Клиническая картина
Врожденный синдром удлиненного интервала Q-T характеризуется аномальным удлинением интервала Q-T, приводящим к жизнеугрожающим аритмиям в сердце без органических нарушений. Средний возраст появления симптомов (обмороки или ВСС) составляет 12 лет и более раннее начало симптомов обычно ассоциировано с более тяжелыми формами заболевания. Приблизительная распространенность заболевания варьирует в пределах 1:7000 и 1:3000. Однако, учитывая, что около 10-35% больных с синдромом удлиненного интервала Q-T имеют нормальный интервал Q-T и что 3-4% пробандов наследуют две независимые мутации от неродственных родителей, возможно, что действительная распространенность заболевания существенно выше.
В начале 1960-х годов было описано два основных фенотипических варианта заболевания: аутосомно-доминантный (синдром Романо-Уорда) и редкий аутосомно-рецессивный (синдром Джервелля-Ланге-Нильсена), сочетающийся с сенсоневральной глухотой.
У пациентов наблюдаются аномально удлиненная реполяризация (интервал Q-T при ЭКГ, снятой с поверхности тела), аномальная морфология зубца Т и жизнеугрожающие аритмии. Сердечные события часто провоцируются физическим или эмоциональным стрессом, но в небольшом количестве случаев сердечные события случаются в покое. Это наблюдение составляет основу для эффективности β-адреноблокаторов, которые являются краеугольным камнем в терапии синдрома удлиненного интервала Q-T. У нечувствительных к этой терапии пациентов применяется симпатическая денервация и/или ИКД. В соответствии со сказанным выше была предложена локус-специфическая система клинического ведения и стратификации риска.
Генетика и патофизиология
Число генов, способных вызывать удлинение интервала Q-T и нарушения ритма, постоянно растет. Интересно, что различные варианты синдрома включают фенотипы, отличные от удлиненного интервала Q-T, аритмий и ВСС. Кроме того, хотя синдром удлиненного интервала Q-T изначально считался изолированной сердечной каналопатией, на сегодняшний момент ясно, что к развитию этого заболевания могут приводить и гены, не кодирующие ионные каналы.
С другой стороны, все еще актуальной является концепция, полагающая, что гены, ответственные за синдром удлиненного интервала Q-T, влияют на ионные токи непосредственно (мутации ионных каналов) или опосредованно (белки-шапероны и другие модуляторы). Мутации в генах, кодирующих калиевые каналы, таких как KCNQ1 (синдром удлиненного интервала Q-T, вариант 1) и KCNH2 (вариант 2), и в гене, кодирующем натриевый канал SCN5A (вариант 3), были обнаружены первыми среди генетических причин синдрома удлиненного интервала Q-T. Варианты синдрома удлиненного интервала 1-3 составляют более 90% всех случаев данной патологии с известным генотипом, поэтому большая когорта пациентов, страдающих одним из трех вариантов этого заболевания, стала доступна для исследований корреляций генотипа и фенотипа.
В настоящее время определены 12 генов синдрома удлиненного интервала Q-T. Некоторые из этих генов (кодирующие белки анкирин-В, кавеолин-3, белки, фиксирующие А-киназу и синтропин) вызывают синдром удлиненного интервала Q-T, изменяя внутриклеточную локализацию белка, пропускную способность ионных каналов, ответ на симпатическую стимуляцию или нитрозилирование ионного канала. Другие гены вызывают внесердечные нарушения. Так, мутация CACNA1C вызывает синдром Тимоти - высоколетальный и редкий вариант, включающий сочетание удлиненного интервала Q-T с желудочковыми аритмиями, врожденными пороками сердца (открытое овальное окно, тетрада Фалло), нарушениями развития, аутизмом и нарушениями развития лицевого скелета. Мутация KCNJ2 вызывает синдром Андерсена: удлиненный интервала Q-T, аритмии, преходящий паралич и нарушения формирования лицевого скелета.
Оценка риска и лечение
В последние несколько лет были очерчены различные свойства трех наиболее часто встречающихся аутосомно-доминантных варианта синдрома удлиненного интервала Q-T (LQTS 1-3). Корреляция генотип-фенотип для остальных генов часто может быть сведена к результирующему дефекту ионного тока (табл. 1).
Таблица 1
Генетические локусы и гены, участвующие в развитии аритмогенных заболеваний
| Название гена | Название локуса | Локус хромо-сомы |
Тип
наслед-ования
| Белок | Функцио-
нальный эффект |
| KCNQ1 | LQTS1 | 11p15.5 | Аутосомно-доминантный | IKs
α-субъединица калиевого канала (KvLQT1) | Потеря
функций |
| JLN1 | Аутосомно-рецессивный | Потеря
функций | |||
| SQT2 | Аутосомно-доминантный | Приобретение
функций | |||
| AF1 | Аутосомно-доминантный | Потеря
функций | |||
| KCNH2 | LQTS2 | 7q35-q36 | Аутосомно-доминантный | IKr
α-субъединица калиевого канала (HERG) | Потеря
функций |
| SQT1 | Аутосомно-доминантный | Приобретение
функций | |||
| AF2 | Аутосомно-доминантный | Приобретение
функций | |||
| SCN5A | LQT3 | 3p21 | Аутосомно-доминантный | Сердечная
α-субъединица натриевого канала (Nav 1.5) | Приобретение
функций |
| BrS1 | Аутосомно-доминантный | Потеря
функций | |||
| AF3 | Аутосомно-доминантный | Потеря
функций | |||
| PCCD | Аутосомно-доминантный | Потеря
функций | |||
| SSS | Аутосомно-доминантный | Потеря
функций | |||
| KCNJ2* | AND/LQTS7 | 17q23.1-q24.2 | Аутосомно-доминантный | IK1
калиевый канал (Kir2.1) | Потеря
функций |
| SQT3 | Аутосомно-доминантный | Приобретение
функций | |||
| AF4 | Аутосомно-доминантный | Приобретение
функций | |||
| KCNE1 | LQTS5 | 21q22.1-q22.2 | Аутосомно-доминантный | IKs
β-субъединица калиевого канала (MinK) | Потеря
функций |
| JLN2 | Аутосомно-рецессивный | Потеря
функций | |||
| AF5 | Аутосомно-доминантный | Приобретение
функций | |||
| ANK2* | LQTS4 | 4q25-
q27 | Аутосомно-доминантный | Анкирин B, заякоривающий
белок | Потеря
функций |
| KCNE2 | LQTS6 | 21q22.1-q22.2 | Аутосомно-доминантный | IKr
β-субъединица калиевого канала (MiRP) | Приобретение
функций |
| AF6 | Аутосомно-доминантный | Приобретение
функций | |||
| CACNA1C | TS/LQTS8 | 12p13.3 | Аутосомно-доминантный/мозаицизм | α-Субъединица кальциевого
канала | Приобретение
функций |
| BrS3 | Аутосомно-доминантный | Потеря
функций | |||
| CACNB2B | BrS4 | 10p12 | Аутосомно-доминантный | β-Субъединица кальциевого
канала | Приобретение
функций |
| Cav3 | LQTS9 | 3p24 | Аутосомно-доминантный | Кавеолин | Приобретение
функций тока натрия |
| SCNb4 | LQTS10 | 11q23.3 | Аутосомно-доминантный | β-Субъединица натриевого
канала | Приобретение
функций тока натрия |
| AKAP9 (yotiao) | LQTS11 | 7q21-
q22 | Аутосомно-доминантный | A-киназа
заякоривающего белка | Сниженный
ток калия из-за потери чувствительности к кАМФ |
| SNTA1 | LQTS12 | 20q11.2 | Аутосомно-доминантный | α1-Синтрофин | Увеличенный
ток натрия благодаря S-нитрозилированию натриевых каналов SCN5A |
| GPD1-L | BrS2 | 3p22.3 | Аутосомно-доминантный | Глицерол-3-
фосфат дегидрогеназа- 1 -подобный белок | Сниженный
ток натрия |
| RyR2 | CPVT1 | 1q42-
43 | Аутосомно-доминантный | Сердечный рианадиновый рецептор | Выброс
кальция в диастолу |
| CASQ2 | CPVT2 | 1p13.3-p11 | Аутосомно-рецессивный | Сердечный кальсеквестрин | Выброс
кальция в диастолу |
* Может вызывать фенокопию катехоламинергической полиморфной ЖТ.
Описаны локус-специфичная морфология реполяризации и локус-специфичные триггеры кардиальных событий. У больных c вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T симптоматика развивается во время физической активности; и наоборот, у больных с вариантом 3 события преимущественно развиваются в покое (рис. 1). Слуховые стимулы и пробуждения являются относительно специфическими триггерами у больных с вариантом 2, в то время как плавание является предрасполагающим состоянием для развития кардиальных событий у больных с вариантом 1.
Существуют также клинически значимые различия в частоте развития кардиальных событий, морфологии реполяризации и чувствительности к медикаментозной терапии (см. рис. 1). Также продемонстрированы локус-специфичные различия, что позволило проводить оценку риска, основанную на генотипе. Наихудший прогноз связан с длительностью интервала Q-T более 500 мс и генотипом вариантов 2 и 3. Пол пациента по-разному влияет на исход заболевания в зависимости от генетического дефекта: подгруппы наиболее высокого риска составляют мужчины с вариантом 3 и женщины с вариантом 2.
Рис. 1. Корреляция генотипа-фенотипа при синдроме удлиненного интервала Q-T: морфология реполяризации, вероятность события, триггеры и ответ на терапию β-адреноблокаторами в трех наиболее распространенных генетических вариантах (1-3) синдрома удлиненного интервала Q-T.
В 2004 г. были доложены данные по чувствительности к терапии пациентов с синдромом удлиненного интервала Q-T, входящих в большие когорты, наблюдаемые фондом Могери (Maugeri) в Италии. У пациентов с вариантом 1 синдрома отмечался очень хороший ответ на терапию β-адреноблокаторами, поскольку 90% из них не переносили обморок или остановку сердца в течение последующих 5,4 года наблюдения и продемонстрировали общую смертность, равную 1%. Небольшому количеству больных с вариантом 1, получающих β-адрено-блокаторы, потребовалось дополнительное лечение: например, ИКД или левосторонняя десимпатизация сердца (левая каротидная симпатическая денервация).
Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее важной причиной кардиальных событий, возникающих во время антиадренергического лечения больных с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T, является недостаточная комплаентность.
Посредством мультивариантного анализа также были определены предикторы кардиальных событий во время антиадренергической терапии:
- удлинение интервала Q-T >500 мс;
- возникновение жизнеугрожающих аритмий в возрасте до 7 лет;
- наличие у пациента вариантов 2 и 3 синдрома.
Носители мутаций KCNH2 или SCN5A имеют относительный риск развития жизнеугрожающих аритмий на фоне приема β-адреноблокаторов, равный 2,81 и 4 соответственно, по сравнению с больными с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T. В соответствии с руководством Американского кардиологического колледжа, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов (ACC/AHA/ESC) от 2006 г., использование ИКД у больных с вариантами 2 и 3 (интервал Q-T >500 мс) в качестве основного средства профилактики остановки сердца имеет класс доказательности IIB. Поскольку ИКД не предотвращает развитие аритмий и учитывая молодой возраст пациентов, его имплантация предрасполагает к осложнениям, связанным с разрывом отводящих электродов и ложным срабатыванием. Соответственно поиск терапевтических альтернатив является приоритетным в данной области исследований.
Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth
Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний
Опубликовал Константин Моканов
