Раздел медицины:
Ревматология

Общие принципы терапии системных васкулитов

1580 0
Системные васкулиты — гетерогенная группа заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а спектр их клинических проявлений зависит от типа, размера, локализации пораженных сосудов и тяжести сопутствующих воспалительных изменений.

Этиология большинства первичных системных васкулитов неизвестна.

По современным представлениям, в развитии системных васкулитов одновременно участвуют несколько иммунных, а возможно и неиммунных, патологических механизмов [F.C.Breedveld & M.R.Daha,1996; P.A.Bacon, 1996].

Большое значение отводится активации клеточного иммунитета, характеризующейся в некоторых случаях преобладанием Thl-типа иммунного ответа (ИЛ-2, ИФ-у), с увеличением выработки «провоспалительных» цитокинов, инфильтрацией Т-лимфоцитами и макрофагами стенки сосуда, образованием гранулем.

При этом одним из этапов реализации эффекторного иммунного воспаления является продукция активированными макрофагами и нейтрофилами гистодеструктивных ферментов и активных форм кислорода [K.T.Hartiala, 1987]. Полагают, что при васкулитах тесно связан с этими процессами феномен образования новых микрососудов (ангионез), который способствует формированию воспалительного клеточного инфильтрата в поврежденных участках сосудистой стенки [M.C.Cid et al.,1993].

Не менее важное звено патогенеза васкулитов связано с активацией гуморального иммунитета, проявляющегося выработкой аутоантител (антитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов, эндотелию сосудов, фосфолипидам), образованием иммунных комплексов, включая криоглобулины.

Как отмечалось ранее, важное значение в развитии системных васкулитов имеет активация сосудистого эндотелия, увеличение экспрессии на его поверхности молекул адгезии, нарушение нормальных механизмов апоптоза эндотелиальных клеток и взаимодействия между ними и лейкоцитами [A.Gorski et al., 1993; L.Casciola-Rosen et al., 1996; R.Zwaal & A.Schroit, 1997].

Полагают, что все эти факторы могут вызывать увеличение связывающей активности эндотелия, потерю им поверхностных компонентов с антикоагулянтной активностью и, что самое важное, индуцировать экспрессию и/или высвобождение прокоагулянтных субстанций, таких, как тканевые факторы, фактор V, фактор активации тромбоцитов, ФВ, ингибитор тканевого активатора плазминогена [D.Martin et al., 1995; R.Nachman, 1992; G.Rodgers, 1988].

Наряду с этим в повреждении сосудистой стенки при васкулитах принимают участие и тромбоциты. В опосредованном активированными тромбоцитами повреждении сосудов задействованы разнообразные механизмы, некоторые из них связаны с участием этих клеток в синтезе различных воспалительных медиаторов, обладающих вазоактивными, хемотаксическими, тромбогенными и протеолитическими свойствами, вызывающих активацию комплемента и усиливающих опосредованное нейтрофилами тканевое повреждение. Все это может иметь важное значение в развитии системных васкулитов.

Наиболее перспективным направлением в лечении васкулитов считается этиотропная терапия. Она особенно важна при тех заболеваниях, развитие которых ассоциируется с определенными инфекционными агентами (классический узелковый полиартериит (УП), эссенциальный криоглобулинемический васкулит, локальные формы гранулематоза Вегенера, пурпура Шенлейна—Геноха, болезнь Кавасаки, кожные васкулиты) [Е.Н.Семенкова и О.Г.Кривошеев, 1995; T.Somer & S.Finegold, 1995].

Антимикробные (сульфаметоксазол/триметоприм, сумамед, дапсон и др.), антивирусные препараты (ИФ-а) и, вероятно, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) могут способствовать удалению инфекционных агентов, участвующих в развитии васкулитов и/или индуцирующих обострение патологического процесса.

Однако назначение специфических этиотропных препаратов при системных васкулитах ограничено из-за отсутствия четких этиологических агентов основных их нозологических форм, и в большинстве случаев проводится патогенетическая терапия.

Последняя в настоящее время является весьма агрессивной и напоминает иммуносупрессивную полихимиотерапию гематологических заболевании, что четко соблюдается за рубежом, но не нашло ещё широкого применения в нашей стране [Е.Л.Насонов и соавт., 1998].

Ее агрессивность определяет не столько нозологическая форма васкулита, сколько быстрота прогрессирования деструктивных изменений в сосудистой стенке, наличие висцеритов, и прежде всего поражения почек, и активность иммунного воспаления [G.S.Hoffman, 1996].

Этапы лечения

Можно выделить несколько основных этапов в лечении системных васкулитов:

1. Быстрое подавление иммунного ответа в дебюте заболевания — индукция ремиссии.

2. Длительная (не менее 0,5—2 лет) поддерживающая терапия иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения клинической (индексы активности васкулита) и лабораторной (СОЭ, С-реактивный белок (СРБ), антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), антиген фактора фон Виллебранда (ФВ:Аг)) ремиссии заболевания. Быстрое купирование иммунного ответа при обострениях заболевания.

3. Достижение стойкой, полной ремиссии васкулита, определение степени повреждения органов или систем организма (индексы повреждения) с целью их коррекции, проведение реабилитационных мероприятий.

Данную точку зрения на ведение больных системными васкулитами разделяют многие исследователи [Г.А.Лыскина, 1994; Е.Н.Семенкова, О.Г.Кривошеев, 1995; Е.Н.Семенкова и соавт., 1997; P.A.Bacon, 1996; R.A.Luqmani et al., 1996; J.S.Cameron, 1996]. Так, P.A.Bacon (1996) указывает на необходимость соблюдения определенной последовательности в терапевтических режимах при лечении васкулитов, которые он разделяет на: а) индукцию ремиссии с использованием короткого курса агрессивной терапии (циклофосфан (ЦФ), глюкокортикоиды (ГК), плазмаферез, ВВИГ); б) поддержание ремиссии; в) лечение в период обострения.

Цель первого этапа — максимально быстро, до развития необратимых ишемических, некротических изменений в органах и тканях, добиться подавления иммунного воспаления, что предполагает: использование адекватно высоких доз ГК в виде монотерапии или в сочетании с иммуносупрессантами преимущественно цитотоксического действия (ЦФ), вплоть до назначения пульс-терапии этими препаратами; или введение внутривенного иммуноглобулина; или применение экстракорпоральных методов лечения (плазмаферез).


Обычно в этом периоде также проводится коррекция нарушений микроциркуляции препаратами, влияющими на реологические свойства крови (гепарин, фраксипарин) или агрегацию тромбоцитов (пентоксифиллин). Последний подавляет и синтез основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а).

В случае развитии периферической гангрены мягких тканей конечностей, при УП и облитерирующем тромбангиите (ОТА), наряду с глюкокортикоидами и циклофосфаном, показано введение вазапростана или синтетических аналогов простациклина.

При наличии лабораторных признаков репликации вируса гепатита В или С, особенно при классическом узелковом полиартериите и эссенциальной криоглобулинемической пурпуре, назначают препараты ИФ-а в сочетании с ГК и плазмаферезом. При инфицированных язвах, некрозах кожи также показано применение антибиотиков широкого спектра.

Ввиду многообразия нозологических форм васкулитов в этот период выбор лекарственных средств и их дозировок во многом зависит от распространенности патологического процесса (кожа, слизистые оболочки или внутренние органы, особенно почки, легкие, сердце, желудочно-кишечный тракт), степени функциональных нарушении, возраста больных, наличия интеркуррентных инфекций.

Для корректной оценки активности васкулита целесообразно использование клинических индексов и/или критериев активности васкулитов.

Второй этап включает длительную поддерживающую терапию (не менее 0,5—2 лет) глюкокортикоидами и иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения клинической и лабораторной ремиссии васкулита.

Цели второго этапа — достижение полной ремиссии васкулита, быстрое купирование обострений заболевания, профилактика возможных инфекционных осложнений или поражения желудочно-кишечного тракта.

В это время определяются наиболее эффективные и менее токсичные схемы применения иммуносупрессивных препаратов и пути их введения. Проводятся мониторирование клинической (индексы активности васкулита) и лабораторной активности васкулита (СОЭ, СРБ, ФВ:Аг, АНЦА, неоптерин и др.), а также профилактика и ранняя диагностика инфекционных осложнений, поражений желудочно-кишечного тракта и побочных реакций от лекарственных препаратов.

Схемы лечения

В схемы лечения включают препараты, влияющие на ключевые звенья патогенеза системных васкулитов (дезагреганты, аминохинолиновые, антагонисты кальция, блокаторы серотонина и др.).

Определяются показания для хирургической коррекции имеющихся поражений магистральных сосудов (артериит Такаясу, ОТА) или осложнений патологического процесса (гранулематоз Вегенера, УП).

Конечная цель этого периода — достижение полной ремиссии васкулита.

Третий этап ведения больных с васкулитами предусматривает при стойкой (не менее трех месяцев) ремиссии васкулита отмену терапии ГК и цитостатиками, определение индекса поражения органов или систем и степени нарушения их функции, методов коррекции, выявленных нарушений (сосудистые и гипотензивные препараты, гемодиализ, оперативное вмешательство и др.), а также оценку качества жизни больных с проведением реабилитационных мероприятий.

Длительность этого периода различна (возможна и пожизненная). Во многом она определяется эффективностью и своевременностью лечения, проводимого ранее, а также выраженностью функциональных нарушений в органах и системах.

В этом периоде, как и в предыдущем, при длительном наблюдении за больными может возникнуть необходимость в дифференцировке интеркуррентных инфекций от истинного обострения заболевания.

Не исключается, что развитие отдельных клинических синдромов у этих больных, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы, будет обусловлено атеросклерозом или гемодинамическими нарушениями. Для предупреждения этих нарушений больным васкулитами, по-видимому, показан длительный (3—5 лет) курсовой прием дезагрегантов и аминохинолиновых препаратов.

Кроме того, до конца не разработаны критерии оценки стойкой ремиссии васкулита. Это связано с отсутствием длительных, эпидемиологических наблюдений за больными с васкулитами. Возможно, что в некоторых случаях при обострении заболевания опять потребуется назначение активной терапии глюкокортикоидами или цитостатиками.

В настоящее время для лечения васкулитов используют разнообразные лекарственные средства, основными из которых являются ГК и цитотоксические препараты (табл. 6.1).

Таблица 6.1. Лекарственные препараты, использующиеся для лечения системных васкулитов

Основные Глюкокортикостероиды короткого (преднизолон, метилпреднизолон) и длительного (дексаметазон) действия
Цитостатики (циклофосфамид > метотрексат > азатиоприн)
Дополнительные Плазмаферез
Внутривенный иммуноглобулин
Пентоксифиллин
Сульфаметоксазол/триметоприм
Реальдирон и другие препараты ИФ-а
Пенициллин
Вазапростан
Сумамед
Циклоспорин А
Антималярийные препараты: плаквенил, делагил
Антиагреганты: ингибиторы циклооксигеназы-1 (низкие дозы аспирина), тиклид
Прямые антикоагулянты: гепарин, фраксипарин
Ингибиторы АПФ
Экспериментальные Моноклональные антитела (CAMPATH -1Н и др.)
Половые гормоны
Ингибиторы ангиогенеза
Ингибиторы апоптоза
Иммуноадгезины
Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Похожие статьи
показать еще