половых гормонов была ниже нормы за счет эстрона и эстриола, количество эстрадиола при этом соответствовало нормальной величине.

Нахождение рака желудка в его кардиальном отделе сопровождалось тенденцией к снижению суммы эстрогенов, но лишь за счет эстриола, количество эстрона и эстрадиола было в пределах нормы. Только при локализации опухоли в кардиальном отделе желудка сумма активных фракций женских половых гормонов со статистической значимостью доминировала над эстриолом.

Некоторая тенденция к повышению данного показателя отмечена при пилороантральном отделе. При других локализациях рака желудка у обследуемого контингента больных сохранялось равновесие между этими фракциями. При этом с нашей точки зрения, важно отметить тот факт, что при всех локализациях злокачественного процесса андрогенно-эстрогенное равновесие сдвинуто в пользу эстрогенов, что может наводить на мысль об участии половых стероидов в патогенетических механизмах рака желудка.

Известно, что клиническая симптоматология рака желудка в значительной степени определяется морфологическими особенностями самой опухоли. (Василенко И.В. и соавт., 2001; Неред С.Н., 2004; Альберте С, Гольберг Р., 2009; Ищенко СВ., 2010).

При других локализациях злокачественного процесса установлена также коррелятивная взаимосвязь между гистологической структурой опухоли и функциональным состоянием различных отделов эндокринной системы, включая и гипофиз-гонадную ось (Калий В.В., 2008; Сидоренко Ю.С, 2007).

Подобные исследования представляют не только теоретический, но и практический интерес, но при раке желудка они не проводились. Наверстывая упущенное, мы решили сопоставить уровень половых стероидов андрогенного и эстрогенного ряда у больных раком желудка при различной его гистоструктуре: аденокарциноме, перстневидноклеточном, солидном недифференцированном и смешанном раках. Под наблюдением находилась группа больных мужского пола в возрасте 40-59 лет, у которых диагностирована III стадия рака желудка.

В результате проведенного анализа выявлены как общие закономерности, так и индивидуальные особенности, характеризующие состояние стероидогенеза (табл. 5.6). Главная общая закономерность при всех гистотипах рака желудка, на которую необходимо, прежде всего, обратить внимание - это относительное преобладание в андрогенно-эстрогенном равновесии эстрогенов над андрогенами.

Таблица 5.6. Особенности распределения половых стероидов у мужчин, больных раком желудка, в возрасте 40-59 лет в зависимости от гистологической структуры опухоли

rj_t5.6.jpg
Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой здоровых.

Данная закономерность проявлялась в лабораторно обнаруженном доминировании эстрадиола над андростероном и общей суммы эстрогенов над суммой андростерона и этиохоланолона. При этом самый высокий коэффициент Э2/А в 4,5 раза выше нормы, выявлен при перстневидноклеточном раке. Наиболее высокий коэффициент Е эстрогенов/(А+Эт) был у больных с перстневидноклеточным и со смешанным гистотипом рака желудка, при котором перстневидноклеточый компонент нередко был его составной частью.

Если рассматривать величину каждого гормона при той или иной гистотологической структуре опухоли, следует отметить наибольшую степень снижения андростерона при перстневидноклеточном, солидном и смешанном раке, в среднем в 4,3 раза, при аденокарциноме и недифференцированном раках в среднем - в 2,3 раза.

Количество этиохоланолона наименее снижено, в среднем в 1,5 раза, при солидном раке и раке недифференцированного гистостроения; при аденокарциноме - в 1,8 раза; при перстневидном и смешанном раке в среднем - в 3 раза. При всех гистотипах рака желудка снижен уровень экскретируемого за сутки эстрона, при недифференцированном раке недостоверно.

При солидном и смешанном гистотипах рака в среднем в 1,6 раза уменьшено количество эстрадиола, при остальных гистоструктурах рака желудка количество его не отличается от нормального. В пределах нормы у большинства сохраняется и экскреция эстриола, лишь у больных с солидным раком уровень его был в среднем в 1,4 раза ниже нормативного.

Состояние разбалансированности при всех гистотипах отмечено не только между женскими и мужскими половыми стероидами, но также между отдельными фракциями женских гормонов в основном с перевесом эстриола над их активными формами. При смешанном раке это превалирование было наиболее значительным. Лишь недифференцированный и солидный рак по величине эстриольного коэффициента существенно не отличались от нормы.

О чем же свидетельствуют эти результаты? Прежде всего, они являются доказательством снижения продукции половых стероидов с большей или меньшей степенью выраженности у больных раком желудка мужчин при всех гистотипах рака желудка. Одновременно снижение уровня андрогенов при этом более выражено, чем эстрогенов.

Если допустить, что данное явление обусловлено лишь угнетением функции клеток Лейдига, где у мужчин в норме синтезируются как андрогены, так и эстрогены, так почему же уменьшение уровня мужских половых гормонов более выражено, чем женских? Ведь женские стероиды в сложной цепи синтеза половых стероидов являются производными андрогенов, а андрогены - их непосредственными предшественниками.

Можно допустить, что одновременно с угнетением синтеза половых стероидов в гонадах у больных раком желудка происходит конверсия андрогенов в эстрогены в экстрагляндулярных тканях, благодаря чему количество андрогенов становится еще меньше, а степень снижения эстрогенов вследствие активации данного процесса оказывается менее выраженным.

Такой внегонадной тканью, где происходит конверсия андрогенов в эстрогены, скорее всего, может быть опухолевая ткань желудка в наибольшей мере перстневидноклеточного и смешанного гистотипов рака, где согласно полученным нами результам наиболее сдвинуто равновесие между андрогенами и эстрогенами в пользу эстрогенов. Для подтверждения данной версии целесообразно изучение половых стероидов не только на системном, но и на локальном уровне в опухолевой ткани желудка при различных ее гистотипах и в различных возрастных группах.

Кит О.И.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории