Раздел медицины:
Ревматология

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром — этиология, патогенез, лечение

5414 0
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — тяжелое, редко встречающееся заболевание, характеризующееся следующими основными синдромами: микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией, неврологическими нарушениями и лихорадкой [G.Neid, 1994]. При нем также наблюдается поражение почек и развитие легочной недостаточности.

Первое описание в литературе ТТП представлено в 1924 году E.Moschcowitz. В течение нескольких десятилетий обсуждался вопрос о включении ТТП в группу системных васкулитов, но изменения, выявляемые при гистологическом исследовании пораженных сегментов сосудов, не укладываются в общепринятые представления о васкулитах. В настоящее время это заболевание относят к группе васкулопатий, а некоторые авторы рассматривают его среди болезней крови.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) впервые был описан в 1955 году C.Gasser и соавторами. Его основными клиническими проявлениями являются гематологические нарушения, характерные для тромботической тромбоцитопенической пурпуры, в сочетании с поражением почек [G.Neid, 1994].

По своей сущности ТТП очень близка к гемолитико-уремическому синдрому, и для обозначение этой патологии часто используют термин ТТП/ГУС.

Клинические формы тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремического синдрома

Выделяют первичную (идиопатическую) и вторичную формы ТТП. Последняя осложняет течение вирусных и бактериальных инфекций, ревматических и опухолевых заболеваний, а также отмечается на фоне приема некоторых лекарственных веществ. Заболевание может начинаться в любом возрасте, но наиболее часто — в сорок—шестьдесят лет. Отмечается преобладание заболевших женщин над мужчинами (соотношение 2:1). Ежегодно регистрируется 0,1 нового случая ТТП на 100 тыс. населения.

В настоящее время принято выделять и две формы ГУС: с нарушением функции кишечника (диарея) и без таковой. При первой (эпидемической) форме, встречающейся в основном у детей в возрасте до 5 лет, началу заболевания предшествует кровавая диарея. Второй вариант наиболее часто развивается у взрослых (средний возраст 40 лет), преимущественно у женщин (соотношение с мужчинами 3:1).

Этиология

В качестве возможных этиологических факторов формы ГУС, ассоциированного с диареей, наибольшее значение придается 1-му серотипу Shigellia dysenteria и серотипу 0157:Н7 E.coli, которые продуцируют шигеллоподобные экзотоксины 1 и 2 [S.Ashkenazi,1993].

В норме в организме человека синтезируется достаточное количество антител, нейтрализующих эти токсины. Структурные единицы (В-части) токсина шигелл способны высокоаффинно связываться с мембранами эндотелиальных клетое (ЭК) почек и других сосудистых бассейнов. Этот процесс опосредован через дисахаридный компонент (глоботриозилцерамид — Gb3).

При поступлении токсинов в кровоток происходит их взаимодействие через Gb3 или другие рецепторы с эндотелиальными клетками капилляров клубочков почек. Отмечается набухание последних, активация и продукция ими фактора фон Виллебранда (ФВ) и других субстанций. Кроме того, наблюдается связывание В-единицы токсинов с рецепторами эритроцитов (Р1 антиген), имеющих гомологию с ними в конечной части молекулы.

В опытах in vitro показано, что токсин шигелл обладает прямым цитотоксическим действием на пролиферирующие ЭК. При этом липополисахариды (ЛПС), интерлейкины (ИЛ)-1 и факторы некроза опухоли (ФНО)-а увеличивают экспрессию на поверхности эндотелия Gb3 и тем самым потенцируют эффект экзотоксинов [N. Van de Kar et al.,1990]. Кроме того, вырабатываются антитела, направленные на поврежденные структуры эндотелия, а также имеет место активация нейтрофилов с высвобождением ими кислородных радикалов и протеолитических ферментов.

Причины другой формы ГУС до конца неясны. Описаны случаи его развития на фоне лечения митомицином, циклоспорин А (ЦсА), хинидином, при приеме гормональных контрацептивов, во время беременности или вирусных инфекций. В последнее время появились сообщения о начале гемолитико-уремического синдрома после инфекций желудочно-кишечного тракта [G.Neild,1994].

Как у детей, так и взрослых обнаружены семейные случаи заболевания. При этом у различных представителей одной семьи клинические проявления трактовались или как ГУС, или как ТТП. Полагают, что в патогенезе этих заболеваний важное значение имеют генетические дефекты, возможно связанные с дефицитом плазменного фактора, стимулирующего выработку простациклина ЭК, либо с их гиперреактивностью.

Наличие сходных клинических и гистологических проявлений при ГУС и тромботической тромбоцитопенической пурпуре часто делает затруднительным дифференциальную диагностику между этими двумя заболеваниями. Как ТТП, так и ГУС часто развиваются после приема лекарственных препаратов, во время беременности и при инфекции ВИЧ. Оба заболевания могут начинаться с внутрисосудистой агрегации тромбоцитов.

Полагают, что если имеет место генерализованная агрегация тромбоцитов и преимущественное поражение ЦНС, то заболевание расценивается как ТТП; если же агрегация тромбоцитов менее выражена и патологические изменения затрагивают только почки — то его относят к гемолитико-уремическому синдрому [J.Moake, 1994]. По мнению G.H.Neild (1994), термином ТТП следует именовать патологический процесс, имеющий черты ГУС, но в сочетании с лихорадкой, поражением кожи и ЦНС, развивающийся только у взрослых, особенно у женщин.

Морфологическая характеристика

Основным типом патологии при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и ГУС является тромботическая микроангиопатия [P.Ruggenentti & G.Rernuzzi, 1996].

При ТТП практически во всех органах и системах наблюдаются сегментарные окклюзии артериол, капилляров и венул гиалиновыми тромбами. Депозиты гиалина выявляются и в субэндотелии. Они соединены с тромбом, расположенным в просвете сосуда. Не наблюдается воспалительно-клеточной инфильтрации стенок сосуда и периваскулярного пространства.

Тромботические массы содержат осколки тромбоцитов, PAS-положительные эндотелиальные фибриллы, IgG [R. Bukowski, 1982]. Кроме того, в их составе обнаруживается избыточное количество ФВ и незначительное фибриногена или фибрина [Y.Asada et а1.,1985]. Наибольшие изменения встречаются в головном мозге, сердце, селезенке. Окклюзии сосудов приводят к развитию преходящей ишемии органов, а временами и инфарктов.

Поражение сосудов при ГУС неоднородно и зависит от формы заболевания. При гемолитико-уремическом синдроме у детей, ассоциированном с диареей, не отмечается признаков активации, пролиферации или отслойки эндотелия, что, напротив, характерно Для этого заболевания у взрослых или для ТТП [Х.Моаке, 1994].

При ГУС, развившемся после поражения желудочно-кишечного тракта, наблюдаются внутрисосудистые тромбоцитарные тромбы с небольшим количеством фибрина, окклюзирующие капилляры и приносящие артериолы клубочков. При другой его форме тромбы выявляются только в артериолах и мелких артериях почек.

Гистологические данные, отсутствие нарушений свертывания крови, тромбоцитопения свидетельствуют о том, что патология эндотелия и агрегация тромбоцитов в микрососудах почек лежат в основе патогенеза ГУС. Полагают, что при этом заболевании активация свертывания крови и образование фибрина являются вторичными. Полная закупорка сосудов может приводить к некрозу клубочков и канальцев с развитием артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности.

Патогенез

Еще в конце 40-х годов существовала гипотеза о том, что при ТТП патологические изменения в основном затрагивают эндотелий и субэндотелиальное пространство [I.Gore & N. Friedrnan,1948; I.Feldman et al.,1966]. По мнению J.Moake (1994), развитие клинических проявлений тромботической тромбоцитопенической пурпуры — результат диссеминированной агрегации тромбоцитов в микрососудах ЦНС и других органов.

Установлено, что в плазме больных присутствует вещество, вызывающее спонтанную агрегацию тромбоцитов. Это белок — с молекулярной массой около 37—59 кд. Он оказался Сазависимой протеазой, имеющей в составе своего активного центра цистеин и расщепляющей мультимеры ФВ на фрагменты, обладающие высокой способностью связываться с тромбоцитами.

Кроме того, под воздействием этого белка из ФВ образуются необычно большие его формы [J.Moake, P.McPherson,1989]. Известно, что мономеры фактора фон Виллебранда связаны между собой дисульфидными мостиками в мультимеры, имеющие различную молекулярную массу (от нескольких сотен тысяч до миллиона kd).

Мультимеры ФВ синтезируются мегакариоцитами, эндотелием, сохраняются в а-гранулах тромбоцитов и тельцах Wiebel—Palade ЭК. Плазменный пул ФВ в основном вырабатывается эндотелиальные клетки. В норме наибольшее количество ФВ циркулирует в виде мультимеров, однако присутствуют и необычно большие его формы.

Последние более эффективно связываются с мембранными рецепторами тромбоцитов (GPIb-IX, GPIIb-IIIа). В плазме содержатся и вещества, которые расщепляют эти гигантские формы, однако они не действуют на фактор фон Виллебранда, секретируемый ЭК в субэндотелиальное пространство [J.Frangos et al.,1989].

Bo время обострения ТТП происходит интенсивная стимуляция ЭК, сопровождающаяся увеличением выработки ими в плазму крови избыточного количества больших форм ФВ. Последние, не подвергаясь расщеплению, взаимодействуют с рецепторами тромбоцитов, вызывая как их агрегацию, так и их прикрепление к субэндотелию.

Установлено, что мультимеры ФВ исчезают из кровотока при прогрессировании заболевания или при развитии тромбоцитопении. Они также не обнаруживаются и в ремиссию болезни. В межприступный период их наличие в кровотоке, как правило, свидетельствует о продолжающейся стимуляции ЭК, что является неблагоприятным фактором последующих обострений заболевания.

Возможно, что в основе рецидивирующей формы ТТП лежит наследственный дефект выработки мультиформ ФВ. Полагают, что вначале они связываются с GPIbTX-рецепторами неактивированных тромбоцитов и обеспечивают их адгезию к субэндотелию.

Затем в процессе активации этих клеток мультимеры фактора фон Виллебранда взаимодействуют и с другими рецепторами тромбоцитов, ответственными за их агрегацию (GPIIb-IIIa). Установлено, что экзотоксины шигелл способны стимулировать эндотелиальные клетки без их повреждения, вызывая увеличение продукции ими мультиформ ФВ.

При этом в микрососудах почек создаются условия, благоприятные для взаимодействия последних с тромбоцитами (сужение просвета сосудов набухшими ЭК, контакт с субэндотелием и мезангиальными клетками). Все это способствует агрегации тромбоцитов, их адгезии к субэндотелию и образованию тромбов в микрососудах [J.Moake, 1994]. Подобные механизмы могут лежать и в основе ГУС.


Среди других возможных механизмов патогенеза тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремического синдрома обсуждается также уменьшение синтеза ЭК как простациклина, так и вещества, стимулирующего его выработку. Кроме того, при этих заболеваниях обнаружено уменьшение концентрации свободного белка S, увеличение выработки ингибитора тканевого активатора плазминогена и локальные нарушения фибринолиза.

Полагают, что в основе развития микроангиопатической гемолитической анемии при ТТП и ГУС лежит несколько взаимосвязанных механизмов. Так, повреждение эритроцитов может иметь место при их прохождении через окклюзированные сосуды. С другой стороны, в этом процессе принимают участие ФВ и эндотелиальные клетки.

Установлено, что на мембранах молодых эритроцитов находятся рецепторы, подобные тромбоцитарным, с которыми также взаимодействуют мультиформы ФВ. Кроме того, на их мембранах располагаются рецепторы, связывающие тромбоспондин, секретирующийся а-гранулами тромбоцитов.

При этом на мембранах ЭК находятся подобные рецепторы (GPIb,GPIIb-IIa) для фактора фон Виллебранда, способные также контактировать с тромбоспондином [К. Sugihara et al.,1992; T.Wick et al.,1993]. Таким образом, ретрикулоциты и другие юные формы эритроцитов, прикрепляясь к ЭК через мультимеры ФВ или тромбоспондин, могут быстрее подвергаться разрушению, а также участвовать в тромбообразовании [J.Moake, 1994].

В недавних исследованиях было показано, что плазма больных ТТП и спорадической формой ГУС способна индуцировать апоптоз микрососудистого эндотелия, полученного из кожи, почек и мозга, а также экспрессию на их мембране Fas (С095)-молекулы, связанной с апоптозом [D.Mitra et al., 1997].

Сходные данные получены при изучении больных с идиопатической и ВИЧ-ассоциированной формами тромботической тромбоцитопенической пурпуры [J.Laurence et al., 1996]. Примечательно, что эндотелиальные клетки легочных и печеночных микрососудов устойчивы к данным изменениям. Эти результаты позволяют объяснить причины редкого поражения сосудов легких и печени при ТТП/ГУС. Имеются сведения о том, что токсины (вероцитотоксин-1), принимающие участие в патогенезе гемолитико-уремического синдрома, ассоциированного с диареей, также вызывают апоптоз микрососудистого эндотелия in vitro [J.Mahan et al.,1996].

Клинические проявления

Течение заболевания у большинства больных ТТП острое, но в 10% случаев оно может носить хронический характер. В дебюте болезни отмечаются лихорадка (98%), геморрагии (96%), резкая бледность кожных покровов (96%), желтуха (42%) и слабость (34%). Изменения со стороны опорно-двигательного аппарата встречаются редко (7%) и в большинстве случаев носят характер артралгии.

Ведущим синдромом в клинической картине заболевания является поражение головного мозга, которое встречается практически у всех больных (92%). Характерны головные боли, судороги, парестезии, нарушение речи и зрения, психозы и более тяжелые нарушения сознания, вплоть до комы.

Обычно их длительность не превышает двух-трех суток, но почти в половине случаев отмечаются их повторные эпизоды. Полагают, что в основе этих клинических проявлений лежит нарушение кровотока по сосудам, кровоснабжающим кору головного мозга. Окклюзии сосудов приводят к развитию диффузных инфарктов и геморрагии.

У части больных имеет место поражение глаз в виде отека сетчатки и кровоизлияний в нее.

Анемия при ТТП, как правило, тяжелая, с классическими микроангиопатическими изменениями, включая фрагментацию эритроцитов (шизоцитоз), сфероцитоз и ретикулоцитоз. Выраженность тромбоцитопении также значительна. Среднее количество тромбоцитов колеблется от 8 до 40х10 9/л. Отмечается также сокращение средней продолжительность жизни тромбоцитов.

Поражение почек встречается почти у 70% больных тромботической тромбоцитопенической пурпурой и наиболее часто проявляется умеренной протеинуриеи, микрогематурией, как правило, без значительного нарушения функции почек. Редко отмечается острая почечная недостаточность.

Множественный тромбоз сосудов микроциркуляторного русла часто приводит к диффузным изменениям в миокарде. У 10—25% больных в патологический процесс вовлекаются сосуды желудочно-кишечного тракта, что проявляется болями в животе, кишечными кровотечениями, иногда картиной острого живота. Увеличение печени и селезенки нехарактерно.

Клиническая картина ГУС во многом сходна с наблюдаемой при ТТП. У детей заболевание чаще, чем у взрослых, дебютирует с лихорадки и кишечных нарушений. Со стороны кожных покровов и слизистых наблюдаются изменения в виде геморрагии и синяков.

Тяжесть неврологической симптоматики при ГУС выражена меньше, чем при ТТП. В основном преобладают нарушения речи и умственных способностей, но могут встречаться и нарушения сознания, вплоть до комы. Поражение ЦНС при ГУС, наряду с патологическими изменениями в сосудах головного мозга (тромбоз, геморрагии), может быть связано с нарушением функции почек или с тяжелой артериальной гипертензией.

Для ТТП и спорадической формы гемолитико-уремического синдрома нехарактерно поражение сосудов легких и печени. Но в то же время тромбоз легочных микрососудов часто встречается у детей с ГУС, ассоциированным с диареей, а также при заболевании, вызванном приемом лекарственных препаратов.

Клинически ГУС отличается от тромботической тромбоцитопенической пурпуры только более частым поражением при нем почек с развитием острой или хронической почечной недостаточности, артериальной гипертензии и признаков внутрисосудистого гемолиза.

Лабораторные изменения

Лабораторные нарушения при ТТП/ГУС включают тромбоцитопению, Кумбс-отрицательную гемолитическую анемию, изменение формы эритроцитов (фрагментацию), а также ретикулоцитоз. В 60% случаев отмечается умеренный нейтрофильный лейкоцитоз.

Биохимические нарушения заключаются в умеренном повышении концентрации непрямого билирубина и лактатдегидрогеназы. Изменения со стороны свертывающей системы крови не выражены и носят вторичный характер.

Редко наблюдается появление в плазме крови продуктов деградации фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов. Отмечается уменьшение концентрации продуктов метаболизма простациклина и, напротив, повышение уровня тромбоксана А2. У 1—5% больных обнаруживаются ложно положительная реакции Вассермана (ЛПРВ), криофибриногенемия, антитела, реагирующие с фосфолипидами (аФЛ) или антитела к ВИЧ.

Лечение

Одним из основных методов лечения ТТП является переливание свежезамороженной плазмы. Оно оказывает положительный эффект на течение заболевания почти у 70% больных.

Полагают, что это связано с введением большого количества нормального фактора VIII и ФВ, а также коррекцией гематологических нарушений. Обычно в течение первых дней суточная доза составляет от 20 до 40 мл/кг массы тела.

Инфузии плазмы проводятся до восстановления нормального количества тромбоцитов, отсутствия признаков гемолиза эритроцитов, нормализации уровня лактатдегидрогеназы и восстановления функций ЦНС [W.Bell et al.,1991]. В большинстве случаев клинический эффект от такого лечения наступает через несколько дней (2—3) от ее начала. Иногда требуется более длительное введение плазмы (до одного месяца).

Плазмаферез по эффективности (70%) не уступает использованию плазмы. Лечение начинают с удаления в сутки 50—60 мл/кг плазмы. Общий объем эксфузий зависит от состояния больного.

Повторные процедуры плазмафереза, особенно в сочетании с введением свежезамороженной плазмы, применяются в тяжелых случаях заболевания. Особенно они показаны при развитии у больных острой почечной недостаточности [G.Rjck et al.,1991]. Эффективность такой терапии при ТТП доходит до 80%.

На ранней стадии заболевания положительный эффект могут оказать повторные внутривенные инфузии простациклина (в дозе 2—5 нг/кг/сутки), которые назначаются вместе с плазмаферезом или с введением свежезамороженной плазмы. Изолированное применение простациклина менее предпочтительно. Следует отметить, что у детей простациклин может усилить диарею, что отрицательно сказывается на последующем течении заболевания.

При ТТП/ГУС монотерапия дезагрегантами неэффективна почти у 60%) больных. Применение этих препаратов, как и простациклина, наиболее оправдано в начальной стадии заболевания, в сочетании с перечисленными выше методами лечения. На более поздних этапах заболевания их эффективность сомнительна.

В некоторых случаях ведение больных тромботической тромбоцитопенической пурпурой сочетают с применением глюкокортикоидов (ГК) (преднизолон 1 мг/кг/сутки). Иногда проводят пульс-терапию. Однако изолированное их назначение неэффективно почти в 90%) случаев. Редко в схему ведения больных с ТТП/ГУС включают цитостатики (азатиоприн 100—150 мг/сутки), как правило, вместе с преднизолоном и повторными курсами плазмафереза.

При ТТП не оправдано проведение спленэктомии или гемодиализа.

Для предотвращения ранних эпизодов обострения в течение первых шести месяцев от момента начала заболевания показан прием дезагрегантов (аспирин, дипиридамол).

Терапия гемолитико-уремического синдрома мало чем отличается от ведения больных с ТТП. Основным методом его лечения как у детей, так и у взрослых является применение плазмафереза в сочетании с заместительной терапией компонентами крови (свежезамороженная плазма, эритроцитарная масса). У взрослых чаще, чем у детей, возникает потребность в повторных процедурах плазмафереза или даже в гемодиализе.

ГК, прямые антикоагулянты (гепарин), дезагреганты обычно неэффективны при ГУС у детей. Напротив, у взрослых имеются сообщения об эффективности комбинированной терапии дезагрегантами. На ранней стадии заболевания положительное воздействие оказывают повторные внутривенные инфузии простациклина (в дозе 2—5 нг/кг/сутки). В эту стадию также показано применение дезагрегантов и антикоагулянтов, эффективность которых сомнительна в более позднем периоде.

В случаях стойкого нарушения функции почек решается вопрос о программном гемодиализе или пересадке почек.

Прогноз

Без лечения прогноз при тромботической тромбоцитопенической пурпуре крайне неблагоприятный: около 80% больных погибает уже в течение первых трех месяцев от начала заболевания. Однако применение плазмафереза и переливание свежезамороженной донорской плазмы позволяют добиться выздоровления в 80—90% случаев.

У детей с гемолитико-уремическим синдромом прогноз благоприятен в 90% случаев. У взрослых, несмотря на проведение адекватной терапии, в 40% случаев наблюдаются смертельные исходы.

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории