Раздел медицины:

Онкология

Гормоны гипофиз-адренокортикальной системы в поддержании адаптационных механизмов больных раком желудка

16 Марта в 10:43 430 0
Механизмы, направленные на обеспечение постоянства внутренней среды организма и повышение его устойчивости к различным патологическим влияниям постоянно привлекают внимание исследователей.

Одним из важных факторов поддержания гомеостаза является нейроэндокринная система, как наиболее универсальная и многокомпонентная (Дильман В.М., 1987; Берштейн Л.М., 2000, 2004).

В регуляции адаптационных механизмов аденогипофизу и коре адреналовых желёз принадлежит первостепенная роль (Розен В.Б., Смирнов А.Н., 1981; Розен В.Б., 1994; Дедов И.И., 2000).

На действие любого раздражителя при условии нормальной функции гипофиз-адреналовой системы усиливается секреция гормонов в этих железах (Фелич Ф. и соавт., 1985; Фурдуй Ф.И., 1986; Кеттайл В.М., Арки Р.А., 2001).

Они являются наиболее важными нейрогуморальными факторами, осуществляющими не только все виды обменных процессов в организме, но и состояние иммунного статуса (Валуева Г.К., Чеботарева Д.Ф., 1997; Левин Н.А., 1999; Мак Дермонт М.Т., 2001).

Механизмы, включающие деятельность системы гипоталамус-гипофиз-кора адреналовых желёз, имеют ведущее значение в регуляции основных функций организма, как в условиях нормы, так и при патологических состояниях. Кроме того, в ряде случаев они определяют генез некоторых заболеваний.

Это объясняется важной биологической ролью гормонов гипофиза и коры адреналовых желёз в реакциях адаптации организма к условиям его существования и связано с широким спектром участия адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикоидных гормонов в обменных процессах и защитно-приспособительных реакциях. С реакцией данной системы, как известно, связано и особое состояние организма - состояние стресса.

Метаболическое действие адренокортикотропного гормона и кортикостероидов характеризуется чрезвычайно большим многообразием. Эти гормоны изменяют количество белков, жиров, углеводов, влияют на активность ферментов, участвующих в их превращении (Балаболкин М.И., 1998; Дедов И.И., 2000; Гриффин Дж., Охеда С, 2010).

Действие кортикостероидов в значительной мере связано с влиянием их на скорость биосинтеза ферментов с одновременной способностью вызывать процессы распада ферментных белков и изменение их конформации, превращая при этом неактивные субъединицы ферментных соединений в их активную полиморфную форму (Розен В.Б., 1994; Thomas Р., 1997; Sander Т.С, Walker В., 2001).

Эффект действия гормонов гипофиз-адренокортикальной системы на функциональные и метаболические процессы в органах и тканях зависит от скорости синтеза и выделения гормонов, времени их инактивации, состояния транспорта к органам-мишеням, наличия и активности в этих органах специфических рецепторных структур, характера взаимодействия с другими гормональными и биологически активными веществами (Тронько Н.Д., 1982; Кандрор В.И., 2000; Schwartz M.W. et al., 2000).

Установлено, что адренокортикальная система активно вовлекается в дисгормональную перестройку, сопутствующую развитию злокачественного роста (Один В.И. и соавт., 1996; Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., 2002; Сидоренко Ю.С, 2007, 2010).

Между опухолевым процессом и нейроэндокринной системой существуют очень сложные и многообразные связи. Злокачественная опухоль расстраивает гомеостаз, нарушая в той или иной степени функции органов и физиологических систем организма, действуя как их дезинтегратор (Романчишек А.Ф., 2003). При этом нарушение синтеза белка, лежащее в основе возникновения опухолевого роста, находится под непосредственным воздействием стероидных гормонов разных классов, в том числе и глюкокортикоидов: кортизола, кортизона, кортикостерона, продуцируемых корой адреналовых желёз.

Необходимым этапом в реализации гормонального эффекта, в том числе под влиянием глюкокортикоидных гормонов, является специфическое связывание их в органах и тканях с рецепторным аппаратом, локализованным в цитоплазме клеток, с последующей транслокацией данного комплекса в ядро (Смирнов А.Н., 2008; Mc.Kenna N.I. et al., 2000; Pierke K.L. et al., 2002). Дальнейшее влияние глюкокортикоидных гормонов на геном клетки органов-мишеней осуществляется посредством изменения транскрипции хроматина и индукции биосинтеза специфических ферментных белков (Комиссаренко В.П. и соавт., 1986; Розен В.Б., 1994; Lewkowitz A., Robert J., 1983).

Вследствие разносторонности распространённых эффектов кортикостероидов на многочисленные органы и ткани организма, дисфункция коры адреналовых желёз проявляется исключительным многообразием. При этом как гипо- так и гиперпродукция стероидных гормонов в максимальном её проявлении опасна для жизни. Увеличение секреции кортизола может быть вовлечено во многие разрушительные эффекты хронического стресса, включая гипертензию, сахарный диабет, дислипедемию, нарушение иммуногенеза.

Более того, при применении сверхдозированных количеств глюкокортикоидов можно также индуцировать все проявления их избытка (Кит Л. Паркер, Уильям Е Райни., 2010). Длительное и необоснованное назначение глюкокортикоидов увеличивает также развитие язвенной болезни желудка (Messer J. et al., 1983). Снижение секреции стероидных гормонов глюкокортикоидного ряда сопровождается уменьшением количества всех адениновых рибонуклеотидов.

Уже в 60-70-е годы прошлого столетия на основании экспериментальных и клинических данных было показано нарушение продукции стероидных гормонов корой адреналовых желёз при онкологических заболеваниях. На фоне разбалансированности связей с центральными механизмами регуляции синтеза стероидных гормонов изменение их продукции играет значительную роль в процессе развития злокачественного процесса.

В настоящее время известно, что более 90% кортизола циркулирует в крови в связанном виде с (Х2-глобулином - кортизолсвязывающим глобулином, называемым транскортином (Hammond G.L., 1990). Синтезируется данный глобулин в печени, содержание его увеличивается под воздействием эстрогенов, снижается при избытке глюкокортикоидов и при наличии цирроза печени, нефроза, гипертиреоза (Smith C.L. et al., 1992). Связь с транскортином выключает кортизол из сферы биологического действия его на обменные процессы в клетках, тканях и органах.

В конечном итоге в таком виде кортизол перестаёт участвовать и в механизме адаптивного влияния на организм (Смирнов А.Н., 2008). Но связь гормона с транскортином в здоровом организме непрочная. При необходимости гормон освобождается от белка и снова принимает участие в обменных процессах и формировании адаптационных реакций. Таким образом, транскортин может быть отнесён к своеобразным регуляторам активности глюкокортикоидных гормонов.

Основные процессы метаболизма гормонов

Основные процессы метаболизма кортизола происходят в печени, хотя обмен его может осуществляться и в других органах. Одним из наиболее важных этапов метаболизма кортизола считается взаимный переход кортизола в кортизон с помощью 11 в-стероиддегидрогеназы (11-в-ГСД). Биологическая активность глюкокортикоидов частично связана с наличием гидроксильной группы (ОН) у 11-углеродного атома. Кортизон, имеющий у 11-углеродного атома вместо гидроксильной группы кетогруппу (С=0), является неактивным глюкокортикоидным гормоном. Фермент - 11-в-ГСД, экспрессируемый в периферических тканях, играет ключевую роль в местной регуляции действия кортико-стероидных гормонов (Генри М. Кроненберг и соавт., 2010).

Существуют два различных изофермента 11-ГСД:

- никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН)-зависимая оксидоредуктаза, экспрессируемая в основном в печени, под её влиянием кортизон приобретает биологическую активность путём превращения в кортизол.

- никотинамидадениндинуклеотид (НАД)-зависимая дегидрогеназа, экспрессируется в эпителии почек, толстой кишки, слюнных желёз - инактивирует кортизол, превращая его в кортизон (Qumkler М, Stewart P.M., 2003).

Гипертиреоз сопровождается усилением превращения кортизола в кортизон, гипотиреоз - замедляет данную реакцию (Дедов И.И., 2000).

Восстановление двойной связи в положении С4-С5 кольца А в молекуле кортизола приводит к образованию дигидрокортизола или дигидрокортизона, последующие гидроксилирование 3-оксогруппы сопровождается образованием тетрагидрокортизола и тетрагидрокортизона. Эти метаболиты конъюгируют с остатками глюкуроновой и серной кислот, что повышает их растворимость в водной среде и выведение с мочой (Генри М. Кроненберг и соавт., 2010).

Передозировка глюкокортикоидных гормонов в клинических условиях нередко вызывает серьёзные осложнения. Среди них: тромбоэмболические проявлении, развитие сахарного диабета, вследствие чрезмерного белкового катаболизма - изменение костей и мышц, а также ослабление резистентности организма к различным повреждающим воздействиям (Шамбах X. и соавт., 1988).

Взаимосвязь нарушений гормонального баланса одновременно с развитием состояния иммунодепрессии - в большинстве случаев обязательные факторы возникновения опухолевого процесса (Балицкий К.П., Шмалько Ю.П., 1987; Златник Е.Ю., 2003; Сидоренко Ю.С, 2010).

Сдвиг равновесия между процессами пролиферации и дифференцировки лежит в основе опухолевого роста. Осуществляется он, как правило, на фоне отклонений от нормы в синтезе стероидных гормонов и разбалансированности их количественных соотношений (Косинская Т.М., 2006; Сидоренко Ю.С, 2010).

Одним из механизмов действия кортикоидных гормонов, и, прежде всего, стероидов глюкокортикоидного ряда, является изменение проницаемости клеточных мембран. Их влияние распространяется и на мембраны лизосом. Данный механизм действия глюкокортикоидов сопряжён с интенсивностью роста опухоли и её метастазирования (Bretscher M.S., 1985; Endroezi Е., 1992).

Следует обратить особое внимание, что положительное воздействие на организм глюкокортикоидных гормонов в плане повышения под их влиянием неспецифической резистентности организма и его сопротивляемости различным патологическим процессам осуществляется при физиологических концентрациях этих гормонов или при краткосрочном воздействии их повышенных доз.

Между тем, как длительное действие повышенного уровня их, способно вызвать, прежде всего, в лимфоидных органах, а также в печени патологические изменения, сопряжённые с нарушением гомеостаза и проявлением иммунодепрессии, а кроме того истощение резервных возможностей всей гипофиз-адренокортикальной системы (Тронько И.Д. и соавт., 1984; Шамбах X. и соавт., 1988; Валуева Т.К., Чеботарева В.Ф., 1997; Левин Н.А., 1999; Мак Дермонт М.Т., 2001; Voigt К.Н. et al., 1982; Clarke C.L., 1989).

К гормонам коры адреналовых желёз кроме кортизола, кортизона, кортикостерона, непосредственного предшественника кортизола - 11-дезоксикортизола и таких метаболитов кортизола и кортизона, как тетрагидрокортизол и тетрагидрокортизон, относятся 11-оксигенированные 17-КС и дегидроэпиандростерон (ДЭА). Если глюкокортикоиды представляют собой стероиды, синтезируемые в пучковой зоне коры адреналовых желёз, то ДЭА - продукт образования ее сетчатой зоны.

Стероидогенез глюкокортикоидов и дегидроэпиандростерон находится под стимулирующим влиянием кортикотропного гормона, продуцируемого передней долей гипофиза. АКТГ в свою очередь находится под влиянием гипоталамуса. По современным представлениям трансформация нервных импульсов в гормональные на уровне гипоталамуса осуществляется с помощью нейромедиаторных систем, основным компонентом которых являются нейрамины: катехоламины (дофамин (ДА) и норадреналин (НА)), а также индоламины (серотонин). От уровня нейраминов в различных отделах лимбической системы мозга зависит секреция либиринов в гипоталамусе и, как следствие, их действие на синтез гипофизарных гормонов в гипофизе (Смирнов А.Н., 2008).

Адренокортикотропный гормон стимулирует не только синтез глюкокортикоидных гормонов, но также продукцию ДЭА сетчатой зоной коры адреналовых желёз. Согласно данным некоторых исследователей существует и дополнительный стимулятор андрогенов адренокортикального происхождения, так называемый адреноандрогенотропин (ААГТ) (Шабалова Н.П., 2006).

При интерпретации полученных данных следует иметь в виду, что повышенный уровень кортизола, как правило, сопровождается угнетением секреции дегидроэпиандростерона (Шопка П., Хорват П., 1977). В случае увеличения продукции ДЭА происходит торможение активности ПР-гидроксилазы - фермента, принимающего участие в синтезе кортизола, и в результате происходит снижение уровня основного глюкокортикоидного гормона.

Анализируя взаимоотношения между разными стероидными гормонами у обследуемых больных, нельзя упускать из вида также литературные данные о том, что дегидроэпиандростерон подавляет деградацию тестостерона. Иными словами, при повышении уровня ДЭА вполне вероятно возрастание количества основного мужского полового гормона. Имеются указания на увеличение количества дегидроэпиандростерона при гипофункции щитовидной железы (Fhomas R. et al., 1987).

Стрессорные воздействия способны вызвать долговременные изменения в функционировании всей гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (Злобина И.А. и соавт., 1990; Stark Е., 1992). Ярко выраженные стрессорные реакции нередко являются патогенетическими факторами возникновения различных заболеваний, в том числе и злокачественных опухолей, дальнейшее развитие которых вызывает усугубление гормональных нарушений, сопровождающихся истощением резервов коры адреналовых желёз (Сидоренко Ю.С, 2002, 2007).

Учитывая разноречивость литературных данных о функции гипофиз-адренокортикальной системы у больных раком желудка и отсутствие углублённых исследований, посвященных изучению данной системы при этой патологии в зависимости от пола, возраста больных, распространённости злокачественного процесса, гистоморфологической характеристики опухоли, мы в представленном разделе решили восполнить данный пробел. С этой целью путём параллельного исследования изучали в крови и моче уровень кортизола и состояние его метаболитов в однородной по половой принадлежности группе пациентов (934 мужчин) в разные возрастные периоды в зависимости от стадии опухолевого процесса, анатомической локализации, гистологической структуры, степени дифференцировки.

На основании изучения концентрации в крови АКТГ и кортизола, экскреции 11-дезоксикортизола, кортизола и его метаболитов предпринят поиск взаимосвязи некоторых особенностей синтеза и метаболизма гормонов гипофиз-адренокортикальной системы с вышеназванными клинико-морфологическими параметрами опухоли.

Все больные, у которых изучена функциональная активность гипофиз-адренокортикальной системы (934 человека), в зависимости от возрастной принадлежности разделены на 4 группы:

- первую группу составили молодые (30-39 лет) мужчины (138 чел.);
- вторая группа (176 чел.) представлена пациентами мужского пола, находящимися в зрелом возрасте (40-49 лет);
- в третью группу (300 чел.) вошли мужчины пятого, предпенсионного, десятилетия жизни (50-59 лет);
- в четвёртую (320 чел.) - больные пожилого и старческого возрастного периода - 60 лет и старше.

Кит О.И.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории