Раздел медицины:
Онкология

Особенности возрастной динамики уровня адрено-кортикальных гормонов и характера их метаболизма в процессе прогрессирования рака желудка. Возраст 30-49 лет

1089 0
Исследование особенностей синтеза, метаболизма и регуляции адренокортикостеродов у больных раком желудка (РЖ) при разных стадиях опухолевого процесса позволило изучить динамику вовлечения в опухолевый процесс гипофиз-адреналовой системы, охарактеризовать на каждом его этапе состояние кортикоидного дисбаланса, раскрыть некоторые механизмы его развития.

Анализ проявления отклонений от нормы обозначенных показателей адренокортикального статуса в разных возрастных группах, кроме того, дал возможность выявить их специфику, связанную с возрастной характеристикой больных.

Больные раком желудка согласно существующим критериям распространения опухоли по системе TNM разделены на 3 группы: I-II ст., III ст., IV ст.

Глюкокортикоидный статус у мужчин в возрасте 30-39 лет

Полученные данные показали, что в первой возрастной группе (30-39 лет) уже в начале развития опухоли (I-II стадия) в функции гипофиз-адренокортикальной активности имелись ярко выраженные отклонения от нормы. Они проявлялись, прежде всего, в повышении содержания в периферической крови адренокортикотропного гормона (АКТГ) (р<0,05) на фоне сниженного количества суточной экскреции кортизола (р<0,05), которое никак не согласовалось с его концентрацией в периферической крови, существенно не отличающейся от данных контрольной группы здоровых (табл. 3.1, рис. 3.1). 

Таблица 3.1. Динамика глюкокортикоидных гормонов и АКТГ у мужчин, больных РЖ в возрасте 30-39 лет

rj_t3.1.jpg

rj_3.1.jpg
Рис. 3.1. Состояние глюкокортикоидного статуса у мужчин, больных РЖ (I-II ст.) в возрасте 30-39 лет

Одновременно на этом этапе развития злокачественного процесса у молодых мужчин почти вдвое уменьшена продукция основных метаболитов кортизола (F): кортизона (Е), тетрагидрокортизола (THF), более чем в три раза снижен по сравнению с нормой уровень тетрагидрокортизона (THE).

На этом фоне в среднем в 1,6 раза повышено количество непосредственного стероидогенного предшественника кортизола - 11-дезоксикортизола, который мы определяли в виде его тетрагидропроизводного соединения.

Становление злокачественного процесса сопровождалось у молодых пациентов также повышением уровня суммарных 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) в среднем в 1,7 раза и более чем двукратным возрастанием в сравнении с нормой процентного содержания свободных 17-ОКС, то есть тех соединений кортикостероидов, которые не связаны с кислотными остатками, благодаря чему замедляется выведение их из организма.

Коньюгированные соединения образуются в основном в печени под влиянием фермента - сульфотрансферазы, инактивирующей стероидные гормоны, повышающей растворимость их в водной среде и усиливающей выведение из организма (Генри М. Кроненберг и соавт., 2010). Наблюдаемая нами ситуация в метаболизме кортикостероидов характеризует, прежде всего, недостаточность метаболической функции печени, на фоне которой происходит становление рака желудка у молодых пациентов.

Это подтверждается и более высокими коэффициентами, отражающими соотношение кортизола с его метаболитами: кортизоном, тетрагидрокортизоном, тетрагидрокортизолом. Данные показатели превышают норму со статистической значимостью (р<0,01-0,001).

Выявленное повышение экскретируемого за сутки 11-дезоксикортизола в виде его тетрагидросоединения на фоне снижения уровня кортизола свидетельствует о нарушении в сложной цепи синтеза кортизола одного из основных звеньев, которое связано с гидроксилированием 11-го углеродного атома под влиянием 11-гидроксилазы. Дальнейшие исследования показали, что это не единственная причина нарушения продукции кортизола на данном этапе развития опухоли у мужчин молодого возраста.

Одна из них - это состояние развивающегося диссонанса между пучковой и сетчатой зонами коры адреналовых желёз, которое сопровождается сдвигом соотношения между функциональной активностью этих зон в сторону сетчатой зоны с повышением уровня экскретируемого за сутки дегидроэпиандростерона от 7,6±0,48 в норме до 9,81±0,61 мкмоль/сут. (р<0,01). При этом следует отметить, что дегидроэпиандростерон (ДЭА) сам обладает способностью угнетать активность 11-гидроксилазы, что усугубляет нарушения синтеза кортизола, способствуя дальнейшему развитию состояния дискортицизма между стероидными соединениями этих двух зон коры адреналовых желёз.

Подобная ситуация, казалось бы, могла проявляться более выраженной глюкокортикоидной недостаточностью. Но как показали данные исследования, она в какой-то мере компенсируется усилением стимуляции функции пучковой зоны со стороны повышенного уровня адренокортикотропного гормона. С другой стороны, у обследуемых нами больных кортизол накапливается в неметаболизируемой форме вследствие торможения дальнейшего превращения его в кортизон, тетрагидрокортизол, что сопровождается статистически достоверным уменьшением уровня этих соединений и повышением величины соотношения кортизола с его метаболитами.

С учётом того, что обмен стероидных гормонов в основном происходит в печени, можно думать, что недостаточность её обменных функций, в том числе и в процессах инактивации стероидных гормонов у молодых мужчин, болеющих раком желудка, может играть немаловажную роль в становлении и развитии данной патологии. Наблюдаемое при этом повышение абсолютного и относительного количества свободных форм 17-ОКС, то есть стероидов, которые не конъюгируют с кислотными остатками, служит прямым доказательством снижения, в частности, конъюгирующей функции печени, а значит низкой защищённости организма от различных вредно действующих на него веществ (Фелич Ф. и соавт., 1985).

С распространением злокачественного процесса (III стадия РЖ) в аналогичной возрастной группе больных уровень кортизола становится выше, чем при I-II стадии (р<0,01), и, хотя абсолютная величина его в среднем не отличается от нормы, процентное содержание основного глюкокортикоида к сумме всех определяемых нами метаболитов глюкокортикодных гормонов (E+THF+THE) становится в среднем в 2,3 раза выше, чем в контроле. Изолировано трансформация кортизола в кортизон при этом существенно не изменяется. Одновременно интенсивность метаболизма обоих стероидов как кортизола, так и кортизона в тетрагидропроизводные в сравнении с нормой уменьшается, первого - в среднем в 1,7 раза, второго - в 3,5 раза.

При III стадии рака желудка, кроме того, происходит дальнейшая стимуляция коры адреналовых желёз со стороны АКТГ, что сопровождается возрастанием содержания кортизола в крови в сравнении с I-II стадиями в среднем в 1,6 раза и в сравнении с нормой - в 1,3 раза (р<0,05), а также более интенсивным использованием глюкокортикоидных предшественников в общей цепи синтеза кортизола. Так, если у больных I-II стадии РЖ THS накапливается в неиспользуемом виде, более чем в полтора раза превышающем норму, в III стадии этот показатель близок к уровню контрольной группы (р>0,05).

Следует отметить, кроме того, что у молодых пациентов, как при начальных стадиях рака желудка, так и при его прогрессировании сумма всех фракций глюкокортикоидных гормонов далеко не достигает нормальных величин. Она была ниже, чем в контроле в среднем почти вдвое. Изучение данной закономерности в динамике развития злокачественного процесса наводит на мысль о том, что нарушение синтеза кортизола у больных данной возрастной группы происходит не только на стадии превращения 11-дезоксикоризола в кортизол, осуществляемого под влиянием фермента 11-гидроксилазы, но и на других этапах.

Об этом свидетельствует сниженный процент суммы всех фракций глюкокортикоидов, входящих в состав общих 17-ОКС, как у больных I-II стадии, где повышен уровень неиспользуемого 11-дезоксикортизола для синтеза кортизола, так и у больных III стадии, где количество данного предшественника находится в пределах нормальных колебаний.

Генерализация процесса с распространением злокачественного роста на соседние органы (IV стадия) у большинства больных данной возрастной группы сопровождается снижением уровня не только кортизола и его метаболитов в сравнении с нормой, но и количества экскретируемой    суммы 17-оксикортиостероидов (р<0,001). Необходимо также обратить внимание на неравномерность уменьшения при этом отдельных фракций глюкокортикоидных гормонов.

Усреднённое количество кортизола, выделяемого с суточной мочой, становится в полтора раза ниже, чем в норме, почти в такой же степени снижен уровень тетрагидро-11-дезоксикортизола. Количество кортизона становится в среднем в 2,5 раза ниже нормальной отметки. Одновременно обнаружено двукратное падение уровня тетрагидрокортизола. Вместе с тем уровень экскретируемого тетрагидрокортизона в этот период развития опухоли почти в 5 раз меньше, чем у здоровых лиц контрольной группы.

Наблюдаемое изменение в синтезе глюкокортикоидов при IV стадии РЖ отражает, прежде всего, истощение резервных возможностей коры адреналовых желез, которое к тому же происходит на фоне дальнейшего нарушения обмена стероидных гормонов на периферии.

При всех стадиях злокачественного роста в группе молодых пациентов равновесие кортизола с суммой всех метаболитов, относящихся к группе глюкокортикоидов, сдвинуто в сторону кортизола, и в наибольшей степени этот сдвиг происходит в IV стадии. Низкая продукция абсолютного количества кортизола в этот период не связана с нарушением гидроксилирования 11-углеродного атома. Интенсивность данного этапа, судя по величине коэффициента F/THS, статистически выше нормы (р<0,050). На основании этих данных надо полагать, что при генерализации опухолевого процесса поломка в синтезе основного глюкокортикоидного гормона у больных раком желудка происходит на более ранних его этапах, в результате и уровень THS становится ниже нормы.

Одной из общих закономерностей в обмене глюкокортикоидов при РЖ, которая объединяет все стадии злокачественного процесса у молодых мужчин, является статистически достоверное повышение в сравнении с нормой абсолютного количества неконъюгированных с кислотными остатками 17-оксикортико-стероидов.

Глюкокортикоидный статус у мужчин в возрасте 40-49 лет

Более выраженная индивидуальная вариабельность в функции гипофиз-адренокортикальной системы обнаружена во второй возрастной группе больных РЖ (40-49 лет), что явилось причиной разделения больных III и IV стадий опухолевого процесса в зависимости от уровня экскреции кортизола на отдельные подгруппы.

В начальных стадиях опухолевого процесса (при I-II стадии) вариабельность уровня кортизола у большинства обследованных была незначительной. В этот период развитие рака желудка происходит на фоне ярко выраженного кортикоидного дисбаланса, который проявляется повышением содержания в периферической крови адренокортикотропного гормона от 84,0±6,4 в норме до 120,0±9,2 и кортизола от 362,0±18,0 до 420,0±31,0.

Одновременно возрастает количество основного предшественника кортизола от 0,98±0,08 до 1,51±0,12, снижается интенсивность конверсии кортизола в кортизон со статистическим превышением в сравнении с нормой абсолютной величины кортизола и его отношения к сумме изучаемых нами фракций глюкокортикоидов (табл. 3.2, рис. 3.2).

rj_3.2.jpg
Рис. 3.2. Состояние глюкокортикоидного статуса у мужчин, больных РЖ (I-II ст.) в возрасте 40-49 лет

Таблица 3.2. Динамика глюкокортикоидных гормонов и АКТГ у мужчин, больных РЖ в возрасте 40-49 лет


rj_t3.2.jpg
Примечание: 1 - достоверность различий с контрольной группой здоровых (р<0,01-0,001); св. - свободный; фр. - фракция

Важно обратить внимание, что суммарные 17-ОКС в этот период, как и их свободные фракции, не претерпевали существенных отклонений от нормы. Этот факт даёт возможность предположить у данной категории больных частичное нарушение лишь некоторых процессов метаболической функции печени, принимающей участие в обмене глюкокортикоидов. По крайней мере, конъюгирующая функция её, благодаря которой осуществляется связь с остатками глюкуроновой и серной кислот, в начальных стадиях развития злокачественного процесса у мужчин зрелого возраста не нарушена.

Более выраженными становятся процессы разбалансированности гипофиз-кортикальной системы при дальнейшем прогрессировании болезни.

Так в III стадии у большинства больных (77,8%) происходит дальнейший рост, как содержания кортизола в крови в среднем до 540±48 нмоль, так и суточной экскреции его с мочой, превышающей норму в среднем почти в 2 раза (р<0,001). Становится чётко выраженным торможение превращения кортизола в кортизон и в его тетрагидрометаболиты, что сопровождалось снижением уровня кортизона и тетрагидрокортизола в 2 раза, тетрагидрокортизона в 1,4 раза в сравнении с таковыми при I-II стадиях болезни и почти вдвое в сравнении с нормой.

Кортизол с высокой степенью достоверности становится доминирующим гормоном среди всех остальных фракций глюкокортикоидов. Об этом со всей очевидностью свидетельствует также повышение коэффициентов отношения кортизола к кортизону (р<0,001), к тетагидрокортизолу (р<0,001), тетрагидрокоризону (р<0,001).

Вместе с тем нельзя обойти молчанием тот факт, что при III стадии рака желудка у 22,2% больных зрелого возраста (40-49 лет) абсолютный уровень экскреции кортизола был почти вдвое ниже нормы с одновременным статистически достоверным (р<0,001) уменьшением концентрации его в периферической крови, сопровождающимся низкой продукцией и кортикотропина (р<0,05).

Параллельно с основным глюкокротикоидным гормоном в этой подгруппе происходило падение в сравнении с нормой в среднем в 1,8 раза уровня кортизона, более чем в 2 раза тетрагидрокортизола, почти в 3 раза тетрагидрокортизона. В данной подгруппе со статистической значимостью (р<0,05) снижен также уровень экскретируемого предшественника кортизола - 11-дезоксикортизола.

В общей сложности в силу одновременного уменьшения всех фракций глюкокортикоидов соотношения между основными из них существено не отличаются от соответствующих показателей контрольной группы при наличии лишь некоторой тенденции, характеризующей преобладание кортизола над тетрагидрокортизолом и тетрагидрокортизоном.

Двукратное повышение в данной подгруппе коэффициента F/THS на фоне низкого уровня кортизола свидетельствует об относительной недостаточности в данном случае сырьевых ресурсов для полноценного стероидогенеза в пучковой зоне коры адреналовых желез.

Сумма всех глюкокортикоидных гормонов во 2 подгруппе, как и в предыдущей, была значительно ниже, чем у здоровых (р<0,001), но степень выраженности подобного снижения более значима. Если в первой подгруппе сумма глюкокортикоидных фракций в составе общих 17-ОКС равнялась в среднем 44,3%, во второй она в составе суммы 17-ОКС занимала лишь 25,6%.

У больных зрелого возрастного периода, имеющих IV стадию РЖ, вариабельность глюкокортикоидных гормонов ещё более заметна.

По исходному уровню суточной экскреции кортизола больные четвёртого десятилетия, имеющие IV стадию РЖ, были разделены на три подгруппы. В первой из них (54,3% больных) уровень кортизола был ниже нормы, у 20% - кортизол превышал норму, у 25,7% кортизол был в пределах колебаний нормы. Средняя величина суммарных 17-ОКС и их свободные фракции ввиду отсутствия выраженных индивидуальных колебаний рассчитаны без разделения больных на отдельные подгруппы.

В результате было установлено, что суточная экскреция суммарных 17-ОКС у больных IV стадии была со статистической значимостью (р<0,001) ниже соответствующего показателя у здоровых лиц. Свободные формы их при этом, как в абсолютном количестве, так и в процентном содержании в составе суммы 17-ОКС находились в избытке (р<0,001).

В первой подгруппе, где усреднённый уровень кортизола был меньше нормы в 3,5 раза, все остальные, определяемые нами глюкокортикоидные фракции, также находились значительно ниже нормального уровня: кортизон в среднем в 2,7 раза, тетрагидрокортизол - в 2,4 раза, тетрагидрокортизон в 2,5 раза, тетрагидро-11-дезоксикортизол - в 1,4 раза.

Представленные данные свидетельствуют о резком нарушении стероидогенеза у больных данной подгруппы не только в пучковой, но и в сетчатой зоне коры адреналовых желёз. Количество ДЭА у большинства из них не достигало нормальной отметки, составив в среднем 4,64±0,38 при норме 8,01±0,75 (р<0,001).

Обращает на себя внимание, что у данного контингента пациентов кортизолу в соотношении с другими фракциями не принадлежало лидирующее положение: уровень его был снижен даже в большей степени, чем количество других фракций. Различия в равновесии кортизола и кортизона, хотя и не были статистически достоверными в сравнении с контролем (р>0,05), тем не менее имели ярко выраженное тенденциозное проявление (t=2,25), направленное на смещение в пользу кортизона. Соотношение между кортизолом, тетрагидрокортизолом и тетрагидрокортизоном сдвинуто в сторону этих двух метаболитов.

На данном этапе исследования объяснить подобную ситуацию сложно, так как трудно себе представить, что при IV стадии злокачественного роста могут усиливаться обменные процессы в печени. Можно лишь предположить возможность метаболизма кортизола в самих злокачественных клетках. Но для подтверждения данного высказывания необходимо проводить специальные исследования с опухолевой тканью in vitro, изучая в ней наличие ферментов, принимающих участие в обмене глюкокортикоидов.

Величина соотношения кортизола и тетрагидро-11-дезоксикортизола в данной подгруппе является доказательством того, что непосредственный предшественник кортизола накапливается в неиспользуемом виде, хотя абсолютный уровень его, как было отмечено выше, меньше нормы. Абсолютное количество суммы всех фракций глюкокортикоидных гормонов у этих больных в 2,4 раза ниже, чем в норме. Процентное содержание их в составе суммы 17-ОКС меньше чем в контроле в полтора раза.

Дальнейшие результаты исследования показали, что у каждого пятого больного IV стадией рака желудка в возрасте 40-49 лет суточная экскреция кортизола более чем вдвое превышала норму. Одновременно количество остальных фракций глюкокортикоидных гормонов почти в такой степени были ниже, чем в контрольной группе здоровых: кортизон - в среднем в 1,9 раза (р<0,01), THF - в 1,5 раза (р<0,05), THE - в 1,7 раза (р<0,01).

В силу подобного перераспределения между кортизолом и его метаболитами, естественно, кортизол занимал доминирующее положение. Равновесие с кортизоном сдвинуто в его пользу с повышением коэффициента F/E в 4,5 раза в сравнении с нормой, F/THF -в 3,6 раза, F/THE - в 3,5 раза. Исходя из того, что в равновесии кортизола с его непосредственным предшественником кортизол также был лидирующим, следует полагать, что накопление его в данном случае обусловлено не только нарушением стероидного обмена, но и определённым напряжением в процессе стероидогенеза в самих адреналовых железах. Доказательством данного предположения служит тот факт, что суммарно глюкокортиоидные фракции в этом случае соответствовали средней величине данного показателя в группе здоровых (р>0,05).

Несмотря на генерализацию процесса у каждого четвёртого пациента в возрастной группе четвёртого десятилетия количество кортизола и кортизона, экскретируемых за сутки, было в пределах нормы, что обусловлено в основном замедлением трансформации их в свои тетрагидроформы. Среднее количество тетрагидрокортизола у больных данной подгруппы было ниже нормального на 35%, тетрагидрокоризона - в 4 раза.

Таким образом, в обеих возрастных группах больных РЖ, близких друг другу по возрастному диапазону: 30-39 и 40-49 лет, динамика гормонов гипофиз-адренокортикльной системы в процессе прогрессирования болезни имеет много общих черт. Прежде всего, следует отметить имеющее место в обеих группах нарушение синтеза и метаболизма глюкокортикоидов на всех этапах развития опухолевого процесса. При этом степень выраженности наблюдаемых отклонений от показателей контрольной группы здоровых лиц, характер их проявления, как и механизмы, лежащие в основе нарушений адренокортикального статуса, связаны не только с распространением злокачественного процесса, но и с возрастной характеристикой больных.

Если у молодых пациентов до 40-летнего возраста суточное количество суммарных стероидов, продуцируемых пучковой зоной коры адреналовых желёз (17-ОКС), в начале развития опухоли статистически достоверно превышало норму, то в группе больных 40-49-летнего возрастного периода становление опухолевого процесса происходило на фоне нормального уровня суммарных 17-оксикортикостероидов.

У молодых, не достигших 40-летнего возраста, суточная продукция кортизола в I-II стадиях ниже нормы, у больных зрелого возрастного периода (40-49 лет) кортизол статистически достоверно превышает её.

У лиц молодого возраста (до 40 лет) полученные данные чётко свидетельствуют об уменьшении не только продуцируемого корой адреналовых желёз кортизола, но одновременно и кортизона, и тетрагидрокортизола, и тетрагидрокортизона.

У молодых пациентов в сложной цепи синтеза кортизола следует отметить угнетение гидроксилирования 11-го углеродного атома, свидетельствующее о низкой активности 11-гидроксилазы в качестве одной из причин дефицита основного представителя глюкокортикоидов.

Вторая причина его недостатка, в данном случае, обусловлена наличием диссонанса между пучковой и сетчатой зонами коры адреналовых желёз, сопровождающегося усилением синтеза дегидроэпиандростерона с использованием для этого процесса преимущественного количества сырьевых и ферментативных ресурсов сетчатой зоной адреналовой железы в ущерб пучковой зоне, где, как известно, в норме синтезируется основное количество кортизола.

В зрелом возрасте (40-49 лет) начало развития данного заболевания, напротив, сопряжено с повышением продукции кортизола, сопровождающимся параллельным превышением нормального уровня также его непосредственного предшественника в форме тетрагидро-11-дезоксикортизола.

Иными словами, основной комплекс изменений глюкокортикоидного статуса больных в возрастном периоде 40-49 лет отражает усиление функциональной активности гипофиз-адренокортикального статуса у этих больных в начале развития РЖ.

Прогрессирование болезни от II стадии к III в обеих возрастных группах сопровождается у основного контингента больных повышением уровня кортизола. Однако у молодых уровень его при этом не превышает норму, между тем, как в зрелом возрастном периоде, количество кортизола у большинства становится выше нормы в среднем в 1,9 раза. У молодых при одновременном повышении экскретируемого кортизона уровень остальных метаболитов существенно не меняется.

Для пациентов 40-49 лет характерно сопровождение повышения кортизола снижением в сравнении с предыдущим этапом развития рака желудка всех его метаболических фракций.

У молодых увеличение количества кортизола произошло за счёт повышения его синтеза с усилением использования сырьевых ресурсов коры адреналовых желёз пучковой зоной. Дополнительным доказательством этого явилось параллельно с повышением уровня кортизола снижение абсолютного уровня тетрагидро-11-дезоксикоризола у них в среднем от 1,54±0,13 в I-II стадии до 1,09±0,08 в III стадии.

Кит О.И.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории