Раздел медицины:
Онкология

Онкомаркер рака яичников (СА125)

2972 0
Открытый в 1981 г. R. Bast СА125 представляет собой онкофетальный белок, рассматриваемый как высокомолекулярный гликопротеин. Период его биологической полужизни составляет 4-5 суток.

Установлено, что СА125 имеет две формы — свободную и мембраносвязанную. Последняя из них локализована на поверхности эпителия некоторых органов — бронхов, молочных и потовых желез, матки (шейка), маточных труб, яичников, а также — ткани эндометрия.

Свободную форму СА125 содержит ряд биологических жидкостей — бронхо-альвеолярная, внутрибрюшинная, плевральная, слюнная. Кроме того, ее обнаружили в грудном молоке и влагалищном секрете.

Клиническая интерпретация результатов исследования уровня СА125 осуществляется с использованием специальной шкалы (Табл.11).

Таблица 11. Диагностическая шкала уровней СА125 в сыворотке крови.

onkm_t11.jpg

Уровень СА125 < 35 Ед/мл принято считать референсным, поскольку он регистрируется в сыворотке крови 95% здоровых женщин.

Максимальное значение диапазона концентраций, определяемых у последних и при доброкачественных новообразованиях яичников составляет 65 Ед/мл. Таким образом, интервал >35-65 Ед/мл должен рассматриваться в качестве серой зоны (cut-off) онкомаркера СА125, которая непосредственно граничит с его патологическим (>65 Ед/мл) уровнем.

Выраженная гетерогенность концентрирования СА125 в тканях организма объясняет природу повышения его уровня не только при раке яичников, но и на фоне достаточно широкого круга других заболеваний, а также патологических состояний:

• воспалительная патология органов брюшной полости (асцит различной этиологии, перитонит, острый панкреатит, почечная недостаточность, рак тела и шейки матки, гепатит и цирроз печени, эндометриоз II и III стадии);
• злокачественные негинекологические опухоли железистого генеза (легких и плевры, молочной железы, мочеточников, желудочно-кишечного тракта).

У женщин репродуктивного возраста основным продуцентом СА125 являются клетки эндометрия, что объясняет наличие зависимых от фазы менструального цикла колебаний онкомаркера. Нормальный диапазон последних может достигать 100-300 Ед/мл. С этих же позиций логично интерпретировать прирост уровня СА125 в сыворотке крови беременных (для I триместра в среднем до 85 Ед/мл).

Что касается патологических состояний, подъем (элевация) СА125 может быть связан с проявлением некоторых его свойств положительного белка острой фазы. Применительно к коллагенозам справедливость данного предположения, разумеется, наиболее очевидна.

Для выявления зависимости уровня СА125 от клинического течения рака яичников, исследование сыворотки крови можно проводить в следующем режиме:

• до начала курса химиотерапии и/или хирургического лечения;
• после завершения лечения (с учётом продолжительности периода полужизни маркера);
• каждые 3 месяца в течение 2-х лет после химиотерапии и/или оперативного вмешательства;
• каждые 6 месяцев в течение следующего года.

Для больных раком яичников (РЯ) факт монотонного роста уровня СА125 является доказательством прогрессирования заболевания (Табл. 12).

Таблица 12. Уровень СА125, СА19-9 в сыворотке крови больных различными новообразованиями яичников

onkm_t12.jpg

Уровень изученных онкомаркеров достоверно повышается уже на ранней стадии РЯ (2-6 — кратное увеличение, по сравнению с контролем). В дальнейшем динамика СА125 определяется тяжестью заболевания. Ее характеризует прирост СА125 от 82,6% стадия РЯ) — до 6,1% (III-IV стадия).

При серозном РЯ, для которого СА125 является наиболее информативным, по сравнению с другими гистологическими типами опухолей маркером, его уровень повышен примерно у 50% или практически у 100% больных (I-II или III-IV стадии рака яичников соответственно). Вовлечение в патологический процесс мезотелия брюшины, сопряжено с возможностью диагностировать при асцитных формах РЯ уровни СА125, составляющие до 20000 Ед/мл.

РЯ представляет собой патологию с высокой социальной значимостью, тем более важно, что использование рассматриваемого теста закономерно способствует:

• выявлению групп высокого риска в отношении рака яичников;
• проведению первичной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неоплазий органов малого таза;
• современному диагностированию РЯ (уровень СА125 начинает увеличиваться за 1,5-2,5 года до клинического проявления РЯ (13));

• прогнозированию течения заболевания с момента формулирования окончательного диагноза и длительности периода выживаемости пациентов;
• оценке адекватности проводимой терапии (эффективное лечение рака яичников положительно коррелирует с достоверным снижением уровня СА125).

В порядке детализации сформулированного выше положения обратимся к одной из рекомендаций Международного противоракового союза по гинекологическому раку. В ней обозначен критериальный показатель адекватности ответа организма пациента на химиотерапию РЯ.

Уровень СА125 по сравнению с исходным (до начала лечения), должен снижаться в 2 раза и более. Оптимально, чтобы подобный эффект продолжал регистрироваться на протяжении 28 дней.

Рационально построенная программа терапии рака яичников неизменно предусматривает мониторинг состояния прошедших лечение больных. Одним из элементов подобного мониторинга является контроль уровня онкомакеров.

Диагностирование его роста принято трактовать как настораживающий фактор в плане вероятности рецидивирования опухоли (Табл. 13).

Таблица 13. Уровень СА125; СА19-9 в сыворотке крови при различном течении пограничных опухолей яичников

onkm_t13.jpg

Клинические наблюдения свидетельствуют: возобновление элевации уровня С125 и наличие рецидива РЯ дистанцирует промежуток времени, равный в среднем 3,5+0,5 мес.

Молекулярно-генетическая диагностика рака яичников

Подавляющее большинство эпителиальных опухолей яичника возникает спорадически, тогда как о генетически-ассоциированном увеличении риска РЯ, корректно говорить только в 5-10% случаев. Изучены, по крайней мере, 5 синдромов, которые связаны с наличием предрасположенности к раку яичников.

Органоспецифический (семейный) РЯ

Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, которые были поражены раком яичников ранее.

В семьях с единственным его случаем у родственницы 1-й степени родства (мать, дочь или родная сестра), риск заболеть РЯ, двух-трехкратно превышает общепопуляционный, то есть составляет 4-5%.

Для семей, где рак яичников диагностирован у единственной кровной родственницы и у одной родственницы 2-й степени родства (бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя или племянница), анализируемый риск увеличивается в 4-5 раз, если сравнивать его с популяционным и соответствует 7%.

В семьях, где две родственницы 1-й степени родства заболевают РЯ, рискует пострадать уже каждая вторая женщина, то есть риск увеличивается до 50%.

Семейный рак молочной железы РЯ

В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (< 50 лет) и раком яичников. Степень риска онкопатологии указанных локализаций предопределяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, среди женщин ранее заболевших раком молочной железы или РЯ, вероятность последующего (метахронного) развития второй опухоли (билатеральный рак) в 2-4 раза выше, чем среднепопуляционный.

Синдром Линча II

При данном синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы, эндометрия и РЯ. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае в 2 раза выше, чем в популяции. Считается, что данный синдром обусловлен носительством мутаций в генах MSH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2.

Синдром Пейтца-Егерса

В составе которого РЯ представлен опухолью с гранулезоклеточным гистологическим строением ткани. Обусловлен носительством герминальных мутаций гена LKB11.

Синдром дисгенезии гонад с XY-карнотипом, на фоне которого часто формируются герминальные и стромальные опухоли.

Закономерный интерес вызывают семьи, аккумулирующие наиболее распространенные опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС). Результаты специальных исследований соответствующих родословных демонстрируют явную генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы.

Речь идет о наличии высокого коэффициента генетической корреляции между РЯ и раком молочной железы (72% общих генов, которые детерминируют одновременную предрасположенность к двум опухолям различной локализации).

Имеется основание утверждать, что в основе подобного эффекта лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих неоплазм.

Одним из несомненно рубежных достижений в области изучения наследственного рака яичников (рака молочной железы), явилось открытие генов BRCA1 (локализован в хромосоме 17q12-21) и BRCA2 (хромосома 13q12-13).

Носительство мутаций в генах BRCA сопряжено с накоплением риска развития РЯ в течение жизни, оцениваемого как 40-60% (ген BRCA1) или — до 20% (ген BRCA2).


РЯ, обусловленный нарушением нормального функционирования гена BRCA1, относится к серозному типу, диагностируется в более раннем возрасте, по сравнению с BRCA2-ассоциированным и, особенно, возникшим спорадически.

Объективно доказанный факт наличие наследственного РЯ, привлекает к себе внимание онкологов и по причине важности формирования групп риска (оптимальная методика их структурирования вытекает непосредственно из информации приведенной нами выше). Успехи молекулярной генетики позволили разработать технологию прямого обнаружения случаев наследственного РЯ (Табл. 14).

Таблица 14. Молекулярно-генетические детерминаты наследственного рака яичников.

onkm_t14.jpg

Профилактическая роль именно такого подхода к проблеме наследственного рака яичников (рака молочной железы) четко ассоциируется с эффективностью комплексного использования клинико-генеалогического анализа, медико-генетического консультирования и ДНК-тестирования.

Установлено, что при раке яичников, как и в случае других опухолей, накапливаются генетические повреждения, которые лежат в основе прогрессивной трансформации доброкачественных или пограничных опухолей в злокачественные карциномы.

Одним из наиболее изученных при РЯ онкогенов, активацию которого с достаточной частотой обнаруживают в данной опухоли, является ген K-ras (12p). Его продукт относится к классу G-белков и участвует в самых разнообразных реакциях регуляции клеточного цикла.

Мутации в K-ras более характерны для муцинозных, чем для немуцинозных раков яичников, что аргументирует перспективность применения данного теста при дифференциальной диагностики.

Другой представитель класса онкогенов значение которого подчеркивается для РЯ-с-erbB2/HER2. Он кодирует мембранный гликопротеид семейства рецепторов эпидермального фактора.

Ампфликацию и/или гиперэкспрессию данного гена можно наблюдать в 10-50% случаев рака яичников. Существует точка зрения, согласно которой активация с-erbB2/HER2 указывает на неблагоприятный прогноз течения РЯ. Однако итоговая практическая ценность с-erbB2/HER2-тестирования еще нуждается в дальнейшем изучении.

Можно считать доказанным участие в патогенезе рака яичников и супрессорного гена р53. В геноме человека данный ген размещен на коротком плече хромосомы 17 (локус 17р13.1).

Мутация гена р53 не дает реализоваться апоптозу и способствует опухолевому росту, усилению процесса неоангиогенеза, нарушению внутриклеточных механизмов регуляции клеточного цикла, участвует наряду с другими онкогенами в обеспечении инвазии и метастазирования, в поддержании состояния генетической нестабильности, увеличивающей вероятность иных онкологических мутаций.

Инактивацию р53 отмечают примерно в половине случаев РЯ, тогда как для пограничных опухолей соответствующий эффект не столь характерен. Вместе с тем, обнаружение мутаций в гене р53 обычно сочетается с клеточной атипией, ростом митотической активности, микроинвазией опухоли, а также с наличием признаков карциномы яичников.

Участие р53 в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и апоптозе предполагает возможную роль его мутаций в развитии резистентности к химиотерапевтическим препаратам.

Причастность генов апоптоза к патогенезу рака яичников не ограничивается р53, так как он вступает в сложное взаимодействие с рядом других генов, например, с bcl-2.

Во всяком случае, его гиперэкспрессия и клинический прогноз РЯ коррелируют между собой.

Получены также данные, которые иллюстрируют взаимосвязь мутаций в ряде генов и конкретных гистологических типов РЯ (Табл. 15).

Таблица 15. Обусловленность гистотипов рака яичников генетическими мутациями.

onkm_t15.jpg

Полиморфными принято называть гены, представленные в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает феномен внутривидового разброса наследуемых признаков.

Влияние генетических полиморфизмов на фенотип выражено значительно менее отчетливо, чем соответствующие последствия мутаций, а немалое число полиморфной (нормальной) вариабельности генов даже не сопровождается видимыми функциональными изменениями.

Наиболее принципиальным является тот факт, что нередко аллельный полиморфизм может претендовать исключительно на значение ДНК-маркера тех реальных изменений в генах, которые действительно предрасполагают к развитию определенного заболевания.

Однако, наличие даже подобной взаимосвязи, необходимо рассматривать как важный элемент создания предиспозиции к развитию ряда гормонозависимых опухолей.

Известно, что эстрогены (как в гонадах, так и внегонадно) образуются из андрогенных предшественников под влиянием фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы). Последняя принадлежит к XIX классу суперсемейства цитохромов р450 и кодируется геном CYP19.

Установлено, что его полиморфизм может быть ассоциирован с повышенным риском рака молочной железы. Однако с учетом несомненного наличия взаимосвязи внутри группы гормонозависимых опухолей, указанный вывод с определенной степенью корректности логично экстраполировать на рак яичников.

К сожалению, в доступной нам литературе сообщений о результатах молекулярно-генетических исследований, предпринятых в рассматриваемом направлении, обнаружить не удалось.

Самостоятельный интерес представляют гены, ответственные за метаболизм эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Одним из наиболее важных классов химических канцерогенов, широко распространенных в окружающей среде, является группа полициклических ароматических углеводородов (ПАУ).

Ключевые реакции биотрансформации ПАУ контролируют ферменты групп цитохрома р450 (CYP2E1, CYP1A1 и CYP2D6), хиноноксиредуктаза (NQ1), глютатион-S-трансфераза (GSTP1, GSTM1, GSTT1) и эпоксид-гидроксилаза (ЕРН-alpha).

Полиморфизм данных генов формирует риск целого ряда новообразований, хотя применительно именно к РЯ, они пока не изучены.

Вместе с тем соответствующая область онкринологии нуждается в активной разработке. Влияние ферментов метаболизма экзогенных канцерогенов на органы женской репродуктивной системы (ОЖРС), может быть объяснимо не только активацией/детоксикацией указанных вредных веществ, но и влиянием их на процессы биотрансформации стероидных гормонов.

Заслуживает быть упомянутым в данном аспекте катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ), способствующая инактивации (метаксилированию) катехол-эстрогенов. Последние являются эстрогенными дериватами, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действием.

Снижение активности КОМТ сопряжено с дезорганизацией процесса инактивации катехолэстрогенов, что в свою очередь обуславливает их кумуляцию.

Таким образом, закономерен интерес к анализу полиморфизма гена КМОТ как возможного фактора риска развития новообразований гормонозависимых тканей. Необходимо подчеркнуть, что иногда связь с носительством определенного КОМТ-генотипа свойственна больным лишь с определенной формой неоплазмы, например, с муцинозной карциномой при РЯ.

Среди эпигенетических изменений, которые имеют отношение к обсуждаемому вопросу, наибольшего внимания заслуживают сведения о теломеразе (ферменте, препятствующем укорочению концевых участков хромосом и обеспечивающем «долгожительство» стареющих, нормальных и опухолевых клеток).

Теломеразная активность обнаруживается в 92% карцином яичника, в 17% пограничных опухолей и не выявляется в аденомах. При этом показано, что максимальная активность данного фермента отличает низкодифференцированные карциномы.

Практически при всех раках яичников обнаруживают наличие делеций участков хромосом, которые отражают инактивацию локализованных на них генов-супрессоров. Указанные делеции могут в данном случае носить как обширный (например, утрата хромосомы 17), так и ограниченный характер (в частности, потеря терминального участка короткого плеча хромосомы 1).

Наиболее типичными являются делеции следующих хромосом: 1, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 17, 22 и Х. Благодаря применению иммуноферментного и радиоиммунологического методов анализа к настоящему времени при РЯ удалось изучить диагностическую ценность около 30 различных опухолеассоциированных белков раково-эмбрионального антигена (РЭА), СА125, трофобластспецический бета-гликопротеин — трофобластический бета-1-гликопротеин (ТБГ), ферритин.

Однако подавляющее большинство из них с постоянством демонстрирует низкую специфичность в качестве маркеров РЯ.

Среди последних разработок в данной области обнадеживает использование сывороточного онкоовариального альфа-1-глобулина (СОВА1). Референтный уровень маркера < 0,05 мг/л (зависимость от пола отсутствует).

Концентрация СОВА1, составляющая 1-10 мг/л, обнаруживается в сыворотке крови 75% больных РЯ и в 25% случаев при доброкачественных опухолях яичников; раке ряда локализаций (желудок, кишечник, матка).

Важно также подчеркнуть, что комбинированное использование при раке яичников двух тестов — общий ингибин (гетеродимерный гормон белковой природы, супрессирующий секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофизом) + СА125 позволяет диагностировать до 95% всех гистологических типов данной опухоли.

Таким образом, исследования по разработке технологии скрининга РЯ продолжаются, что предполагает внедрение в практику его лабораторной диагностики более новых, а главное — эффективных инструментов.

Необходимо подчеркнуть очевидное: наиболее существенные из успехов превентивной онкогинекологии лимитирует степень адекватности нашего понимания патогенетических механизмов соответствующей группы заболеваний.

Е.О. Комлева
Похожие статьи
показать еще
 
Категории