Раздел медицины:

Онкология

Этиопатогенетическая роль нарушения функции гипофиз-тиреоидной системы у больных раком желудка

16 Марта в 9:43 474 0
Среди адаптивных гормонов, участвующих в формировании неспецифической и противоопухолевой резистентности организма посредством воздействия на различные стороны обмена веществ заслуживает особого внимания гормоны гипофиз-тиреоидной системы.

Оказывая влияние на основополагающие стороны жизнедеятельности, они участвуют во многих клеточных процессах, обеспечивающих развитие гомеостатических реакций, лежащих в основе устойчивости организма к различным патологическим воздействиям (Дедов И.И., 2000; Кеттайл В.М., Арки Р.А., 2001; Акмаев Н.Г., Гриневич В.В., 2003; Татарчук Т.Ф. и соавт., 2003; 2007; Валдина Е.А., 2006; Goldstein А.Т., 1995).

Значительное число этих клеточных процессов имеют непосредственное отношение к опухолевому росту. К ним относятся проницаемость клеточных мембран, структура и функция ядра, клеточных органелл, состояние лимфоидных органов, антиоксидантные механизмы, включая и активацию антиоксидантных ферментов (Балабокин М.И., 1988; Тепперман Дж., Тепперман X., 1989; Галкина О.В., 2000; Петунина Н.А., 2002; Проворотов В.М. и соавт., 2002; Borhko А.Р., Gorodelskaia 1998).

В силу известного свойства гормонов щитовидной железы контролировать морфогенез, естественно полагать, что нарушение их продукции может быть причастным к процессам малигнизации и прогрессирования опухолей (Сидоренко Ю.С, 2010). Более того, в последнее десятилетие получены неопровержимые данные о влиянии тиреоидных гормонов на клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз, что подтверждает их возможное участие в опухолегенезе.

Защитная роль тиреоидных гормонов в канцерогенезе

Детальные исследования некоторых авторов выявили защитную роль тиреоидных гормонов в канцерогенезе (Puzianowska К.М. et al., 2001). В экспериментальных исследованиях установлена способность гормонов щитовидной железы сдерживать развитие опухоли печени.

Вступая во взаимосвязь с эстрогенами, они сдерживают их опухолестимулирующее действие. А.И. Абдувалиев и соавт. (2006) продемонстрировали высокую антипролиферативную активность тироксина в отношении клеток рака молочной железы (РМЖ). Тиреоидные гормоны успешно применялись в общем комплексе противоопухолевого лечения (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Савенков В.В. и соавт., 2003).

В условиях стресса тиреоидные гормоны оказывают антистрессорное воздействие. Их дефицит способствует повышению чувствительности к стрессам, развивающимся, в том числе и в ответ на рост злокачественных опухолей (Ткачева И.А., 1997; Герасимов Г.А. и соавт., 1998; Огнерубов Н.А. и соавт., 1998; Мак Дермонт М.Т. , 2001; Проворотов В.М. и соавт., 2002).

В.М. Дильман (1987) отмечал большую частоту антитиреоглобулиновых антител у больных РМЖ, легкого, желудка в сравнении с контролем. Снижение содержания в крови тироксина у больных раком молочной железы выявлено М.Б. Козловой, Е.М. Франциянц и соавт. (2009).

Доказана также связь тиреоидных гормонов в механизмах горизонтального взаимодействия с гормонами других эндокринных желез, в том числе с половыми, адренокортикальными, тропными гормонами гипофиза, инсулином (Siperstem А.Е. et al., 1988; Metaye Т. et al., 1993; Kreimps J.L. et al., 1995). Известно, что при различных нарушениях функции щитовидной железы часто диагностируют гиперпролактинемию (Гладкова А.И., 1984; Сидоренко Ю.С, 2010). От тиреоидного статуса зависит базальный уровень пролактина и степень его увеличения на введение тиролиберина (Гладкова А.И., 1984).

При гипотиреозе нередко развивается синдром гиперпролактинемического гипогонадизма, который сопровождается андрогенной дисфункцией (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 1985).

В условиях дефицита тиреоидных гормонов уменьшается скорость продукции и метаболического клиренса кортикостероидов (Serio М., et al., 1980), снижается чувствительность яичников к гонадотропным гормонам гипофиза, нарушается переход эстрадиола в эстрон (Диденко Л.В. и соавт. 2009).

При гипотиреозе изменяется фракционный состав метаболитов андрогенов, замедляется конверсия кортизола в кортизон и инактивация обеих фракций с образованием их тетрагидроформ (Генри М. Кроненберг и соавт., 2010). Гипертиреоз усиливает метаболизм кортизола с превращением его в кортизон, и в тетрагидросоединения (Кит Л. Паркер, Уильям Е. Райни.,2010).

По данным некоторых авторов значительное изменение уровня тиреоидных гормонов в сторону их повышения или снижения сопровождается нарушением стероидогенеза в целом (Соснова Е.А., 1989; Дедов И.И.,2000).

Секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) тормозит избыточное количество кортизола в крови и, напротив, снижение уровня кортизола сопровождается повышением концентрации в крови ТТГ (Dohan О. et al., 2003). Не исключено, что патогенетической основой взаимной обусловленности данных реакций являются обнаруженные в последние десятилетия механизмы нейроэндокринных взаимодействий (Foldes J., 1994; Chopra I.J., 1997).

Известно также, что избыток тиреоидных гормонов в организме дает диабетогенный эффект, сопровождаясь инсулинорезистентностью. С учетом всего вышеизложенного изучение тиреоидного статуса при злокачественном процессе является одним из важных звеньев, с одной стороны, в оценке взаимодействия опухоли и организма, с другой - в аспекте изучения изменений нейроэндокринного статуса в целом в условиях отклонения от нормы гипофиз-тиреоидной системы онкологических больных.

Тиреоидный гомеостаз характеризуется многокомпонентностью и слаженностью регуляторных механизмов (Браверман Л.И., 2000). Он, как и другие гомеостатические системы организма, организован по иерархическому принципу, в основе которого лежит подчиненность каждого нижележащего отдела системы вышележащему: гипоталамус, гипофиз, щитовидная железа.

Основой взаимоотношения между отдельными звеньями этой системы является механизм обратной связи. В преоптической области гипоталамуса пептидергические нейроны синтезируют и выделяют в воротную систему гипофиза гипоталамический тиролиберин (ТРГ). Он стимулирует тиреотрофы передней доли гипофиза, где продуцируется тиреотропный гормон.

Под его влиянием происходят практически все процессы синтеза и секреции йодтиронинов:

- поглощение щитовидной железой йода, поступающего в организм с пищей и водой (Burrow G.N. et al., 1990);
- его органификация (включение в аминокислоты);
- синтез в щитовидной железе тиреоидных гормонов (тироксина Т4) и трийодтиронина (Т3) с осуществлением окислительной конденсации моно- и дийодтирозинов;
- внутритиреоидное дейодирование Т4 (Туракулов Я.Х., Ташходжаева Т.П., 1986).

Продукция тиреотропина гипофизом в свою очередь регулируется гормонами щитовидной железы. Основным супрессором ТТГ является Т3, но в регуляции выброса ТТГ участвуют оба тиреоидных гормона: Т3 и Т4. Следует также обратить внимание, что уровень ТТГ может зависеть от таких факторов, как соматотропный гормон (СТГ), соматостатин, глюкокортикоидные гормоны, дофамин, которые ингибируют синтез и секрецию ТТГ (Валдина Г.А., 2006).

Минеральный йод превращается в органическую форму в щитовидной железе. При этом ряд других органов и тканей способны также накапливать его. Кроме слюнных желез это и некоторые железы желудка, где концентрация иодида может превышать его концентрацию в сыворотке в 20-60 раз. Но только в щитовидной железе йод окисляется до состояния более высокой валентности, что необходимо для его включения в органические соединения.

Недостаток йода в организме сопровождается снижением синтеза Т4, что в здоровом организме вызывает ответное повышение продукции ТТГ, который в данном случае при продолжительном воздействии на щитовидную железу вызывает ее гиперплазию.

Доказано, что в этих условиях начинает больше синтезироваться Т3, который при низком уровне Т4 обеспечивает состояние эутиреоза (Старкова Н.Т., 2002). В большинстве стран мира население не получает необходимого количества йода. Россия является страной, на территории которой не существует регионов с достаточным содержанием йода в воздухе и почве (Дедов И.И. и соавт., 2005; Хинталь Т.В., 2010).

Уровень тиреотропина у здоровых лиц почти не зависит от их возрастного периода, и, тем не менее, в пожилом и старческом возрасте он выше, чем у молодых. Это связано с тем, что в этот период снижается продукция дофамина, который ингибирует продукцию ТТГ (Lindsay R.S., Toti A.D., 1997).

Количество тироксина, секретируемого щитовидной железой, в 10-20 раз превышает количество трийодтиронина. При этом активность трийодтиронина более чем в 5 раз больше активности тироксина. Биологический эффект, однако, предполагает наличие не только Т3, но одновременно и Т4 (Браверман Л.П., 2000). Хотя по этому поводу существует и иное мнение, согласно которому тироксин вовсе не обладает биологической активностью, и его следует рассматривать лишь в качестве прогормона (Старкова Н.Т., 2002; Novak В. etal., 1992).

Основное количество Т3 (около 80%) образуется вне щитовидной железы путем монодейодирования наружного тирозивного кольца Т4. Конверсия Т4 в Т3 катализируется дейодиназами.

Лишь 20% Т3 секретирует щитовидная железа (Джеймс Г. Гриффин.,2010). В периферических тканях происходит превращение Т4 не только в активный Т3, но и в неактивный, так называемый реверсивный Т3, у которого атом йода отсутствует на внутреннем кольце молекулы.

Тироксин и трийодтиронин разносятся по организму в связанном с белками плазмы виде, в наибольшем количестве с так называемым тироксинсвязанным глобулином (ТСГ). Количество свободных Т3 и Т4 зависит от его концентрации в крови.

Биологическую активность тиреоидные гормоны проявляют лишь в свободном виде (Пинский СБ. и соавт., 2005). Доля свободного Т4 в крови составляет всего 0,03%, свободного Т3 - 0,3% от их общего содержания в крови (Шабалова Н.П., 2006).

ТСГ вырабатывается в печени. Под влиянием эстрогенов количество ТСГ увеличивается, под влиянием тестостерона - уменьшается (Фелич Ф. и соавт., 1985; Дедов И.И., 2000). Таким образом, источником свободного гормона служит не только щитовидная железа, но и ТСГ крови. Проникая относительно свободно в клетки мишени, тиреоидные гормоны связываются со специфическими внутриклеточными рецепторами. Сродство рецепторных белков к Т3 в 10 раз превышает сродство к Т4.

Рецепторы тиреоидных гормонов

Рецепторы тиреоидных гормонов представлены отдельными пулами ядерных, цитозольных, митохондриальных и поверхностно-мембранных рецепторных белков (Tata I., 1980). Доминирующую форму рецепторов в функциональном плане представляют собой ядерные белки.

В клеточном ядре расположен комплекс Т3 с рецептором, он, вступая во взаимодействие с ядерной ДНК, изменяет скорость транскрипции РНК, и соответственно, синтез белков. Метаболизм тироксина осуществляется как путем последовательного дейодирования его молекулы, так и путем разрыва связей между двумя ароматическими кольцами с образованием дийодтирозина (Туракулов Я.Х. и соавт., 1995).

Одним из путей инактивации гормонов щитовидной железы является образование глюкуронидов и сульфатов с ними, и экскреция их с желчью. Выполняя роль регуляторов системного действия, тиреоидные гормоны оказывают многогранное влияние на разные стороны обмена веществ во многих органах и тканях.

Общеизвестна роль тиреоидных гормонов в регулировании биохимических реакций белкового, углеводного, жирового, минерального и водно-солевого обмена (Дедов И.И. и соавт., 2005). Под их влиянием возрастает всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте, поглощение глюкозы периферическими клетками, в частности мышечной и жировой ткани.

По данным некоторых авторов они стимулируют печеночный синтез витамина A (Kloos R.T., 1995). Дисфункция щитовидной железы ассоциируется с желудочно-кишечными нарушениями. Синдром запора, нарушение функции печени нередко сочетаются с состоянием дисбаланса тиреоидных гормонов (Смирнов К.В., 1990).

В настоящее время не вызывает сомнения участие гормонов щитовидной железы в регуляции иммунитета (Filipp G. et al., 1989). Действие их на состояние иммуногенеза опосредуется в значительной мере Т-системой иммунитета (Goldstein AT., 1995). Дефицит тиреоидных гормонов вызывает нарушение энергетического обмена, дисфункцию вегетативной нервной системы, формирует синдром вторичной иммунологической недостаточности (Проворотов В.М. и соавт., 2002).

В последнее время появились работы, свидетельствующие о взаимосвязи тиреоидной и нетиреоидной патологии, собраны доказательства существования некоторых механизмов влияния дисфункции щитовидной железы на развитие или неблагоприятное течение многочисленных заболеваний (Сулейманов Ш.Р., 1993; Петунина Н.А., Герасимов Г.А. , 1997; Будневский А.В. и соавт., 2002; Donzzi R.M. et al., 1997).

Рядом серьезных исследований выявлена высокая встречаемость дисбаланса циркулирующих в крови тиреоидных гормонов у людей с нетиреоидными заболеваниями (Газымов М.М. и соавт., 1997; Левит И.Д., 1991; Новиков А.И., 1997; Murkine М, 1996; Oomen Н.А.Р.С. et al., 1996).

По данным Н.В. Ягловой (2010) при синдроме нетиреоидных заболеваний, полученных в эксперименте, наиболее ранним признаком его было разобщение процессов синтеза и выделения тиреоглобулина в просвет фоликула, а также его резорбции, что характеризует десинхронизацию фаз секреторного цикла клеток и разобщение направленности морфологических процессов в центральных и периферических зонах долей щитовидной железы. По мнению автора, восстановление однонаправленности этих процессов можно расценивать как признак, свидетельствующий о регрессии синдрома нетиреоидных заболеваний.

Изменение функции щитовидной железы отмечены не только при ее структурной патологии, но и в случаях структурной стабильности ее (Терещенко И.В., 2000; Трошина Е.А. и соавт., 2001; Chopra I.J., 1997). Функциональные нарушения тиреоидного статуса при нетиреоидной патологии чаще всего проявляется в отклонении от нормы тиреоидных гормонов и их соотношений между собой на фоне эутиреоза.

Называют эти нарушения по-разному: тиреоидная дисфункция щитовидной железы (ЩЖ), псевдодисфункция ЩЖ, синдром эутиреоидной патологии или синдром тиреоидной слабости (Chopra I.J., 1997).

При этом выделяют несколько вариантов эутиреоидной слабости:

- с изолированным снижением Т3; этот синдром еще называют «синдром низкого Т3» (СЭТС-1);
- со сниженным уровнем обоих тиреоидных гормонов: и тироксина, и трийодтиронина (СЭТС-2);
- с высоким содержанием тироксина в сыворотке крови (СТЭС-3);
- синдром эутиреоидной слабости, включающий в себя отклонения от нормы в уровне тиреотропного гормона (СТЭС-4) (Плюхина А.В. и соавт., 2012).

Нетиреоидные заболевания маскируют картину субклинической тиреоидной дисфункции, что создает угрозу ускорения и прогрессирования основного заболевания (Сулейманов Ш.Р., 1993; Данько С. М. и соавт., 2012).

В основе развития эутиреоидного патологического синдрома лежат такие механизмы:

- изменение периферического метаболизма и транспорта тиреоидных гормонов;
- нарушение секреции ТТГ;
- нарушение дейодирования Т4 в периферических тканях.

Точные механизмы снижения Т3 в сыворотке крови до конца не изучены. Известно лишь, что в основе данного нарушения лежит угнетение активности 5'-монодейодиназы (Пинский СБ. и соавт., 2005). Эутиреоидный патологический синдром следует дифференцировать от гипо- и тиреотоксикоза легкой степени (субклинической формы), которые также могут иметь место при нетиреоидных заболеваниях. При эутиреоидном патологическом синдроме с низким уровнем тироксина скорость образования трийодтиронина падает из-за недостаточной продукции Т4, но при этом, как правило, повышается концентрация реверсивного Т3 вследствие низкой скорости его распада.

В данном случае содержание ТТГ в сыворотке крови нормальное. Величина отклонения от нормы тироксина при нетиреоидном заболевании всегда меньше, чем при патологии щитовидной железы. При субклинической форме гипо- и гипертиреоза свободные фракции обычно изменяются в тех же направлениях, что и общий тироксин (Lindsay R.S., Tofi A.D., 1997).

Наиболее часто патология в тиреоидной системе сопровождается синдромом гипотиреоза. Данный синдром сопряжен с недостаточной продукцией тиреодных гормонов и носит характер первичного, вторичного или третичного гипотиреоза, или он связан с периферическими нарушениями. Эти нарушения включают в себя патологию коньюгирования с рецепторами, резистентность самих рецепторов, пострецепторную патологию, нарушение превращения тироксина в трийодтиронин (Ridway Г.С., 1996; Peterson К. et al., 1997). В данном случае с указанных позиций фактическому содержанию гормонов в сыворотке крови придается меньшее значение. Решающая роль отводится маркерам действия (Wartofsky L., 1996).

В оценке функционального состояния щитовидной железы определенный интерес представляет расчет тиреоидных индексов. Основные из них - это интегральный тиреоидный индекс (ИТИ) и индекс периферической конверсии (ИПК).

ИТИ - это отношение суммы тиреоидных гормонов к их гипофизарному регулятору - ТТГ. Повышение этого индекса выше нормы - наиболее ранний признак гипертиреоза. ИПК (Т4/Т3) - показатель тканевого превращения тироксина в его биологически активную форму - трийодтиронин. Эта величина, как правило, повышается при синдроме низкого Т3. Снижение Т4/Т3 при нормальном уровне тиреотропного гормона - один из механизмов приспособительной компенсации тиреоидной системы, в частности, при эндемическом дефиците йода в пищевом рационе.

В клинических условиях, кроме того, часто используется так называемый коэффициент эффективности тироксина (КЭТ), отражающий отношение тироксина к тироксинсвязывающему глобулину - Т4/ТСГ. При помощи этого коэффициента дифференцируют гипо- или гипертиреоидное состояние. Повышение величины данного коэффициента отражает состояние гипертиреоза, при снижении диагностируют гипотиреоз (Хохлова Е.А., 1996).

Состояние тиреоидного статуса изучено нами у больных раком желудка (РЖ) мужского пола в возрасте от 30 до 86 лет. Проведены исследования его динамической зависимости от возраста больных, стадии злокачественного роста, гистологической структуры опухоли.

Оценка тиреоидного статуса у больных до лечения включала в себя, прежде всего, активный опрос, ориентированный на выявление жалоб, которые характеризовали бы отклонения от нормы функции ЩЖ; пальпаторное определение размеров и ее структуры; изучение в крови концентрации тиреотропина, тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3); вычисление индекса периферической конверсии, отражающего превращение тироксина в трийодтиронин; расчет величины интегрального тиреоидного индекса, одновременно отражающего содержание тиреоидных гормонов и обеспечение центральной регуляции их синтеза со стороны тиреотропина.

Возрастные особенности гипофиз-тиреоидного статуса

Установлено, что у каждого третьего пациента (33%), не имеющего органической патологии щитовидной железы, был сформирован синдром эутиреоидной патологии, проявляющийся в отклонении от нормы лабораторных показателей, характеризующих функцию щитовидной железы.

Клинические симптомы гипо- или гипертиреоза при этом у обследованных больных отсутствовали. Мы отмечали разные варианты синдрома эутиреоидной патологии, в значительной степени связанные с возрастной характеристикой больных (табл. 4.1).

Таблица 4.1. Возрастные особенности гипофиз-тиреоидного статуса у больных раком желудка

rj_t4.1.jpg
Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой здоровых

Так у молодых пациентов (30-39 лет) основные нарушения тиреоидного статуса проявлялись в регуляторных механизмах со статистически значимыми отклонениями от нормы уровня тиреотропного гормона. Почти у 80% больных представленной возрастной группы средняя концентрация данного гормона статистически достоверно (р<0,05) превышала соответствующий показатель контрольной группы здоровых лиц.

Одновременно почти у каждого третьего пациента (27,3% больных) содержание ТТГ в периферической крови в среднем было ниже нормы в 1,6 раза. На этом фоне усредненное количество тироксина и трийодтиронина существенно не отличалось от нормальных показателей. При этом обращает на себя внимание явная тенденция к снижению индекса периферической конверсии тироксина в трийодтиронин (1=1,9).


Интегральный тиреоидный индекс у большинства пациентов молодого возраста свидетельствовал о разбалансированности тиреоидного статуса, характеризуя, прежде всего, состояние напряженности гипоталамо-гипофизарной функции, отражающей проявление компенсаторного механизма, в большей или меньшей мере обеспечивающего организм количеством тиреоидных гормонов, не отличающихся от нормы.

У больных РЖ зрелого возраста (40-49 лет) обнаружены иные особенности тиреоидного дисбаланса. При некоторой общности с первой возрастной группой отличия состояли в том, что группа пациентов зрелого возраста по уровню ТТГ делилась не на две, а на три подгруппы с прямо противоположной динамикой данного гормона в сравнении с нормой.

В первой из них (68% больных) содержание тиреотропного гормона в периферической крови было в 1,7 раза выше, во второй (20% больных) - почти вдвое ниже, чем в контрольной группе здоровых лиц. И в третьей подгруппе (12% больных) этот показатель соответствовал норме. Усредненное количество Т4, как и у молодых пациентов, не отличалось от соответствующего показателя нормы. Одновременно данная возрастная группа по уровню трийодтиронина делилась на две подгруппы: у 40% обследованных количество его соответствовало нормативным показателям (р>0,1), у 60% - в 1,6 раза было ниже их (р<0,05).

Иными словами, у каждых 3-х человек из 5-ти больных зрелого возраста был снижен уровень трийодтиронина. Согласно величине индекса периферической конверсии столь значительный дефицит Т3 обусловлен снижением интенсивности процесса монодейодирования тироксина. Величина соотношения Т4/Т3 у данного контингента больных в среднем в 1,3 превышала соответствующий показатель контрольной группы (р<0,05).

Неоднородность изменений отдельных параметров гипофиз-тиреоидной системы, отразившихся в индивидуальной вариабельности, сказывалась также на распределении больных зрелого возрастного периода по величине интегрального тиреоидного индекса. У 60% этот показатель был статистически достоверно ниже нормы, что характеризовало смещение соотношения между тиреоидными гормонами и их регулятором в сторону тиреотропина. У 40% эта величина характеризовала относительную недостаточность уровня гормонов щитовидной железы, несмотря на усиленную стимуляцию ее со стороны аденогипофиза.

Более однородные данные получены в группе больных 50-59 лет, которую мы назвали, учитывая, что это группа представлена пациентами мужского пола, группой «предпенсионного возраста». Полученные результаты, прежде всего, отражали наличие дефицита со стороны трийодтиронина у этих больных и проявления так называемого «синдрома низкого Т3, являющегося одним из вариантов тиреоидной слабости» (ПлюхинаА.В. и соавт., 2012). Количество его в данной группе было более чем в 1,4 раза меньше контрольной нормы. По величине этого показателя группа была достаточно однородной, индивидуальная вариабельность данных незначительна.

Недостаточное количество трийодтиронина, как следует из показателя индекса периферической конверсии, обусловлено снижением интенсивности монодейодирования тироксина: величина его имела явно выраженную тенденцию к превышению нормы (t=2,1).

Однородность группы больных «предпенсионного возраста» проявлялась и в содержании тиреотропина. Концентрация его в циркулирующей крови была в среднем в 1,8 раза выше нормативного показателя. Интегральный тиреоидный индекс отражал недостаточность снабжения организма больных тиреоидными гормонами и несоответствие их количества столь интенсивной стимуляции со стороны ТТГ. У лиц пожилого и старческого возраста, судя по уровню в крови ТТГ, ярко выраженных отклонений от нормы, казалось бы, не должно быть. И, тем не менее, и в этой возрастной группе состояние дисбаланса тиреоидного статуса имело место.

Состояние так называемой «тиреоидной слабости» у них обусловлено в основном недостаточностью трийодтиронина, проявляющейся у половины больных данного возрастного периода. Количество его было ниже нормы в среднем в полтора раза. Данный факт обусловил смещение величины индекса периферической конверсии у этих пациентов в сторону повышения в среднем от 86,00±6,50, характерных для контрольной группы здоровых, до 126,40±9,20. Различия между этими величинами характеризовались высокой степенью достоверности (р<0,001).

Интегральный тиреоидный индекс, отражающий одновременно и уровень тиреоидных гормонов, и состояние механизмов центральной регуляции их синтеза свидетельствовал об относительной недостаточности гормонов щитовидной железы у больных данной категории, а также о сдвиге равновесия между суммой тироксина и трийодтиронина, и содержанием ТТГ в сторону ТТГ. Основу подобного смещения обусловило снижение уровня трийодтиронина у половины больных данной возрастной группы.

Неоднородность характера изменений в тиреоидном статусе больных РЖ отражает сложную структуру взаимоотношений опухоли и организма, а также зависимость ее разбалансированности от конкретных условий влияния на данную систему, прежде всего, факторов, связанных с возрастом, а значит с гормонами гипофиз-гонадной системы, их уровнем, соотношением между собой их отдельных форм и фракций, по-разному влияющих на гипофиз-тиреоидную систему (Тронько Н.Д., 1982; Комисаренко В.П. и соавт., 1986; Балаболкин М.И., 1998; Дедов И.И., 2000).

Таким образом, развитие рака желудка сопряжено с патологическими сбоями в тиреоидном статусе, которые затрагивают периферические или центральные структуры гипофиз-тиреоидной системы. Особенности этих изменений, как показали данные проведенного исследования, в значительной мере связаны с возрастной характеристикой больных.

Дальнейшее изучение функциональной активности гипофиз-тиреоидной системы с исследованием динамики ее в зависимости от стадии РЖ показало, что данная система постепенно вовлекается в патологический процесс параллельно его развитию. При этом также прослеживается возрастная специфика динамических изменений со стороны данной системы.

Динамика параметров гипофиз-тиреоидной системы в процессе развития рака желудка

Наименее значимая динамика показателей тиреоидного статуса, связанная со стадийностью опухолевого процесса, отмечена у молодых пациентов в возрасте от 30 до 39 лет. Как при I-II, так и при III-IV стадиях РЖ у большинства пациентов на фоне повышенного содержания в кровяном русле тиреотропного гормона уровень Т4 поддерживается в пределах нормы.

Лишь в единичных случаях количество Т4 имело тенденцию к снижению. В пределах величин, свойственных контрольной группе здоровых, в данном возрастном периоде у больных раком желудка отмечены колебания в уровне трийодтиронина. Подобное состояние при всех стадиях болезни, как правило, обеспечивалось повышенной продукцией тиреотропного гормона.

Иного характера динамические изменения параметров тиреоидного статуса были у больных более позднего возрастного периода. Так у пациентов зрелого возраста (40-49 лет) динамические изменения в содержании ТТГ характеризовались тенденцией к снижению его уровня на этапе ранних стадий развития рака желудка (рис. 4.1).

rj_4.1.jpg
Рис. 4.1. Динамика параметров гипофиз-тиреоидной системы в процессе развития рака желудка у больных зрелого возраста (40-49 лет)

Количество тиреотропина в этот период в среднем составило 1,22=1=0,10 мМЕ/л, что было ниже нормы в 1,3 раза (р<0,01). Дальнейшее развитие злокачественного процесса с установлением III стадии болезни сопровождалось статистически достоверным повышением концентрации в крови ТТГ в среднем в 1,7 раза, с тенденцией к превышению нормы, хотя различия с нормативным уровнем в этот период не отличались статистической значимостью (р>0,05).

При распространении злокачественного процесса с появлением метастазов в отдаленных органах количество тиреотропина продолжало расти, достигнув среднего уровня, характеризующего его избыток с превышением нормы более, чем в 1,6 раза (р<0001) и исходного уровня более, чем вдвое.

Менее всего динамические изменения, связанные со стадийностью, коснулись уровня тироксина. При переходе болезни от I-II стадий к III стадии отмечалась лишь некоторая тенденция к повышению содержания Т4 в среднем от 83,60±7,60 до 102,00± 9,10 нмоль/л. Различия между этими величинами не носили статистически значимой достоверности (р>0,05) в силу выраженной вариабельности данных. При IV стадии уровень данного гормона возвращался к исходному значению.

Динамические изменения иного характера наблюдались со стороны трийодтиронина. При распространении злокачественного процесса от I-II стадий к III стадии количество его возросло в среднем в 1,3 раза, но при генерализации процесса резко падало, составив в среднем лишь половину от исходного и треть от нормы.

Интенсивность конверсии тироксина в трийодтиронин у больных обозначенной возрастной группы в начале развития опухоли соответствует норме (76,00±6,10), в III стадии интенсивность этого процесса почти не меняется: индекс периферической конверсии в этот период составил 72,00±5,70. Но генерализация злокачественного роста сменялась резким угнетением превращения Т4 в Т3 с повышением ИПК до 176,10±15,00.

Все стадии РЖ в группе больных пятого десятилетия протекали на фоне высокого уровня тиреотропного гормона, нормального содержания в циркулирующей крови тироксина и низкого уровня трийодтиронина. Величины этих показателей при различных стадиях болезни мало отличались между собой. Иными словами, определенный характер гипофиз-тиреоидного дисбаланса, установившийся уже в начале заболевания, в основе которого лежало недостаточное обеспечение биологически активными гормонами щитовидной железы, сохранялся и на последующих стадиях.

Более яркая сопряженность параметров гипофиз-тиреоидной системы со стадией рака желудка выявлена у больных пожилого и старческого возраста (рис. 4.2).

rj_4.2.jpg
Рис. 4.2. Динамика параметров гипофиз-тиреоидной системы в процессе развития рака желудка у больных пожилого возраста (60 лет и старше)

Первая и вторая стадии в этом возрастном периоде формируются у большинства больных на фоне субклинического гипотиреоза. У больных с III стадией РЖ со статистической значимостью (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем растет не только количество тироксина, но увеличивается в среднем в 1,8 раза по сравнению с нормой содержание в крови ТТГ. Продукция трийодтиронина в этот период не претерпевает существенных изменений.

С генерализацией процесса функциональная активность данной системы резко снижается, что сказывается в основном на уровне ТТГ и трийодтиронина. Количество тиреотропного гормона уменьшилось в сравнении с данными III стадии более чем втрое, в сравнении с нормой - в 1,7 раза.

Содержание Т3 в сравнении нормой - в полтора раза. Сохранение количества тироксина в этот период развития болезни скорее всего обусловлено его накоплением вследствие угнетения конверсии Т4 в Т3. Исходя из того, что необходимым компонентом синтеза тиреоидных гормонов кроме йода является аминокислота - тирозин, поступающий в организм с пищевыми продуктами (Шабалова Н.П., 2003), можно предположить, что отмечаемое снижение у значительного числа больных раком желудка уровня гормонов щитовидной железы обусловлено недостатком в организме субстрата для их синтеза в виде тирозина.

С целью выяснения данного вопроса нами у 52 больных, независимо от принадлежности их к тому или иному возрастному периоду, объединённых по признаку низкого уровня тиреоидных гормонов (Т4 - ниже 75 нмоль/л), изучен уровень тирозина в крови и экскреция его с мочой. Одновременно исследовали состояние обмена тирозина путем определения активности тирозинами-нотрансферазы в крови и продуктов обмена тирозина, таких как п-оксифенилпировиноградная и гомогентизиновая кислоты в суточной моче.

В результате проведенного исследования установлено, что низкая продукция тироксина у обследованных больных РЖ не обусловлена дефицитом тирозина. К такому заключению пришли на основании того, что количество тирозина в крови и экскреция его с мочой не были снижены (табл. 4.2).

Таблица 4.2. Состояние обмена тирозина у больных раком желудка

rj_t4.2.jpg
Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой здоровых

Иными словами, количество тирозина у больных РЖ до лечения вполне достаточно для обеспечения нормального синтеза тиреоидных гормонов. Нарушение их продукции связано с отклонениями от нормы других, скорее всего, последующих этапов их образования. И, тем не менее, при раке желудка, как следует из анализа других показателей, потенциально существует опасность недостаточного уровня тирозина.

Как оказалось, сохранение тирозина в пределах нормы у обследованных больных связано лишь с угнетением его обмена. Об этом свидетельствует статистически достоверное снижение активности тирозинаминотрансферазы и уровня таких продуктов метаболизма тирозина как п-оксифенилпировиноградная и гомогентизиновая кислоты. В связи с чем, применение продуктов, содержащих тирозин и назначение препаратов, улучшающих его обмен, при РЖ вполне оправданы.

Для объективного суждения об этапах, ответственных за нарушение синтеза тиреоидных гормонов, важное значение имеет определение уровня йодированных органических соединений, которые являются непосредственными предшественниками тиреоидных гормонов - дийодтирозина (ДИТ) и монойодтирозина (МИТ).

Эти соединения мы определяли у 26 больных РЖ с низким уровнем тироксина в сыворотке периферической крови. Для этого использовали хроматографический метод определения МИТ и ДИТ на тонком слое силикагеля (Тарасова О.В., 1971).

Результаты анализа показали, что у обследуемых больных низкий уровень тироксина в большинстве случаев сопровождался статистически достоверным повышением содержания в сыворотке крови моно- и дийодтирозина (МИТ и ДИТ) Количество МИТ увеличено в сравнении с соответствующим показателем здоровых лиц контрольной группы в среднем в 1,4 раза, а количество ДИТ - в 1,9 раза (табл. 4.3).

Таблица 4.3. Содержание йодированных аминокислот в периферической крови больных раком желудка

rj_t4.3.jpg
Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой здоровых

Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что одним из этапов, на котором происходит сбой в процессе синтеза тиреоидных гормонов у больных раком желудка, является этап окислительной конденсации йодтирозинов в йодтиронины.

Известно, что конденсация йодированных тирозинов происходит при непременном участии тиреоидной пероксидазы (Дедов И.И., 2000). Недостаточность ее в организме чаще всего обусловлена генетическими нарушениями, сопровождающимися отклонениями от нормы специфической третичной структуры тирео-глобулина (Джеймс Е. Гриффин., 2010).

Не исключено, что у больных раком желудка с низким уровнем тироксина имеют место подобные нарушения нативной структуры тиреогло-булина. Состояние взаимосвязи тиреостата с гистологической структурой РЖ изучали в группе больных III-IV стадий, находящихся в возрастном периоде от 40 до 78 лет. В результате проведенного исследования отметить четкую специфику в состоянии гипофиз-тиреоидного статуса, связанную с гистологической структурой опухоли, у каждого больного не удалось.

Взаимосвязь гистологической структуры рака желудка с гипофиз-тиреоидной системом

У большинства пациентов все гистологические формы РЖ: аденокарцинома, перстневидно-клеточный, солидный, недифференцированный раки, как и рак смешанной гистоструктуры, протекают на фоне нарушений функциональной активности гипофиз-тиреоидной системы, свидетельствующих о субклинической тиреоидной недостаточности. Наиболее достоверно это подтверждается в каждой гистогруппе величиной интегрального тиреоидного индекса.

И, тем не менее, некоторые параметры данной системы по абсолютным величинам и направленности динамики в сравнении с нормой характеризуются определенной особенностью. В наибольшей мере это относится к уровню тиреотропного гормона и содержанию в периферической крови трийодтиронина (табл. 4.4).

Таблица 4.4. Взаимосвязь гистологической структуры рака желудка с некоторыми параметрами гипофиз-тиреоидной системы

rj_t4.4.jpg
Примечание: р - достоверность различий с контрольной группой здоровых.

Так больные с аденокарциномой по уровню тиреотропного гормона почти поровну делятся на две подгруппы. В одной из них количество его в 1,8 раза выше, а в другой более чем в 2 раза ниже нормы. При перстневидноклеточном и недифференцированном раках содержание ТТГ находится в пределах колебаний, свойственных контрольной группе здоровых. Одновременно у больных с солидным раком и раком смешанной гистоструктуры уровень ТТГ существенно превышает норму, в первом случае - в среднем в 2,7 раза, во втором - в 2 раза.

Содержание тироксина у больных с аденокарциномой и недиференцированным раком, включающим мелкоклеточный, крупноклеточный и полиморфноклеточный рак, а также при раке смешанного гистостроения соответствовало нормативным показателям. Но при перстневидноклеточном и солидном раках данный показатель был ниже нормы в среднем в полтора раза.

Что касается трийодтиронина, то независимо от гистоструктуры рака желудка количество его во всех случаях с разной степенью выраженности было ниже нормы. В наименьшей мере дефицит Т3 проявлялся у больных аденокарциномой и раках смешанной гистоструктуры, у первых - в 1,4 раза, у вторых - в 1,3 раза. Самая высокая степень снижения содержания в циркулирующей крови трийодтиронина отмечена у пациентов с перстневидноклеточным раком - в среднем в 1,9 раза и солидным раком - в 1,6 раза.

Интегральные индексы, наиболее четко характеризующие функциональное состояние гипофиз-тиреоидной системы, показали, что конверсия тироксина в трийодтиронин - снижена у больных с аденокарциномой, перстневидноклеточным раком, раках смешанной гистоструктуры, имеется тенденция к уменьшению активности данного процесса и при солидном раке.  Одновременно при недифференцированном раке интенсивность конверсии тироксина в трийодтиронин существенно не отличается от нормы.

Более однородная направленность отмечена со стороны интегрального тиреоидного индекса. Величина его у больных всех гистологических форм РЖ была ниже нормативного уровня. Это свидетельствует, во-первых, о недостаточном уровне тиреоидных гормонов у них, а во-вторых, о нарушении динамического равновесия между гормонами щитовидной железы и гормонами аденогипофиза, со смещением данного равновесия в сторону тиреотропного гормона. В наибольшей мере этот сдвиг характерен для перстневидноклеточного рака, рака смешанного гистостроения, солидного рака, в меньшей степени - для аденокарциномы и недифференцированного рака.

Объяснить подобные различия изучаемых параметров на данном этапе исследования довольно сложно. Казалось бы, логичнее всего связать их со степенью злокачественности определенной гистоструктуры рака желудка, но подобный анализ терпит неудачу. Видимо для их понимания необходимо продолжить исследования в этом направлении.

Кит О.И.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории