Раздел медицины:

Онкология

Экзогенные и эндогенные факторы рака желудка. Вирусы, гормоны и прочее

16 Марта в 14:12 666 0

Вирусы и злокачественные заболевания

Литературные данные свидетельствуют о тесном взаимодействии герпес-вирусов со злокачественными заболеваниями.

Группа авторов Томского НИИ онкологии в 2003 г. представила результаты работы по изучению молекулярно-биологических маркёров герпес-вирусных инфекций: вируса простого герпеса (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) у пациентов с предопухолевыми заболеваниями лёгких и желудка.

В результате этой работы установлено, что титры антител к вирусу простого герпеса у больных с предраком желудка в 20 раз превысили уровень их у здоровых людей (Кологривова Е.Н. и соавт., 2003).

Средние титры антител к вирусу Эпшейна-Барра у больных раком желудка и у пациентов хроническими воспалительными процессами слизистой оболочки желудка статистически достоверно выше, чем у здоровых доноров (Kuznetsova T.I. et al., 1998). Как у больных раком желудка, так и у пациентов с хроническим гастритом обнаружено угнетение активности местного иммунитета, причём не только клеточного, но и гуморального звена со снижением IgA и невозможностью иммуноглобулина класса гамма компенсировать дефицит IgA вследствие проникновения антигена глубоко в слизистую оболочку желудка (Бахов Н.И. и соавт., 1999).

Таким образом, бактерии и вирусы при хроническом воспалении слизистой желудка оказывают существенное влияние на функцию местного иммунитета слизистой оболочки и способствуют формированию и поддержанию локальной иммунной недостаточности и хронического воспаления, а в дальнейшем злокачественной трансформации ткани слизистой желудка (Газизова P.P. и соавт., 1995; Кологривова Е.Н. и соавт., 2003).

Различными методами исследования, начиная с эпидемиологических и заканчивая молекулярно-генетическими, на протяжении длительного времени изучается роль наследственного фактора в развитии рака желудка. Пытаясь установить значение наследственного фактора в генезе рака данной локализации, вначале многие исследователи сопоставляли частоту его возникновения с различными группами крови (Ming S.Ch., 1985; Viste A. et al., 1986; Neugut A.J. et al., 1996).

Полученные результаты отличались противоречивостью. Одни учёные отмечали более высокий риск возникновения рака желудка у лиц с группой крови А (II), по сравнению с группой О (I) и В (III) (Viste A. et al., 1986; David L. et al., 1993; Neugut A.J. et al., 1996). Другие в большинстве случаев такую связь находили только при диффузном раке желудка (Соггеа Р., 1992, 1994; Cheng I. et al., 1992).

При изучении проблемы наследственного рака значительное число работ посвящено анализу так называемого «семейного» рака, исследованию частоты данной патологии у родственников больных раком желудка. Чаще всего отмечали повышение частоты данного заболевания у близких родственников, в сравнении с таковой у лиц из общей популяции (Яребинская М. и соавт., 1989; Никулин М.П. и соавт., 2006; Ihamaki Т. et al., 1989).

Некоторые авторы данную закономерность выявляли чаще у женщин, чем у мужчин (Kikuchi S. et al, 1996; Taal B.G. et al, 1999). При этом не исключалась обусловленность рака желудка у близких родственников сочетанием генетических и общих негенетических факторов, в том числе и экзогенных общих факторов риска, таких как окружающая среда, характер питания, вредные привычки в семье и т.п. (Гарькавцева РФ. и соавт. 1987; Ruiz Calderon В.А., 1995; Shimura К. et al, 1997).

«Семейная» общность рака желудка

«Семейная» общность рака желудка может быть также следствием внутрисемейного инфицирования близких родственников Helicobacter pylori или другими микробами. Так или иначе, но у членов семьи больного раком желудка риск развития данного заболевания повышается в среднем в 1,5 и более раза.

Изучение частоты злокачественных опухолей желудка, обусловленных генетической предрасположенностью позволило установить различия в соотношении факторов риска данного заболевания в зависимости от пола обследуемых. Для женщин вклад генетических факторов в становление злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта оказался вдвое выше, чем у мужчин (Hayden ID. et al., 1997).

Одновременно степень родства также имеет значение. Самое высокое число случаев рака желудка обнаружено у лиц первой степени родства (Shimura К. et al., 1997) со значительным перевесом при диффузном раке в сравнении с раком кишечного типа в основном в молодом возрасте (Marrelli D. et al., 2002). С учётом того, что диффузный рак у женщин встречается значительно чаще, чем у мужчин, становится понятным преобладание у лиц женского пола наследственной составляющей.

Что касается биологических особенностей наследственного рака желудка, отмечено, что у пациенток с семейным раком чаще встречается HLADR-4-антиген (Lee J.S., 1996; Ohoshi К. et al., 1996). Предрасположенность к раку желудка у пациентов с HLA-B51 возрастает при комбинации аллелей HLA-DR1-DR7 и HLA-A9-DR1 в среднем в 1,7 раза.

При этом ещё раз следует отметить возможность накладывания генетических параметров на другие факторы риска рака желудка как эндогенного, так и экзогенного характера. Так лица с разной чувствительностью к курению, как фактору риска рака желудка, имеют разный генотип таких энзимов, как CYP1A1, CYP2E1, GSTM,GSTT1 (Hsieh L.L. et al., 1997).

Одновременно результатами исследования установлено, что наследственный фактор во многом определяет биологическое поведение опухоли. Об этом свидетельствуют результаты исследования К. Ohoshi (1996), которые показывают, что частота метастазирования рака желудка в лимфоузлы умеренно дифференцированной аденокарциномы при HLA-B52 выявляются в 3 раза чаще, чем без этого антигена. Обращает на себя внимание в клетках рака желудка с наследственной характеристикой заболевания наличие связи с фенотипическим маркёром врождённого рака толстой кишки -MSI (Hayden ID. et al., 1997).

Установлено, что чувствительность слизистой оболочки желудка к действию Helicobacter pylori и развитию злокачественной опухоли в ней определяется индивидуальной вариабельностью в генах, которые кодируют белковое ядро гликопротеинов муцина эпителия желудка (Aragones N. et al, 1997).

Общеизвестно, что злокачественные опухоли различных локализаций возникают в результате многочисленных генетических дефектов, к которым, прежде всего, относятся мутации в онкогенах, генах-супрессорах и в генах, отвечающих за репарацию ДНК (Калиновский В.П. и соавт., 1990; Щепотин И.С., 2000).

В настоящее время накоплены определённые данные о молекулярно-генетических изменениях также при раке желудка. Среди них наиболее значимыми являются экспрессия PDGF-a, Her-2/neu, TGF-P, EGFR, IGFR 1-2, c-met.

Перечисленные генетические изменения больше всего выражены при запущенном раке желудка у больных с низкой продолжительностью жизни (Wu Chew-Wun et al., 2003; Leimpe F.L. et al., 2007).

Большинством авторов установлено, что примерно в 50% исследованных образцов карцином желудка человека изменяется экспрессия протоонкогенов mys, fos и Haras (Татосян А.Г. и соавт., 1983; Спитковский Д.Д., Зборовская М.Б., 1985; Новиков Л.Б. и соавт., 1989; Калиновский В.П. и соавт., 1990).

Диффузная и кишечная формы рака желудка

Диффузная и кишечная формы рака желудка различаются по характеру генетических повреждений. Диффузный тип встречается у людей более молодого возраста, в основном у женщин, что, скорее всего, отражает его генетическую природу, а не зависимость от факторов окружающей среды (Goldstone A.R., et al., 1996), имеет тенденцию к инфильтративному росту, низкой дифференцировке и менее благоприятному прогнозу (Ищенко СВ., 2010).

Кишечный тип является наиболее частым вариантом в странах с высокой заболеваемостью раком желудка, он характеризуется тремя степенями дифференцировки: высокой умеренной, низкой и более благоприятным прогнозом в сравнении с диффузным типом (Горбунова В.А. и соавт., 2011).

Диффузная форма рака желудка чаще всего коррелирует с наследственной мутацией гена E-cadherin, передающегося по аутосомно-доминантному типу (Горбунова В.А. и соавт., 2011). При данной форме, как правило, обнаруживаются мутации супрессорных генов: р53, МСС, АРС, гена - с-егвВ2 в 9% случаев, гена - c-met - в 39% случаев, гена - K-sam - в 33% случаев.

При кишечном типе рака желудка у 30-70%) больных имеет место гиперэкспрессия H-ras и bcl-2. У каждого четвёртого больного - мутации генов с-егЬВ2, у каждого второго - мутации генов АРС, у каждого пятого - мутации гена c-met (Горбунова В.А. и соавт., 2011;Voon S. et al., 2009).

Согласно мнению большинства онкологов и генетиков, генной терапии злокачественных опухолей принадлежит будущее. Она обладает такими основными потенциальными возможностями, как подавление онкогенов посредством трансформации последовательности нуклеотидов с обратной ориентацией (Trojan J. et al, 1992), замещение мутированных генов-супрессоров опухоли (Cheng I. et al, 1992), восстановление защитной функции иммунной системы посредством трансдукции генов, ответственных за выработку цитоки-нов (Pardoll О., 1992) и генов, повышающих чувствительность опухолевых клеток к химиопрепаратам (Huber В.Е. et al, 1991).

Что касается генной терапии при раке желудка в настоящее время доказано, что введение гена тимидинкиназы вируса герпеса непосредственно в опухоль сопровождается определёнными воздействиями на те гены, которые участвуют в возникновении и про-грессировании рака желудка, оказывая противоопухолевый эффект.

В данном случае действующим началом является цитокин - ганцикловир, который фосфорилируется под воздействием тимидинкиназы герпеса (Щепотин И.С., 2000).

Важными эндогенным факторами генеза рака желудка являются гормональные факторы, как системного, так и локального генеза (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Франциянц Е.М. и соавт., 2010).

