Раздел медицины:
Ревматология

Патогенез синдрома Hughes

486 0
Получено много клинических и экспериментальных данных о том, что синтез антител к фосфолипидам (аФЛ) является не «эпифеноменом», а действительно имеет патогенетическое значение в развитии тромбозов, акушерской патологии и цитопении при антифосфолипидном синдроме (АФС).

Об этом свидетельствуют следующие факты:

1. У лабораторных животных с экспериментально индуцированным или спонтанным синтезом аФЛ развиваются некоторые проявления АФС, включая акушерскую патологию и тромбоцитопению [P.Fishman et al.,1993].

2. Введение моноклональных аФЛ, полученных при гибридизации лимфоцитов больных АФС, лабораторным животным in vivo ассоциируется с венозным тромбозом [T.Olee et al., 1996].

3. Моноклональные антитела к фосфолипидсвязывающему участку в2-ГП1, введенные лабораторным животным, обладают тромбогенной активностью и вызывают активацию эндотелиальных клеток (ЭК). Они, в частности, усиливают экспрессию молекул адгезии на мембране ЭК [S.Pierangeli et al.,1997].

4. Молекулы, с которыми реагируют аФЛ, принимают участие в регуляции свертывания крови.

5. Уровень антител к фосфолипидам коррелирует с частотой (или риском) развития тромбозов.

Однако конкретные механизмы, лежащие в основе тромботической васкулопатии, при антифосфолипидном синдроме расшифрованы далеко не полностью (табл. 20.3).

Наши результаты [П.Юну и соавт.,1995; M.Le Tonqueze et al, 1995] и данные других авторов [P.Hasselear et al, 1990; R.Cervera et al, 1991] свидетельствуют о том, что аФЛ способны перекрестно реагировать с компонентами сосудистого эндотелия, включая фосфатидилсерин и другие отрицательно заряженные молекулы (гепарансульфат, хондроэтинсульфатный компонент тромбомодулина).

В опытах in vitro было показано, что аФЛ подавляют синтез простациклина в культуре клеток аорты [L.Carrera et al, 1981] и эндотелия пупочной вены [N.Lindsey et al, 1994], стимулируют синтез фактора фон Виллебранда (ФВ) [N.Lindsey et al, 1993], а также индуцируют активность тканевого фактора ЭК, особенно в присутствии ФНО-а [P.Haasellaar et al, 1989], стимулируют прокоагулянтную активность ЭК [J.Oosting et al, 1992].

аФЛ препятствуют гепаринзависимой активации антитромбина III [L.Chamley et al, 1993] и гепаринопосредованному образованию антитромбин-III-тромбинового комплекса [S.Shibata et al.,1994].

Кроме того, аФЛ-положительные сыворотки усиливают синтез фактора активации тромбоцитов эндотелиальных клеток [R.Silver et al.,1991 ]. Представляет интерес тот факт, что при системной красной волчанке (СКВ) с АФС и первичном АФС хотя и наблюдается ассоциация между обнаружением антител к эндотелиальным клеткам (АЭКА) и антитела к фосфолипидам, но способность сывороток больных ингибировать синтез простациклина ЭК in vitro лучше коррелирует с антиэндотелиальной, чем с антифосфолипидной, активностью [N.Lindsey et al.,1994].

В клинических исследованиях выявлена определенная связь между увеличением уровня АЭКА, аФЛ и/или развитием тромботических осложнений при СКВ [Е.Л.Насонов и соавт.,1996; R.Cervera et al.,1991], синдроме Снедцона [C.Frances et al.,1995], болезни Бехчета [A.Aydintug et al.,19931 и тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП) [Y.Adler et al.,1994].

Предполагается, что наиболее важную роль в процессе взаимодействия аФЛ и ЭК играет в2-ГП1. При антифосфолипидном синдроме отмечена достоверная корреляция между обнаружением антител к фосфолипидам, антител к эндотелиальным клеткам и антител к в2-ГП1 [M.Navarro et al.,19961. Установлено, что последний может присутствовать на мембране ЭК [N. Del Papa et al.,1995]. По нашим данным, in vitro в2-ГП1 индуцирует взаимодействие аФЛ с эндотелиальными клетками [M.Le Tonqueze et al., 1995].

Сходные результаты получены и другими авторами, которые показали, что связанный с ЭК в2-ГП1 экспрессирует эпитопы, реагирующие с антителами к в2-ГП1 [P.Meroni et а1.,1997]. При этом в2-ГП1-зависимое связывание аФЛ и ЭК приводит к активации последних и появлению на их мембране молекул адгезии (Е-селектин, VCAL-1, ICAM-1) [N.Del Papa et al., 1997L увеличению прилипания моноцитов к поверхности эндотелия [R.Siman-tov et al.,1995].

Поликлональные и моноклональные антитела к в2-ГП1 in vitro вызывают появление Е-селектина (ELAM-1) на мембране ЭК [N.Del Papa et al., 1995; 1997] и стимулируют синтез ими провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6) и простагландина Е rN.Del Papa et а1.,1997]. По данным A.Komberg и со-авт.(1994), аФЛ индуцирует продукцию тканевого фактора моноцитами.

Моноклональные антитела к в2-ГП1 могут вызывать активацию и дегрануляцию нейтрофилов человека и усиливать их адгезию к монослою ЭК [J.Arvieux et al.,19941. Этот эффект частично обусловлен связыванием их с Fcy-III-рецепторами нейтрофилов. Таким образом, антитела к фосфолипидам in vitro имитируют эффекты провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а), обладающих выраженной прокоагулянтной активностью.


В недавних исследованиях было показано, что аФЛ взаимодействуют с поверхностью эндотелиальных клеток, подвергнутых апоптозу [L.Casiolo-Rosen et а1.,1996]. Кроме того, они сами индуцируют этот процесс JN.Nakamura et al.,1994; M.Dueymes et al.,1997]. По данным В.Price и соавт.(1996), связывание аФЛ с находящимися в апоптозе клетками зависит от присутствия в2-ГП1.

D.Goldman и G.Phillips (1995) обнаружили антитела к подвергнутым апоптозу ЭК у 62% больных системной красной волчанкой, чаще в аКЛ-позитивных сыворотках. По мнению авторов, они представляют собой смесь аКЛ и АЭКА. Известно, что в процессе апоптоза ЭК обладают более выраженной прокоагулянтной активностью.

Мишенью для антител к фосфолипидам могут являться отдельные субстанции, регулирующие коагуляционный каскад, такие, как белки С и S [J.Costing et al.,1993], тромбомодулин, находящиеся на мембране ЭК. У больных с аФЛ наблюдается снижение уровня свободного белка S [A.Paske et al.,1992; R.Forastiero et al, 1994; J.Ginsberg et al, 1995].

По данным Т. Atsumi и соавт. (1996), моноклональные аКЛ связываются с ним только в присутствии в2-ГП1 и кардиолипина. Таким образом, дефицит свободного белка S, индуцированный в2-ГП1-зависимыми аФЛ, является одним из важных патогенетических механизмов развития тромбозов при АФС.

Возникновение акушерской патологии

Возникновение акушерской патологии при АФС также связано с синтезом в2-ГП1-зависимых антител к фосфолипидам [K.Aoki et al.,1995; M.Ogasawara et al.,1996]. Полагают, что в основе внутриутробной гибели плода лежит гипоксия, обусловленная недостаточным фетоплацентарным кровотоком, вследствие тромбоза сосудов плаценты [D.Branch, 1994], или нарушением имплантации эмбриона [Z.Sthoeger et al, 1993].

Инфаркты плаценты, по-видимому, обусловлены снижением экспрессии аннексина V на поверхности плацентарных ворсинок [J.Rand et al, 1994] и синтезом антител к трофобласту [K.McCrae et al, 1993]. По данным A.Peaceman и K.Rehnberg (1995), IgG-фракция, выделенная из сыворотки, содержащей волчаночный антикоагулянт (ВА), увеличивает синтез плацентарного тромбоксана без компенсаторного увеличения продукции простациклина.

Данный факт может иметь большое значение в развитии акушерской патологии во втором триместре беременности. В других исследованиях показано, что поликлональные антитела к кардиолипину (аКЛ) ингибируют синтез плацентарного хорионического гонадотропина [S.Shultz et al, 1993].

Обнаружено, что моноклональные аФЛ перекрестно реагируют с плацентарным гли-копротеином Ша [S.Tokita et al, 1996].

Развитие тромбоцитопении при антифосфолипидном синдроме также определяется способностью аФЛ реагировать с в2-ГП1 [W.Shi et al, 1993; J.Arvieux et al, 1993; J.Vazquez-Mellado et al, 1994] или протромбином [W.Shi et al,1993], связанными с мембраной тромбоцитов.

Появление этого синдрома может быть обусловлено и синтезом антител к CD36 [G.Rock et al.,1994]. В то же время такое гематологическое проявление АФС, как «идиопатическая» гемолитическая анемия, вызывается в2-ГП1-независимыми аФЛ, представляющими собой IgM-антитела к нейтральным фосфолипидам (фосфатидилхолину) [D.Alarcon-Segovia & A.R.Cabral, 1996].

Возможные патогенетические механизмы, лежащие в основе АФС, суммированы в таблице 20.3.

Таблица 20.3. Возможные механизмы патогенетической активности антител к фосфолипидам

Подавление активности антикоагулянтных белков
Белок С
Антитромбин III
в2-ГП1
Нарушение процесса фибринолиза
Стимуляция выработки ингибитора тканевого активатора плазминогена
Подавление фактор-XII-зависимого фибринолиза
Активация/повреждение эндотелия
Усиление прокоагуляитной активности
Усиление экспрессии тканевого фактора
Усиление экспрессии молекул адгезии
Нарушение синтеза простациклина
Усиление синтеза фактора Виллебранда
Нарушение функциональной активности тромбомодулина
Индукция апоптоза
Активация тромбоцитов
Усиление синтеза тромбоксана
Усиление синтеза фактора активации тромбоцитов
Агрегация тромбоцитов
Активация нейтрофилов
Нарушение клиренса иммунных комплексов

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Похожие статьи
показать еще