Раздел медицины:
Ревматология

Синдром Hughes - формы, профилактика, лечение и прогноз

548 0
Существует множество форм синдрома Hughes или антифосфолипидного синдрома (АФС).

Формы и варианты синдрома

Выделяют следующие клинические и лабораторные варианты АФС:

I. Клинические варианты:

1) первичный АФС;

2) вторичный» АФС при:
а) ревматических и аутоиммунных заболеваниях;
б) злокачественных новообразованиях;
в) применении лекарственных препаратов;
г) инфекционных заболеваниях;
д) наличии иных причин;

3) другие варианты:
а) «катастрофический» антифосфолипидный синдром;
б) ряд микроанги-опатических синдромов (тромоотическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, HELLP-синдром);
в) синдром гипотромбинемии;
г) диссеминированная внутрисосудистая коагуляция;
д) АФС в сочетании с васкулитом.

II. Серологические варианты:

1) «серопозитивный» АФС с антителами к кардиолипину (аКЛ) и/или волчаночный антикоагулянт;
2) «серонегативный» АФС:
а) с IgM антител к фосфолипидам (аФЛ), реагирующими с фосфатидилхолином;
б) с аФЛ, реагирующими с фосфатидилэтаноламином (кофактор — кининоген или кининоген-кининогенсвязывающий белковый комплекс);
в) с антителами, реагирующими с в2-ГП1.

Течение антифосфолипидного синдрома, тяжесть и распространенность тромботических осложнений при нем непредсказуемы и в большинстве случаев не коррелируют с изменением титров антител к фосфолипидам и активностью (при вторичном АФС) заболевания. У одних больных он проявляется преимущественно венозными тромбозами, у других — инсультом, у третьих — акушерской патологией или тромбоцитопенией. Полагают, что примерно в половине случаев встречается первичный АФС.

Однако вопрос о его нозологической самостоятельности до конца не решен. Показано, что первичный АФС иногда может быть вариантом начала системной красной волчанки (СКВ) [Е.Л.Насонов и соавт.,1996; F.Mujic et al., 1995]. Наоборот, у некоторых больных с классической СКВ в дебюте в дальнейшем на первый план выходят признаки антифосфолипидного синдрома. Наши исследования [Л.А.Калашникова и соавт., 1993] и данные литературы [J.Vianna et al., 1994] свидетельствуют об отсутствии существенных различий в спектре клинических проявлений АФС у больных с первичной и вторичной формой заболевания.

В последние годы обсуждается возможность существования так называемого «аФЛ-негативного» варианта АФС, при котором имеются классические клинические проявления патологии, но отсутствуют основные ее серологические маркеры — волчаночный антикоагулянт (ВА) и аКЛ. В сыворотках некоторых таких больных обнаруживаются антитела к другим фосфолипидсвязывающим белкам, в первую очередь в2-ГП1 [C.Gabral et al., 1996].

Профилактика

Профилактика повторных тромбозов при АФС представляет сложную задачу. Это обусловлено неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе этого синдрома, полиморфизмом его клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений.

Без клинических симптомов не рекомендуется проведение профилактического лечения больных первичным и вторичным антифосфолипидным синдромом.

Полагают, что риск рецидивирования тромбозов особенно велик в следующих случаях:

• у больных молодого возраста с постоянно высоким уровнем аКЛ в2-ГП1-зависимой популяции антител), ВА [D.Horbach et al, 19961 или антител к в2-ГП1 [A.Cabral et al, 1995; Н.El-Kadi et al, 1995; G.Balestrieri et al.,1995];
• при одномоментном обнаружении аКЛ и ВА; при наличии рецидивирующих тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе;
• при наличии других факторов риска тромботических нарушений (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, курение, прием оральных контрацептивов), активности патологического процесса (при СКВ) [M.Petri, 1996];
• при быстрой отмене непрямых антикоагулянтов [J.Ginsberg et al, 1995];
• в случаях сочетания высоких титров аФЛ с другими нарушениями свертывания, в первую очередь мутацией фактора V [B.Mantaruli et al, 1996], а возможно и дефицитом других ко-агуляционных белков (антитромбин III, белок С или белок S).

Лечение

Ведение больных АФС основывается на назначении антикоагулянтов непрямого действия [M.Rosove & P.Brewer, 1992; R.Derksen et al., 1993; M.Khamasnta et al., 1995] и антиагрегантов (низкие дозы аспирина), которые широко используются для профилактики тромбозов, не связанных с АФС. Однако лечение больных АФС имеет и свои особенности (табл. 20.9). Это в первую очередь связано с очень высокой частотой рецидивирования тромбозов.

Таблица 20.9. Общие принципы лечения больных с антифосфолипидным синдромом

Основные препараты Дополнительные препараты
Непрямые антикоагулянты
Прямые антикоагулянты (гепарин, фраксипарин)
Аспирин (низкие дозы)
Антималярийные средства (плаквенил)
Глюкокортикоиды (только при системной красной волчанке)
Даназол (тромбоцитопения)
Внутривенный иммуноглобулиин (акушерская патология)
Плазмаферез + циклофосфамид («катастрофический» АФС)
Экспериментальные препараты
Простациклин, полиненасыщенные жирные кислоты, ингибиторы ЦОГ-2, антиоксиданты, витамины (В12, В6, фолиевая кислота), тиклопидин, пентоксифиллин, гируидин, антикоагулянтные пептиды, моноклональные антитела к тромбоцитам, RGD-пептиды, ингибиторы апоптоза, цитокины (ИЛ-3)

У больных с высоким уровнем антител к фосфолипидам в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе), можно ограничиться назначением небольших доз аспирина (75 мг/сутки). Эти лица требуют тщательного динамического наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок [M.Lockshin, 1993; B.Hunt & M.Kamashta, 1996].


При первичном и вторичном антифосфолипидном синдромепоказано лечение высокими дозами варфарина, позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции на уровне 3 единиц и более по международному уровню нормализации (International Normalisation Ratio (INR)). Такая терапия позволяет достоверно снизить частоту рецидииирования тромботических осложнений [M.Rosove & P.Brewer, 1992; M.Khamashta et al.,1995 J.

Однако использование варфарина ассоциируется с высокой частотой кровотечений, пропорциональной степени удлинения INR [C.Landefeld et а1.,1989]. Каждое его повышение на одну единицу увеличивает риск их развития на 42% [F. van der Meer et al.,1993]. Так, частота геморрагического инсульта повышается примерно в 2 раза у больных, имеющих INR в пределах 3,7—4 [E.Hylek et al, 1994].

Кроме того, установлено, что у больных АФС часто наблюдаются выраженные спонтанные колебания INR, что существенно затрудняет использование этого показателя для мониторинга лечения варфарином [S.Moll & T.L.Ortel, 1996]. Необходимо иметь в виду, что варфарин может взаимодействовать с рядом лекарственных препаратов, которые снижают его активность, например азатиоприном [J.Singeiton & LConyers, 1992; G.River et al, 1993].

В другом исследовании было показано, что использование аспирина (100 мг/сутки) в сочетании с преднизолоном (10—15 мг/сутки) не уступает по эффективности низким дозам варфарина (INR 2—2,6), но существенно превосходит иммуносупрессивную терапию (преднизолон 0,5—1,0 мг/кг/сутки в сочетании с азатиоприном или циклофосфан (ЦФ)) [P.Vlachoyiannopoulos et al, 1994].

Частота повторных инсультов или преходящих нарушений мозгового кровообращения ниже на фоне лечения варфарином, чем дипиридамолом в сочетании с аспирином [S.Levine et al, 1992]. Совсем недавно были получены данные о том, что лечение варфарином в дозе, позволяющей поддерживать INR в пределах 2,0—2,9, столь же эффективно для профилактики рецидивирования тромбозов, как и более высокие дозы препарата (INR — 3,0 — 4,5) [S.Krnic et al.,1997].

При АФС назначение глюкокортикоидов (ГК) и цитотоксических препаратов, как правило, неэффективно [R.Asherson et al, 1991], за исключением случаев, протекающих на фоне высокой активности СКВ, или катастрофического его варианта. Более того, предварительные результаты указывают на то, что длительная терапия ГК увеличивает риск рецидивирования тромбозов.

Умеренная тромбоцитопения при АФС, как правило, не требует лечения или коррегируется небольшими дозами глюкокортикоидов. Описаны резистентные к такой терапии формы тромбоцитопении, при которых эффективными были низкие дозы аспирина [D. Alarcon-Segovia et al, 19891, дапсон [J.Durand et al, 1993], даназол, хлорохин [I.Martin-Suarez et al, 1996] и варфарин M.Yamazaki et al, 1994].

По мнению B.Hunt и MKhamashta 1996), у больных с тромбоцитопенией в пределах 50—100х10 9/л можно использовать небольшие дозы варфарина (INR — 2 — 3), более существенное снижение уровня тромбоцитов диктует необходимость назначения ГК или даже внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ).

Применение варфарина во время беременности противопоказано, так как оно приводит к развитию эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов, гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями.

Лечение средними и/или высокими дозами ГК, популярное в 80-х годах, в настоящее время практически не применяется из-за развития побочных эффектов как у матери (синдром Кушинга, артериальная гипертензия, диабет), так и у плода.

Назначение гепарина (5000 ЕД 2—3 раза в день), особенно низкомолекулярного (фраксипарин), в сочетании с низкими дозами аспирина женщинам с привычным невынашиванием беременности позволяет в 2—3 раза повысить частоту успешных родов [D.Brach et al., 1992; W.Kutteh, 1996; F.Lima et al., 1996]. Оно существенно превосходит по эффективности гормональную терапию [Lockshin et al., 1989; F.Cowchock et al., 1992].

Однако необходимо иметь в виду, что длительная гепаринотерапия (особено в сочетании с ГК) может приводить к развитию остеопороза [J.Douketis et al., 1996]. В единичных работах сообщается об эффективности плазмафереза, введения ВВИГ, простациклина, фибринолитических препаратов и рыбьего жира у женщин с акушерской патологией [Н.Ю.Карпов и соавт.,1998; B.Hunt & M.Khamashta, 1996].

Антималярийные препараты, которые широко применяются для лечения системной красной волчанки и других ревматических заболеваний, наряду с противовоспалительным действием, обладают антитромботической (подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, уменьшают размер тромба) и гиполипидемической активностью [Е.Л.Насонов,1996].

Прогноз

Имеются данные о снижении частоты тромботических осложнений у больных антифосфолипидным синдромом, получавших гидроксихлорохин [M.Petri, 1996]. Антитромботическое действие гидроксихлорохина продемонстрировано при экспериментальном моделировании тромбоза у мышей, индуцированного введением аФЛ человека [S.Pireangeli & E.Harris, 1996].

Большие надежды возлагают на использование низкомолекулярного гепарина [O.Inbar et al., 1993], тиклопидина и пентоксифиллина, а также на внедрение в практику новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гируидинов, антикоагулянтных пептидов и антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам и их рецепторам, RGD-пептиды).

Такие проявления АФС, как тромбоцитопения и артериальный тромбоз [C.Drenkard et al.,1994], а также персистирующее увеличение уровня IgM аКЛ существенно ухудшают выживаемость больных СКВ [P.Gulko et al., 1993].

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Похожие статьи
показать еще