Проблема гормонообусловленности злокачественных опухолей в целом является крайне актуальной, что объясняется возможностью при её доскональном изучении выработки новых перспективных подходов к их профилактике, ранней диагностике, адекватным методам лечения (Дильман В.М., 1987; Берштейн Л.М., 2004; Сидоренко Ю.С, 2002, 2007, 2010).

Считается, что гормональные изменения в организме онкологических больных могут быть, во-первых, фоном для развития опухоли, во-вторых, проявлением паранеопластического синдрома. Сами гормоны стимулируют канцерогенез благодаря существованию, по крайней мере, не менее чем пяти механизмов, среди которых наиболее важными являются: повышение пролиферации клеток, усиление чувствительности тканей к инициирующему влиянию канцерогенов, воздействие на ДНК клеток, повышение метаболической активации канцерогенов и коканцерогенов; кроме того, гормоны могут оказывать генотоксический канцерогенный эффект (Берштейн Л.М., 2004).

Вместе с тем, мнение о значении большинства гормонов в желудочном канцерогенезе неоднозначны и противоречивы. Роль эндокринных нарушений в генезе данного заболевания изучена недостаточно.

Полученные результаты известных исследователей отличаются неоднородностью, сделанные выводы нередко характеризуются диаметральной противоположностью (Ломтев И.Г., 1987; Юшков П.В., 1997; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Мамедов Р.А., 2003; Орловская Л.А. и соавт., 2010; Райхлин Н.Т. и соавт., 2010). Тем не менее, большинство авторов склонны считать, что рак желудка имеет непосредственную или опосредованную связь с нарушениями гормонального статуса в организме в целом и со сдвигом равновесия между отдельными параметрами гормоногенеза на локальном уровне (Юшков П.В., 1997; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Геворкян Ю.А. и соавт., 2009).

Некоторые из них не сомневаются в эндокринной зависимости данной патологии (Степанов Ю.М., 1999; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Орловская Л.А. и соавт., 2010). Подобная убежденность главным образом основана на известных данных, согласно которым, слизистая оболочка желудка содержит значительное количество эндокринных клеток, принадлежащих к так называемой диффузной АПУД-системе, эндокринные компоненты которой распространены по всему организму (Перфильев И.Б. и соавт., 2011; Leoyd R.V., 1990), а некоторые опухоли рака желудка относятся к эндокринно-клеточным опухолям, которые сами продуцируют различные гормональные соединения (Дерижанова И.С. и соавт., 1995; Степанов Ю.М., 1999; Белоус Т.А., 2010; Vao C.I. et al., 2008).

Доказано также, что даже истинные гастроинтестинальные гормоны, такие как гастрин, глюкагон, соматостатин, секретин, серотонин, панкреастатин, хромогранин, пептид-активатор аденилатциклазы, продуцируясь в эдокринных клетках желудочно-кишечного тракта, в условиях физиологической нормы участвуя в сложных процессах координации клеточной пролиферации и дифференцировки, обеспечивая физиологические функции и регулируя морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка (Согумбаев Ж.К. и соавт., 1991; Гройсман С.Д. и соавт., 1993; Балаболкин М.И., 1998), при определённых условиях могут быть также инициаторами канцерогенеза в желудочно-кишечном тракте (Дерижанова И.С. и соавт., 1995; Юшков П.В., 1997).

Гастрин является одним из центральных пептидных гормонов желудочно-кишечного тракта. Он секретируется гастринпродуцирующими G-клетками антрального отдела желудка, стимулирует секреторные и трофические процессы, гиперплазию и пролиферацию обкладочных и главных клеток слизистой оболочки желудка (Согумбаев Ж.К. и соавт., 1991; Гройсман С.Д. и соавт., 1993).

Гормоны и рак желудка

Нарушая гормональное соотношение компонентов клеточной пролиферации и дифференцировки, данный гормон способен индуцировать развитие злокачественного роста (Райхлин Н.Т. и соавт., 1993; Iwase К. et al., 1997). Гастрин, как известно, действует через ряд посредников, стимулируя секреторные процессы париетальными клетками слизистой оболочки желудка, он посредством гистамина, который активируя аденилатциклазу и ц-АМФ-зависимую протеинкиназу, обеспечивает реализацию клеточного ответа. Установлена чёткая корреляция между развитием рака желудка и блокированием пепсиногена в опухолях желудка человека и экспериментальных животных (Калиновский В.П., 1988).

Накоплено много данных о желудочно-кишечных гормонах, которые синтезируются клетками или скоплениями клеток, расположенных в тканях желудочно-кишечного тракта. Изолировано описано более 30 гормонов этой группы. Они секретируются и в самой опухоли. Установлено, в частности, что количество гастрина прогрессивно увеличивается по мере снижения степени дифференцировки аденокарциномы и перехода её к недифференцированному раку.

Скиррозные опухоли желудка по наличию гастринположительных клеток являются, как показали некоторые исследования, неоднородными (Юшков В.П., 1997). При скиррозе I типа количество их гораздо меньше, чем при скиррозе II типа, что ещё раз свидетельствует об участии гастрининтестинальных гормонов в промоции желудочного канцерогенеза и опухолевой прогрессии. Эти гормоны подтверждают представления о раке желудка - как об эндокринноклеточной опухоли.

Согласно исследованиям отечественных и зарубежных авторов гипергастринемия является следствием вторичного ответа G-клеток антрального отдела желудка на ахлоргидрию у больных аутоиммунным гастритом, или это результат активности гастриномы, которая чаще всего локализуется в тонкой кишке.

Повышенная продукция гастрина в том и в другом случае приводит к дальнейшей гиперактивности G-клеток антрального отдела, что в свою очередь стимулирует пролиферацию других эндокринных клеток слизистой оболочки желудка, в результате чего из различного сочетания эндокринных клеток, которые находятся в желудочно-кишечном тракте, развивается карциноид-гетерогенная опухоль (Пономарёв А.А., Куликов Е.П., 1996; Белоус Т.А., 2010; Helling F.S., Wood W.G., 1983;BordiC. etal., 1991).

Экспериментальные исследования в какой-то мере подтверждают это мнение, хотя и не всегда достоверно (Havu N. et al, 1990).

Гормональная регуляция состояния слизистой желудка в основном определяется координацией под влиянием гормональных факторов процессов пролиферации и дифференцировки эпителия, состоянием репаративных процессов, а также образованием муцина. При этом первый этап гормонального влияния на слизистую проявляется в изменении митотической активности: низкодифференцированный, высокодифференцированный, малодифференцированный и нейроэндокринный рак (Белоус Т.А. и соавт., 1994, 1995, 1998, 2010; Rindi G.J. et al, 2007; Chetty R., 2008; Klimstra D.S., 2009).

Одновременно кроме индекса пролиферативной активности учитывается также снижение мембранной экспрессии кадгерин-катенинового комплекса в опухолевых клетках: Е-кадгерин, а-катенин, в-катенин (Li С.С. et al., 2002). В последние годы для выявления опухолевый клеток с признаками нейроэндокринной дифференцировки кроме основных иммуногистохимических маркеров (хромогранин А, синаптофизин, нейроспецифическая енолаза), применяют SV-протеин (Jacobson A.V. et al., 2002), везикулярный переносчик моноамина-2 (VNIAT2) (Kloppel G. et al., 2007); различные типы рецепторов соматостатина (Papotti М. et al., 2002), маркер эндохромафинных клеток - СДЖ2 (La Rosa S. et al., 2004), секретогонин (Lai M. et al., 2006).

Особый интерес среди эндокринный клеток слизистой желудка представляют нейроэндокринные D-клетки, продуцирующие пептидный гормон - соматостатин (Мамедов Р.А., 2003; Райхлин Н.Т. и соавт., 2010). Синтез соматостатина обнаружен во многих органах, в том числе и в желудочно-кишечном тракте, печени, гипоталамусе и гипофизе (Гуревич Л.Е., 2005; Райхлин Н.Т. и соавт., 2010).

Соматостатин ингибирует секрецию не только биологически активных соединений эндокринными железами, но и секреторные процессы в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, печени. Он также регулирует моторику желудочно-кишечного тракта.

Изучая причастность соматостатина к злокачественному процессу желудка, важно отметить, что он ингибирует клеточную пролиферацию и активность таких факторов роста, как эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF), гормон роста (СТГ) (Райхлин Н.Т. и соавт., 2010).

Рецепторы соматостатина обнаружены у человека практически во всех внутренних органах, тканях, клетках (Kulaksiz Н. et al., 2002; Corleto V.D. et al., 2004).

Их много также в тканях желудочно-кишечного тракта, в поджелудочной железе, и особенно высокая экспрессия их выявляется в клетках нейроэндокринных новообразований желудочно-кишечного тракта (Гуревич Л.Е. и соавт., 2007; Райхлин Н.Т. и соавт., 2010; Flono Т., 2008). В опухолевой ткани желудка обнаружены такие рецепторы соматостатина, как sstr2 и sstr5.

Соматостатин при помощи первого ингибирует СТГ, адренокортикотропный гормон (АКТГ), инсулин, глюкагон; при помощи второго подавляет продукцию СТГ, АКТГ, инсулина, амилазы. При помощи рецептора sstr2 он активирует апоптоз. Оба названных рецептора обладают, кроме того, антипролиферативным действием (Weckbeckep G. et al., 2003).

При гипоплазии соматостатинпродуцирующих клеток в желудке снижаются цитопротективные свойства и регенераторная функция слизистой оболочки желудка (Осадчук М.А. и соавт., 2001). По данным большинства авторов у больных эндокринными опухолями желудка повышен уровень серотонина в крови и его метаболита - 5-ГОИУК в моче.

В клинической практике используют аналоги соматостатина, которые подавляют симптоматику некоторых синдромов, развивающихся при многих нейроэндокринных опухолях; снижают темпы роста опухоли, стимулируют её регрессию или стабилизируют процесс (Орел Н.Ф., Лопаткина Т.Н., 2000; Гутаров СЛ., 2007).

При гипоплазии соматостатинпродуцирующих клеток в желудке снижается цитопротективное свойство и регенераторная функция слизистой оболочки желудка (Осадчук М.Н. и соавт., 2001). Особый интерес вызывает наличие репродуктивных гормонов в опухолях, которые локализованы в органах и тканях, не относящихся к репродуктивным. В частности, в научной литературе обсуждается феномен эктопической продукции в-субъединицы хориогонического гонадотропина человека (в-ХГЧ).


Эктопическая экспрессия в-ХГЧ по данным ILES (2007) встречается в 20-40% злокачественных опухолей из эпителия. Более того, синтез данного гормона в опухолях, не относящихся к герминогенным, во многих случаях сопровождается ярким проявлением эффектов ХГЧ. А.И. Карселадзе и соавт. (2010) описали у больного 34-летнего возраста герминогенную опухоль перстневидноклеточного рака желудка пилорического отдела, которая характеризовалась огромной концентрацией в-ХГЧ (2548 м ME).

В данном случае опухоль сопровождалась значительным повышением уровня определённых сывороточных маркеров: альфафетопротеин (АФП), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), в-ХГЧ и раковоэмбриональный антиген (РЭА). Данные маркеры традиционно принято считать достаточно специфичными именно для герминогенных опухолей.

I. Louhimo и соавт. (2004) при исследовании крови 146 больных раком желудка I-IV стадии на в-ХГЧ, СЛ-242, СА-72-4, СА 19-9 и СБА установлено, что чаще всего повышается уровень в-ХГЧ (36% случаев), частота повышения остальных перечисленных маркеров была значительно ниже.

Выявлена корреляция между уровнем в-ХГЧ в крови и стадией заболевания, локализацией опухоли в желудке и её гистологическим типом. Другие авторы обнаружили взаимосвязь между уровнем в-ХГЧ и низкой дифференцировкой опухоли (Мацко Д.Е., Иванцов А.О., 2006), а также с неблагоприятным течением болезни (Jankowska A. et al., 2008). В ряде случаев одновременно с высокой экспрессией в опухоли в-ХГЧ повышено содержание YEGE, что позволяет предположить участие в-ХГЧ в процессе неоангиогенеза и опухолевой прогрессии (Couvelard A. et al., 2004; Jankowska A. et al., 2008).

Взаимосвязь опухоли и организма с участием гормональных параметров осуществляется не только на уровне их локального образования в самой опухоли и прилегающих к ней тканях, но также на уровне системного гормоногенеза, включающего процесс синтеза гормональных соединений в эндокринных железах, метаболизма их на периферии, последующего воздействия на органы и ткани, в которых происходит становление и развитие опухолевого процесса (Дильман В.М., 1987; Берштейн Л.М., 2004; Сидоренко Ю.С, 2007, 2010).

Благодаря многочисленным клиническим и экспериментальным исследованиям доказана существенная роль гипофиз-адренокортикальной, гипофиз-тиреоидной, гипофиз-гонадной систем в становлении и развитии большинства локализаций злокачественного процесса. При этом количество работ, посвященных гормональным изменениям у больных раком желудка, сравнительно мало, этиопатогенетическое значение нарушений нейроэндокриннного статуса в развитии данной патологии изучено недостаточно.

Вместе с тем, в нашей стране исследование состояния эндокринной системы у больных раком желудка начало интенсивно развиваться ещё в 60-е годы прошлого века, когда повсеместно открывались гормональные лаборатории, в том числе и в онкологических учреждениях, осваивались методы определения гормонов в различных биологических жидкостях.

Большинство авторов того времени при раке желудка исследовали, прежде всего, функциональную активность коры адреналовых желёз в основном по уровню суммарных 17-оксикортикостероидов и суммарных 17-кетостероидов (Астафьев Д.А., 1969; Хонелидзе Г.Б. и соавт., 1969; Ибрагимов Э.Н., Агаев Б.А., 1970; Карев И.Д., 1971; Панков А.Н. и соавт., 1974).

Внимание исследователей к гипофиз-адренкортикальной системе обусловлено тем, что её гормоны занимают важное место в защитно-приспособительных реакциях организма в ответ на воздействие различных патогенетических факторов, а, следовательно, влияют на резистентность организма, в том числе и к злокачественному росту (Селье Г., 1960; Комиссаренко В.П. и соавт., 1984; Дильман В.М., 1987; Stark Е., 1992).

Уже тогда было известно, что гормоны коры адреналовых желёз и прежде всего глюкокортикоиды оказывают дозозависимое действие, способствуя в повышенных количествах индуцированию, трансплантации и дальнейшему развитию большинства опухолей (Самунджан Е.М., 1973). Кора адреналовых желёз, кроме того, параллельно с гонадами продуцирует и половые стероиды, участие которых в канцерогенезе доказано (Балаболкин М.И., 1998; Бершейн Л.М., 2000; Вильям М.И. и соавт., 2001; Коломиец Л.А., 2007).

Большинство исследователей того времени на основании проведенных работ делали вывод о снижении функциональной активности коры адреналовых желёз. При этом следует отметить, подобные заключения сделаны на основании изучения в большинстве случаев не только истинных гормонов гипофиз-адреналовой системы, а суммы всех гормональных соединений, объединённых по наличию гидроксильной группы у 17-го углеродного атома стероидного кольца, так называемых 17-оксикорикостероидов (17-КС).

В состав этих соединений, как известно, входят не только биологически активные глюкокортикоиды, но и их предшественники и метаболиты, соотношения их в разных условиях может существенно изменяться. О функции коры адреналовых желёз и тем более об обеспечении организма этими гормонами при изучении уровня выше упомянутых соединений можно судить лишь с небольшой долей вероятности, и то с учётом активности её пучковой зоны.

Что касается суммы 17-КС, то этот показатель может частично характеризовать функцию лишь сетчатой зоны коры адреналовых желёз и только настолько, насколько это можно сделать по уровню двух истинно надпочечниковых фракций, входящих в состав данной суммы - это ДЭА (он в основном у женщин является главным продуктом синтеза сетчатой зоны коры адреналовых желёз) и 11-гидроксилированной фракции 17-КС, представляющих определённую долю метаболитов глюкортикоидов.

Остальные фракции 17-КС являются продуктами обмена мужских половых гормонов, которые кроме сетчатой зоны коры адреналовых желёз синтезируются половыми железами. Сложность состояла ещё в том, что все эти фракции, определялись не раздельно, а в составе суммы 17-КС.

Так что методики, используемые для изучения функции гипофиз-адреналовой системы в 60-70 годы прошлого столетия, давали лишь частичное представление об её активности.

В те же годы у больных раком желудка и предопухолевыми заболеваниями изучаются морфологические и гистохимические изменения коры адреналовых желёз (Астафьев Д.А., 1969; Ахметов Ж.Б., 1971; Самунджан ЕМ, 1973). Исследуют также особенности патологических процессов в коре данной эндокринной железы у экспериментальных животных под воздействием канцерогенных агентов (Самунджан Е.М., 1973; Туркевич Н.М.).

При выполнении этих работ у большинства больных раком желудка обнаружены атрофические и дистрофические процессы в эпителиальных клетках и склеротические изменения стромы коры надпочечников, свидетельствующие о понижении её функции. Установлено, что морфологические изменения коры надпочечных желёз у больных, умерших после различных операций по поводу рака желудка зависят от срока послеоперационного периода, характера хирургических вмешательств, их осложнений.

В пожилом и старческом возрасте больных раком желудка морфологические изменения коры адреналовых желёз развиваются на фоне инволютивных процессов: склеротических изменений стенок сосудов, утолщения и склероза папулы, частичного склероза и атрофии клубочковой и внутренних отделов пучковых зон с огрубением аргирофильного и соединительнотканного каркаса коркового вещества адреналовых желёз (Ахметов Ж.Б., 1971).

В 80-90-е годы при изучении функциональной активности гипофиз-адренокортикальной системы у больных раком желудка наряду с использованием ранее применявшихся методик подключаются дополнительные методы определения гормонов, более точные, более специфичные и более чувствительные. Некоторые исследователи изучают содержание в крови тропных гормонов гипофизадренокортикальной системы, исследуют её резервные возможности, используя нагрузку экзогенным АКТГ (Захария Е.А., Романишин Я.Н., 1987).

Наряду с определением суммарных 17-КС, дополнительно изучают уровень ДЭА, 3-ОКС-стероиды, количество 17-КГС. В результате обнаружена зависимость функциональной активности коры адреналовых желёз от распространения опухолевого процесса с более выраженным снижение уровня всех показател ей при IV стадии в сравнении с таковым при II-III стадии. У большинства обследованных ингибированы наличные и потенциальные резервы данной системы.

Необходимо обратить внимание, что методы определения так называемых 17-КГС и 3-ОКС в большинстве клинико-гормональных лабораторий не прижились. С течением времени всё большее число исследователей отдавали предпочтение изучению истинных гормонов коры адреналовых желёз, прежде всего, кортизолу, кортизону, характеризующим функцию пучковой зоны коры надпочечников, их производным формам, уровень которых свидетельствовал о состоянии метаболизма кортизола на периферии и обеспеченности глюкокортикоидными гормонами всего организма (Тарутинов В.И. и соавт., 1984).

Всё шире внедряется в работу гормональных лабораторий такие методы, как определение дегидроэпиан-дростерона, гидроксилированных у 11-углеродного атома 17-кето-стероидов, тестостерона, эстрадиола, которые, как известно, также способна синтезировать сетчатая зона коры адреналовых желёз. Всё чаще прибегают к изучению стероидных гормонов, содержащихся в крови.

Необходимо, однако, заметить, что переориентация гормонологов с определения стероидных гормонов в суточной моче на изучение их в крови изменило сделанный ранее вывод о снижении функции коры надпочечных желёз у большинства больных раком желудка на прямо противоположный, теперь уже - о повышении её функции и, что самое удивительное, даже в IV стадии.

Выводы сделаны на основании повышенной концентрации кортизола, определяемой в периферической крови в утренние часы (Ломтев И.Г., 1987). Данный феномен отчасти можно объяснить тем, что содержание кортикостероидов в периферической крови даёт представление о секреции их корой адреналовых желёз лишь в момент взятия крови из локтевой вены, между тем секреция их имеет суточную периодичность, которая к тому же отличается от существующей нормы при различных патологических процессах.

Причём в состав того количества кортизола, которое мы определяем в крови входят как свободные, биологически активные формы, так и соединения, связанные с белками-транспортёрами, которые никак не отражают ни функцию эндокринной железы, ни обеспеченность организма глюкокортикоидами. Между тем гормональные ингредиенты суточной мочи позволяют определить всё то количество, которое синтезировано за сутки (Орлов Е.Н. и соавт., 1995).

Видимо, наиболее приемлемым способом оценки функции коры адреналовых желёз при любой патологии является одновременное определение стероидных гормонов не только в крови, но и в суточной моче. Этот факт учтен в работах последних лет (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Геворкян Ю.А. и соавт., 2009; Орловская Л.А. и соавт., 2010), где определялись глюкокортикоидные гормоны и в крови, и в моче, причем, не только до лечения, но и на его этапах.

В этих работах также сделан вывод о гиперфункции коры надпочечников у больных раком желудка III стадии, но при этом не была изучена связь с такими показателями, как возрастная характеристика больных, тип рака желудка, форма его роста, гистологическая структура опухоли, ее величина и анатомическая локализация. Основные из этих показателей должны быть учтены, если мы хотим дать достоверную и объективную характеристику функциональной активности гипофиз-адренокортикальной системы при данном заболевании.

Определённая динамика во времени отмечена и со стороны использования методов исследования при раке желудка гипофизтиреоидной системы, гормоны которой одновременно с кортикостероидами участвуют в формировании неспецифической и противоопухолевой резистентности, обеспечении гомеостаза. Долгие годы функция гипофиз-тиреоидной системы в большинстве лабораторий изучалась с помощью низкочувствительных и малоспецифических биохимических методов, которые не дают полного представления о её состоянии.

Литературные сведения о функции щитовидной железы у больных раком желудка немногочисленны и неоднородны. Противоречивость суждений по этому вопросу, по-видимому, можно объяснить, прежде всего, отсутствием единых методов её изучения. Долгое время с этой целью широко применялось исследование поглощения I131 щитовидной железы (Аплетова Н.Н., 1966; Хонелидзе Г.Б. и соавт., 1969; Панков А.К. и соавт., 1974; Карамян С.К., 1975).

Большинство авторов на основании данных, полученных этим методом, делали вывод о снижении функциональной активности щитовидной железы. Н.Н. Аплетова (1966) выявила фазность её функции, связанную со стадией опухолевого процесса: понижение вначале заболевания, повышение при генерализации процесса и снижение в период раковой кахексии. Некоторые авторы отмечают, что состояние этой системы при раке желудка не отличается от нормы (Доста Г.А., 1963; Голотюк Н.А. и соавт., 1971).

При этом следует иметь в виду, что данный метод изучения функции щитовидной железы отражает только первую - неорганическую фазу йодного цикла, этого явно недостаточно для полной характеристики функции гипофиз-тиреоидной системы в целом.

Нередко с целью изучения состояния активности щитовидной железы определяли уровень в крови белковосвязанного йода, который в основном свидетельствует о количестве в периферической крови общего органифицированного йода, куда входит йод не только истинных тиреоидных гормонов: тироксина и трийодтиронина, но также их предшественников: йодированных тирозинов (Туракулов Я.Х., Атазанова Б.А., 1995; Балаболкин М.И., 1998; Дедов И.И., 2000).

Параллельное определение БСИ и БЭЙ показало, что на фоне повышения содержания БСИ у большинства больных раком желудка снижено количество БЭЙ (йода, содержащегося в составе тиреоидных гормонов) с повышением разности между ними в сравнении с нормой (Панков А.К. и соавт., 1974).

Этот метод всё же является косвенным, а ценность его, скорее всего, заключается в том, что он даёт возможность выделить один из этапов в синтезе тиреоидных гормонов, на котором происходит его нарушение.

Для выявления истинного положения в функции гипофизтиреоидной системы необходимо знать, сколько продуцируется истинных гормональных соединений, прежде всего, тироксина, а также гормона, регулирующего весь процесс гормоногенеза в тиреоцитах - тиреотропин (ТТГ).

Учитывая, что биологическое действие на организм осуществляется за счёт трийодтиронина (Т3), а не тироксина (Т4), о состоянии обеспеченности организма тиреоидными гормонами можно судить только по уровню Т3 (Туракулов Я.Х., Гайнутдинов М.Х., 1982; Туракулов Я.Х., Атазанова Б.А., 1993; Балаболкин М.И., 1998; Валдина Е.А., 2006; Novak В., Slebodzmski А., 1992).

Многие клинические наблюдения свидетельствуют об участии щитовидной железы в развитии злокачественных заболеваний желудка у человека. Ещё в 1915 г. Korentshewsky сообщил об уменьшении размеров опухоли у 15 больных раком желудка после лечения их тиреоидином. А.А. Нарычев (1960) отметил сочетание рака желудка с тиреотоксикозом, a I. Leprat и М. Phiebert (1961) считали, что после 50 лет больных с признаками гипертиреоза необходимо подвергнуть обследованию для возможного выявления у них злокачественных опухолей.

Уже в 70-е годы прошлого столетия было известно влияние тиреоидных гормонов на секреторную функцию желудка. Согласно этим сведениям лёгкая степень тиреотоксикоза сопровождается повышенной секрецией желудка, средняя степень - пониженной, тяжёлая степень - ахилией (Недошивина В.Н., 1967).

В эти же годы экспериментальные исследования показали, что тиреоидэктомия ведёт к снижению выработки соляной кислоты и пепсина (Липовский СМ., 1972), а тиреоидные гормоны участвуют в процессе обновления желудочного эпителия (Белошапко А.А., 1972).

Совершенно очевидно, что изучение функции щитовидной железы у больных раком желудка должно продолжаться, причём с обязательным применением комплексных методов исследования. Уже в 80-е годы появляются сообщения о нарушении функциональной активности гипофиз-тиреоидной системы у больных раком желудка, изучаемой с помощью комплексных методов исследования.

Выявлены у них множественные отклонения от нормы, сдвиги в состоянии гипофиз-тиреоидной системы в целом (Африкян М.Н., Меньшиков В.В., 1977; Верещагина Г.В. и соавт., 1977, 1989). Подобные исследования продолжаются и в настоящее время (Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Орловская Л.А. и соавт., 2010).

Тем не менее, многие вопросы требуют дальнейшего уточнения, среди них, прежде всего, изучение свободных форм тиреоидных гормонов, то есть тех соединений, которые обеспечивают обменные процессы и защитно-приспособительные реакции организма. Необходимо также исследовать взаимодействие функциональной активности щитовидной железы с различными клинико-морфологическими характеристиками самой опухоли.

В последние десятилетия появились данные о зависимости рака желудка от половых гормонов, хотя раньше эта опухоль считалась не зависимой от стероидных соединений, относящихся к репродуктивной системе (Ohami S. et al., 1988; Alford Т.С. et al., 1989). В настоящее время считают, что подобная зависимость может определяться, прежде всего, наличием в опухолевой ткани желудка рецепторов половых гормонов (Кушлинский Н.Е. и соавт., 1991; Юшков П.В., 1997; Chang Н.М. et al., 1992; Zhu В., 1992; Theodoropoulos G.E.,etal., 1995).

На основании выявления рецепторов эстрогенов в нормальной и опухолевой ткани больных раком желудка сделали вывод о вовлечении, прежде всего, женских половых стероидов в канцерогенез при данной патологии и другие авторы (Linsalata М. et al., 1994). Кроме того отмечено, что беременность усиливает рост рака желудка (Chang Н.М. et al., 1992). Эти данные даже послужили основанием для проведения гормонотерапии при данной патологии.

Известны попытки лечения больных раком желудка при помощи тамоксифена, обладающего, как известно, способностью связывать рецепторы эстрогенов. Основываясь на результатах экспериментальных исследований, подтверждавших наличие рецепторов эстрогенов в опухолевой ткани желудка, Н. Furukawa Н. и соавт. (1989) проводили больным после гастрэктомии химиотерапию совместно с гормонотерапией.

Согласно результатам этих исследований показатель выживаемости у 8 больных, получавших химио-гормонотерапию, был значительно выше, чем у других 14 пациентов, которые получали после гастрэктомии только химиотерапию. Подобные результаты при применении тамоксифена получил и J.D. Harrison и соавт. (1989).

В работе Ю.М. Степанова (1999) изучена взаимосвязь содержания рецепторов эстрогенов в опухоли с локализацией её в желудке, формой роста, степенью клеточного и структурного атипизма. Выявлены более высокие показатели рецепторов эстрогенов (РЭ) в опухоли по сравнению с их величинами в неповрежденной слизистой оболочке желудка. При этом уровень РЭ и частота выявления выше в опухоли у женщин, чем у мужчин.

С нашей точки зрения, для установления роли половых гормонов в развитии рака желудка необходимо изучение не только рецепторов половых гормонов, но и количества самих половых гормонов: андрогенов, эстрогенов, прогестинов на системном и локальном уровне, при сопоставлении содержания их у больных разного пола и возраста с клинико-морфологической характеристикой опухоли, особенностями её гистогенеза, степенью клеточной дифференцировки, анатомической локализацией, величиной, типом роста.

Решение обозначенных вопросов комплексно не только при изучении гипофизгонадной системы, но и параллельно с исследованием гипофиз-адренокортикальной и гипофиз-тиреоидной систем и определением состояния эндокринного статуса в целом имеет принципиальное значение для уточнения патогенеза рака желудка, установления факторов риска его, а также для дальнейшей разработки дифференцированного, патогенетического подхода к его лечению.

Кит О.И.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории