Раздел медицины:
Онкология

Особенности возрастной динамики уровня адрено-кортикальных гормонов и характера их метаболизма в процессе прогрессирования рака желудка. Глюкокортикоидный статус

2184 0

Глюкокортикоидный статус у больных раком желудка (II-III стадии) в возрасте 50-59 лет

Результаты изучения глюкокортикоидного статуса в однородной группе больных по полу (мужчины) по возрасту (50-59 лет) и по распространению опухоли (II-III стадии) при различной анатомической локализации рака желудка (РЖ) показали, что одновременно с общностью основных нарушений имеются также определенные различия, которые проявляются как в степени выраженности отклонений от нормы, так и в направленности их динамики (табл. 3.6).

Таблица 3.6. Особенности глюкокортикоидного статуса у больных РЖ (II-III стадии) в возрасте 50-59 лет в зависимости от локализации злокачественного процесса

rj_t3.6.jpg
Примечание: 1 - достоверность различий с контрольной группой здоровых (р<0,01-0,001); св - свободный; фр. - фракция

Состояние особенностей глюкокортикоидного гомеостаза изучали в трех группах больных. В первой группе опухоль была локализована в пилороантральном отделе, во второй в теле желудка, в третьей - в его кардиальном отделе.

Сопоставление полученных данных выявило наиболее выраженные отклонения от нормы при локализации злокачественного процесса в кардиальном отделе.

При данной локализации рака желудка основные параметры, характеризующие как состояние синтеза глюкокортикоидных стероидов, так и интенсивность их метаболизма в наибольшей мере отклонялись от величин, представленных в контрольной группе здоровых лиц.

На фоне повышения содержания в крови адренокортикотропного гормона (АКТГ) при всех трех анатомических локализациях рака желудка лишь при локализации процесса в кардиальном отделе желудка уровень кортизола в крови был статистически достоверно выше нормы. При этой локализации рака, кроме того, отмечено наиболее высокое количество экскретируемых за сутки суммарных 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) и их свободных фракций, а также процентного отношения свободных 17-ОКС к их сумме. Эта величина превысила более чем в 3,5 раза норму и почти в 3 раза соответствующий показатель первых двух групп больных.

Необходимо обратить внимание, что при кардиальном РЖ выявлен в наибольшей мере проявляющийся диссонанс между общими 17-оксикортикостероидами и суммой глюкокортикоидных фракций, которые составили лишь 36 вместо 68,2%, свойственных здоровым мужчинам контрольной группы.

Одновременно у больных с пилороантральным раком желудка эта величина равнялась 49,1±3,2%>, а при локализации процесса в пределах тела желудка имелась лишь тенденция к ее снижению. Следует также обратить внимание, что только у больных с локализацией РЖ в кардинальном отделе происходило четкое деление группы обследуемых на две подгруппы по уровню экскретируемого за сутки THF.

В одной из них (20% больных) THF на фоне нормальной суточной экскреции кортизола превысил норму более чем в 1,7 раза в противовес двум предыдущим группам, где эта величина была статистически достоверно ниже нормальной (пилороантральная локализация рака) или же имела тенденцию к снижению (тело желудка). У 80% больных с локализацией процесса в кардинальном отделе THF был в пределах колебаний, наблюдаемых в группе здоровых.

Количество THE со статистической значимостью снижено у больных раком желудка при всех его локализациях, однако у пациентов с кардинальной локализацией дефицит его выражен в наибольшей мере.

Сравнение особенностей нарушения глюкокортикоидного статуса у пациентов с локализацией злокачественного процесса в пилороантральном отделе от такового при поражении тела желудка выявило больше сходств, чем различий. Но при этом однотипное отклонение от нормы большинства показателей не исключало наличия и некоторых специфических проявлений в каждой группе. Так у больных с пилороантральной локализацией рака уровень суточной экскреции кортизола был со статистической значимостью ниже, чем у пациентов с локализацией опухоли в теле желудка.

У пациентов с пилороантральной локализацией опухолевого процесса снижен в среднем в 1,5 раза уровень THF, между тем как при развитии злокачественного процесса в теле желудка этот показатель был в пределах нормы.

Изучение уровня непосредственного предшественника кортизола-11-дезоксикортизола, который мы определяли в виде тетрагидроформы, свидетельствовало о том, что при пилороантральной локализации нарушен полноценный синтез кортизола в значительной степени за счет торможения гидроксилирования 11-го углеродного атома в стероидном кольце, и если мы в этой группе и обнаруживаем нормальный уровень F, то лишь за счет ингибиции его дальнейшей трансформации.
Между тем у больных с локализацией рака в теле желудка подобное нарушение в синтезе кортизола не выявлено.

У пациентов первой группы более низкий уровень суммы всех фракций глюкокортикоидов, чем у больных второй группы.

Подводя итог, следует подчеркнуть, что значительная вариабельность параметров, характеризующих состояние синтеза и метаболизма глюкокортикоидов, в значительной мере зависит от такого показателя, как локализация в желудке злокачественного процесса. Указанное обстоятельство представляется целесообразным учитывать при интерпретации этиопатогенетических механизмов рака желудка в зависимости от его анатомической локализации, а также при планировании проведения больным РЖ лечебных мероприятий.

Глюкокортикоидный статус у больных раком желудка III стадии в возрасте 40-49 лет

Сопоставление гистологического строения рака желудка с состоянием глюкокортикоидного статуса больных выявило наличие между ними тесной взаимосвязи (табл. 3.7).

Таблица 3.7. Особенности глюкокортикоидного статуса у больных РЖ III стадии в возрасте 40-49 лет при его различных гистологических формах

rj_t3.7.jpg
Примечания: 1 - достоверность различий с контрольной группой здоровых (р<0,01-0,001). * - мелкоклеточный, крупноклеточный, полиморфноклеточный рак; св - свободный; фр. - фракция

Чтобы на результаты исследования при анализе полученных данных не влияли другие особенности организма и опухоли, не имеющие непосредственного отношения к гистотипу рака желудка, анализ проведен в однородной группе больных раком желудка по полу, возрасту и распространенности опухолевого процесса.

Данная группа представлена пациентами мужского пола в возрастном периоде 40-49 лет, у которых диагностирован РЖ III стадии.

Как показали данные исследования, характер синтеза и метаболизма глюкокортикоидных гормонов при аденокарциноме и перстневидноклеточном раке существенно отличался от такового при солидном, недифференцированном (мелкоклеточном, крупноклеточном, полиморфноклеточном) раке и раке смешанного гистостроения. По некоторым показателям характер гормонального дисбаланса имел специфические особенности также при аденокарциноме, отличающих их от таковых при перстневидноклеточном раке.

Хотя по направленности изменений от нормы основных параметров, характеризующих глюкокортикоидный статус больных, и по степени выраженности их аденокарцинома и перстневидноклеточный рак наиболее близки между собой.

Необходимо также обратить внимание, что у большинства больных, опухоли которых отличались гистологическими особенностями, различными были не только количество глюкокортикоидов и направленность в нарушении стероидогенеза, но и механизмы, лежащие в основе этих нарушений. Одновременно при всех гистотипах РЖ в глюкокортикоидном статусе много было также отклонений от нормы, носящих однотипный характер.

Общим проявлением разбалансированности гипофиз-адренокортикального звена у больных аденокарциномой и перстневидноклеточным раком является статистически значимое повышение в сравнении с нормой экскретируемого за сутки абсолютного количества кортизола на фоне нормального содержания данного гормона в крови. При этом средний уровень кортизола в крови у больных с перстневидноклеточным раком (415±27 нмоль/л) статистически достоверно (р<0,05) выше, чем у больных с аденокарциномой (324±24 нмоль/л).

Гипофиз-адренокартикальная система в обеих группах больных, как с аденокарциномой, так и с перстневидноклеточным раком находилась в состоянии функционального напряжения, что обеспечивалось повышенной продукцией адренокортикотропного гормона. В группе больных с аденокарциномой количество его в среднем в 1,3 раза (р<0,05) превышало норму, при наличии перстневидноклеточного рака - в 1,5 раза (р<0,001).

В обеих группах подтверждением функциональной напряженности данной системы служит также повышение количества экскретируемых за сутки общих 17-ОКС в среднем на 40-50%. Параллельно у больных обеих обозначенных групп происходит замедление интенсивности образования глюкуронидов и сульфатов.

В результате свободные формы 17-оксикортикостероидов, не связанные с кислотными остатками, накапливаются в избытке в обеих группах с той лишь разницей, что у больных с аденокарциномой абсолютное количество их превышает норму в среднем в 3 раза, у больных с перстневидноклеточным раком - в 3,5 раза (р<0,001).

С учетом того, что уровень свободных форм является результатом динамического равновесия между процессами коньюгации стероидных гормонов с кислотными остатками (сдвиг вправо) и процессами ингибиции образования этих коньюгатов (сдвиг влево), следует полагать, что сдвиг равновесия между этими процессами со смещением влево в обеих группах происходит за счет торможения интенсивности их образования. Повышение уровня глюкуронидов и сульфатов, как и расщепление их с освобождением свободных форм глюкокортикоидов в основном происходит в печени и осуществляется с помощью ферментов. При этом сульфотрансфераза и глюкуронитрансфераза инициируют образование коньюгатов, стероидсульфатаза и глюкуронидаза расщепляют коньюгированные формы.

Сульфатирование стероидов и коньюгирование с остатками глюкуроновой кислоты является важным путем ограничения действия стероидных гормонов на организм, которое обеспечивается повышением растворимости этих коньюгатов в водной среде и усилением выведения их из организма (Коломиец Л.А., 2007). Надо полагать, что образование глюкуронидов и сульфатов приобретает особую целесообразность в первую очередь при избытке стероидных гормонов, в данном случае при повышенной продукции суточного количества кортизола, выявленного нами у большинства больных раком желудка. Видимо, в силу снижения конъюгирующей функции печени интенсивность данной реакции, как следует из полученных данных, оказалась замедленной и не только при аденокарциноме и перстневидноклеточном раке, но и при других гистологических типах рака желудка: солидном, недифференцированном и раке смешанного гистостроения.


Более низкий абсолютный уровень свободных 17-ОКС у больных трех последних гистотипов рака желудка в сравнении с таковым при аденокарциноме и перстневидноклеточном раке никак не свидетельствует о нормальной интенсивности образовании глюкуронидов и сульфатов глюкокортикоидных гормонов у этих больных.

Как показал последующий анализ, интенсивность процессов конъюгирования 17-оксикортикостероидов у них также недостаточная, что подтверждается избытком абсолютного и процентного содержания свободных 17-оксикортикостероидов по отношению к сумме 17-оксикортикостероидов в сравнении с нормой (13,16±1,10; 12,14±1,10; 13,52±1,06 при норме 6,5±0,4%).

Оба гистологических типа РЖ: как аденокарцинома, так и перстневидноклеточный рак характеризуются уменьшением процессов инактивации кортизола, проявляющимся в торможении конверсии кортизола в кортизон и замедлении превращения обоих глюкокортикоидных соединений в свои тетрагидрометаболиты. При этом у больных перстневидноклеточным раком желудка снижение в сравнении с нормой уровня THF более выражено (р<0,05). При аденокарциноме отмечена лишь тенденция к его уменьшению (р>0,05). В обеих группах почти с одинаковой интенсивностью заторможено образование THE, что подтверждается как абсолютным уровнем его, так и величиной коэффициента F/THE, превышающей норму в 1,6 раза.

Изучение экскреции непосредственного предшественника кортизола, которым является 11-дезоксикортизол, и величины коэффициента, отражающего соотношение кортизола и его предшественника, определяемого нами в виде тетрагидросоединения (THS) дало возможность высказать суждение об усиленном использовании 11-дезоксикортизола для синтеза глюкокортикоидов у больных аденокарциномой и перстневидноклеточным раком.

В первом случае коэффициент F/THS имел тенденцию к росту в сравнении с нормой, во втором со статистической значимостью (р<0,05) превышал ее. Таким образом, к механизмам, инициирующим состояние глюкокортикоидного дисбаланса, сопровождающегося развитием гиперкортизолемии у больных аденокарциномой и перстневидноклеточным раком, с одной стороны, относится усиление синтеза кортизола, с другой - замедление метаболизма его на периферии.

Иной характер нарушения глюкокортикоидного статуса обнаружен при солидном, недифференцированном раке и раке смешанного гистостроения. Во-первых, при всех трех гистотипах рака желудка выявлен с высокой степенью достоверности (р<0,01-0,001) дефицит в крови кортизола. Во-вторых, суточная экскреция кортизола характеризовалась либо тенденцией отклонения от нормы (солидный и недифференцированный рак), либо статистически достоверно (р<0,001) была ниже нормы (при раке смешанного гистостроения).

Следует также отметить, что при солидном раке обнаруженная тенденция отклонения от нормы отражена в повышении уровня кортизола (0,89±0,06, 1=2,20), при недифференцированном раке она проявлялась в снижении количества экскретируемого кортизола (0,56±0,04,1=1,9), при норме 0,70±0,06 мкмоль/сут. Направленность изменения функции центрального звена в виде уровня кортикотропного гормона, регулирующего состояние глюкокортикоидного статуса больных, обозначенных гистоструктур рака желудка, не была однотипной. При солидном РЖ содержание АКТГ в периферической крови превышало норму, при недифференцированном раке - находилось в ее пределах, при раке смешанного гистостроения - ниже ее.

При солидном, недифференцированном раке и раке смешанного гистостроения в среднем в полтора раза ниже нормы был уровень суммарных 17-оксикортикостероидов, параллельно ингибирован процесс конверсии кортизола в кортизон, заторможена интенсивность превращения кортизола и кортизона в их тетрагидрометаболиты. Торможение метаболизма особенно ярко выражено у пациентов с недифференцированным раком, включающим мелко, крупно и полиморфноклеточный рак, а также у лиц с раком желудка смешанного гистостроения. Количество THF у них в среднем более чем в три раза ниже нормы, THE при недифференцированном раке в 3,9 раза, при раке смешанного гистостроения - в 4,7 раза ниже нормы.

Равновесие кортизола с суммой всех метаболитов (E+THF+THE) в наибольшей мере смещено в сторону кортизола при солидном и недифференцированном раке, что может в принципе служить потенциальным резервом развития у них гиперкортизолемии относительного характера. С особой отчетливостью эта закономерность проявляется у больных солидным раком, у которых к тому же соотношение суммы глюкокортикоидных фракций к общим 17-ОКС находится в пределах нормы.

При остальных гистотипах эта величина ниже нормы с высокой степенью достоверности, что характеризует на фоне усиленной стимуляции стероидогенеза со стороны центральных механизмов регуляции неполноценность его развития в основном на периферии. Относительное накопление кортизола в данной ситуации в значительной мере может быть результатом нарушения его метаболизма в основном в печени.

В связи с этим гепатотерапия с целью нормализации глюкокортикоидного гомеостаза показана всем больным раком желудка независимо от его гистотипа.

Особенности нарушения баланса гипофиз-адренокортикальной системы у больных раком желудка разного гистотипа целесообразно учитывать при разработке методов применения не только радикальных, но и консервативных методов лечения.

Известно, что гистологическая степень дифференцировки опухоли иначе классифицируется как степень злокачественности. В связи с этим изучение коррелятивных взаимоотношений гормонального статуса с этим показателем имеет весьма важное не только теоретическое, но и практическое значение.

Нами изучена взаимосвязь степени дифференцировки определенного гистологического типа РЖ, представленного аденокарциномой в однородной группе больных по половой принадлежности (мужчины), по возрастной характеристике их (40-49 лет), по распространению злокачественного процесса (III стадия) с состоянием глюкокортикоидного статуса.

Современная система гистологической градации РЖ, как известно, включает 5 степеней:

Gx - степень дифференцировки не может быть определена;
G1 - высокодифференцированная;
G2 - умереннодифференцированная;
G3 - низкодифференцированная;
G4 - недифференцированная.

Мы обследованных больных с аденокарциномой желудка распределили на 3 группы:

I группа - со степенью дифференцировки аденокарциномы G1,
II группа - со степенью дифференцировки аденокарциномы G2;
III группа - со степенью дифференцировки аденокарциномы G3.

В каждой из представленных групп изучали состояние синтеза и метаболизма глюкокортикоидов, уровень в крови основного регулятора их синтеза - АКТГ, суточную экскрецию общих и свободных 17-ОКС.

Взаимосвязь степени дифференцировки аденокарциномы желудка с состоянием глюкокортикоидного статуса

В результате установлены определенные различия в характере отклонений от нормы и их выраженности, коррелирующих со степенью дифференцировки аденокарциномы (табл. 3.8).

Таблица 3.8. Взаимосвязь степени дифференцировки аденокарциномы желудка с состоянием глюкокортикоидного статуса у больных III стадии РЖ в возрасте 40-49 лет

rj_t3.8.jpg
Примечание: 1 - достоверность различий с контрольной группой здоровых (р<0,01-0,001); св - свободный; фр. - фракция

При различной степени дифференцировки аденокарциномы у больных раком желудка обнаружены как сходства, так и различия в характере разбалансированности глюкокортикоидного статуса.

По характеру стероидного дисбаланса более близки между собой больные с высоко- и умереннодифференцированной аденокарциномой. Низкодифференцированная аденокарцинома по направленности его проявления и степени выраженности значительно отличалась от двух предыдущих групп.

Общими чертами в нарушении глюкокортикоидного статуса, объединяющими высоко- и умереннодифференцированную аденокарциному, было, прежде всего, повышение уровня экскретируемого за сутки кортизола в обеих группах со статистической значимостью (р<0,001) на фоне замедления его метаболизма.

Это проявлялось не столько в снижении абсолютного количества продуктов обмена основного глюкокортикоидного гормона, сколько в соотношении его с кортизоном, тетрагидрокортизолом, тетрагидрокортизоном. Как при аденокарциноме высокой степени дифференцировки, так и у больных с умеренной степенью ее дифференцировки коэффициенты отношения кортизола с этими метаболитами значительно превышали норму.

В обеих группах процент истинных глюкокортикоидных фракций в сумме общих 17-ОКС ниже нормы, в первой группе со статистической значимостью, во второй - с явно выраженной тенденцией (t=2,37). В той и в другой группе общие 17-оксикортикостероиды превышали норму в среднем в 1,4 раза.

Абсолютное количество их свободных форм в обеих группах было уже больше, чем в группе здоровых, процентное содержание свободных 17-ОКС к их сумме в первой группе в 2 раза выше нормы, во второй в 1,4 раза.

Различия между обозначенными группами больных заключались в том, что при высокодифференцированной аденокарциноме состояние гиперкортизолемии в основном обусловлено замедлением инактивации кортизола, при умереннодиференцированной - в основе его в основном лежит усиление продукции кортизола повышенным уровнем АКТГ.

Изменение гормонального статуса в группе больных с низкодифференцированным раком желудка носило иной характер. Прежде всего, следует отметить, что у больных этой группы в противоположность двум предыдущим количество экскретируемого кортизола более чем на треть ниже нормы. Значительно в меньшем количестве, чем в контроле, были также и другие фракции, Е и THF в среднем почти вдвое, почти втрое THF. Параллельно со статистической значимостью в сравнении с данными контрольной группы уменьшилось количество THS.

Одновременная недостаточность содержания в периферической крови кортикотропина у больных с низкодифференцированной аденокарциномой желудка явно характеризует функциональную недостаточность гипофиз-адренокортикальной системы у этих больных. Как и у больных двух предыдущих групп обмен кортизола у них находится в ингибиторном состоянии.

Таким образом, состояние глюкокортикоидного статуса у больных РЖ, направленность и степень выраженности его изменения в сравнении с нормой зависит от многих показателей: возраста больных, стадии опухолевого процесса, гистологического строения, степени ее дифференцировки. Без учета этих особенностей сделанные выводы о функции глюкокортикоидного статуса больных раком желудка являются малоинформативными, и нередко, при анализе полученных данных разными авторами, мы встречаемся с разноречивыми и даже прямо противоположными результатами.

Кит О.И.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории