Раздел медицины:
Ревматология

Комбинированная терапия васкулитов

871 0
В настоящее время благодаря внедрению в клиническую практику глюкокортикоидной и цитотоксической терапии, в первую очередь циклофосфан (ЦФ), прогноз у больных системными некротизирующими васкулитами существенно улучшился.

Как отмечалось выше, с применением для лечения этих заболеваний глюкокортикоидами (ГК) пятилетняя выживаемость больных увеличилась с 10 до 55%, а при их сочетании с азатиоприном и ЦФ — она возрасла до 80% и более [A.Fauci et al., 1978; 1979; E.Leib et al., 1979; D.G.I.Scott & P.A.Bacon, 1984].

Показано, что при отсутствии лечения средняя выживаемость больных с гранулематозом Вегенера составляет не более 5 месяцев. Назначение только ГК увеличивает продолжительность жизни до 12 месяцев. При использовании преднизолона и постоянных низких доз ЦФ per os в течение первых пяти лет умирает только 20% больных [Е.Н.Семенкова, 1988; A.S.Fauci et al., 1983; G.S.Hoffman, 1996].

Подобная закономерность прослеживается и при узелковом полиартериите (УП). Так, по данным P.A.Bacon (1996), при этом заболевании использование азатиоприна в сочетании с глюкокортикостероидами дает пятилетнюю выживаемость в 80%, а только ГК — в 53% случаев.

M.Gordon и соавт.(1993) проанализировали данные о результатах лечения васкулитов в прециклофосфамидную эру и в настоящее время, когда стали использовать циклофосфан. В первой группе 10-летняя летальность составила 53%, во второй — она колебалась от 25 до 45%) при васкулитах с вовлечением почек и практически отсутствовала у больных без почечной патологии.

Расшифровка иммунопатологических механизмов васкулитов позволяет дать патогенетическое обоснование общепринятых методов фармакотерапии этих заболеваний (рис. 6.4).

vas6.4.jpg
Рис. 6.4. Основные механизмы действия лекарственных препаратов при васкулитах

Монотерапия глюкокортикоидами является основным методом лечения гигантоклеточного артериита (ГКА), реже артериита Такаясу, а также некоторых некротизирующих васкулитов с локальным поражением сосудов и отсутствием признаков прогрессирования заболевания. Механизмы их иммуномодулирующей и противовоспалительной активности связаны с преимущественным подавлением синтеза цитокинов, продуцирующихся Тh1 Т-лимфоцитами (ИЛ-2, ИФ-у), и «провоспалительных» цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, -6, -8 и ГМ КСФ).

Можно полагать, что при ГК-чувствительных формах системных васкулитов преобладают патогенетические механизмы, связанные с активацией именно Тh1-типа иммунного ответа, хорошо поддающиеся лечению преднизолоном.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о низкой эффективности монотерапии глюкокортикоидами при системных некротизирующих васкулитах (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит (МПА)), характеризующихся тяжелым, быстропрогрессирующим поражением сосудов мелкого калибра. В этих случаях проводится комбинированная терапия ГК и ЦФ.

По-видимому, в основе патогенеза тяжелых форм некротизирующих васкулитов лежит генерализованная активация Тh1- и Th2- типов иммунного ответа. Патогенетическим обоснованием эффективности ЦФ при них является то, что этот препарат, в отличие от преднизолона, в большей степени ингибирует иммунные реакции Th2-, чем Тh1 - типа.

В большинстве схем лечения больных с некротизирующими васкулитами индукция ремиссии достигается применением ГК и циклофосфан, включая пульс-терапию ими. По мнению большинства авторов, только такая терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания, и в настоящее время имеется тенденция к более раннему назначению этих групп препаратов [С.К.Соловьев и соавт., 1985; Е.Н.Семенкова, 1988; 1995; Г.А.Лыскина и соавт., 1994; Е.Л.Насонов и соавт., 1998; G.Karanikolas et al., 1994; R.A.Luqmani et al., 1996; C.M.Lockwood, 1996; C.Savage et al., 1997]. Возможная схема лечения больных васкулитами представлена в таблице 6.7.

Таблица 6.7. Схема назначения высоких доз циклофосфана и метилпреднизолона в виде пульс-терапии для лечения системных васкулитов (R.A.Luqmani et al., 1996)

Циклофосфан 15 мг/кг/сутки (максимально 1000 мг в/в) Преднизолон 10 мг/кг/сутки (максимально 1000 мг в/в)
Курсы пульс-терапии на 0,2,4,7,10,13,17,21,25,30,35,40,46 и 52-й неделе
Креатинин крови (мкмоль/л)
< 150 15 мг/кг 10 мг/кг
150—250 10 мг/кг 10 мг/кг
251—500 7,5 мг/кг 10 мг/кг
> 500 5 мг/кг 10 мг/кг
Поражение костного мозга Прекратить введение, после нормализации показателей уменьшить дозу на 25% 10 мг/кг
Возраст > 70 лет 10 мг/кг 10 мг/кг

Назначение глюкокортикоидов в сочетании с азатиоприном и метотрексатом (МТ) также позволяет добиться большего клинического эффекта, чем изолированное применение этих препаратов.

Некоторые исследователи не видят особых различий в результатах лечения васкулитов при назначении комбинированной терапии ГК и ЦФ в сравнении с ГК и азатиоприном [Е.Н.Семенкова, 1988]. Однако большинство авторов предпочитают в начале лечения использовать ЦФ, а азатиоприн применяют как препарат второго ряда при достижении ремиссии.


У некоторых больных гранулематозом Вегенера назначение глюкокортикоидов и МТ рассматривается как альтернатива классической терапии, но эти препараты обычно применяют у пациентов без тяжёлого поражения лёгких и почек или при непереносимости циклофосфамида.

Как уже говорилось, ГКА хорошо контролируется ГК. При этом заболевании циклофосфан обычно назначают дополнительно, в виде пульс-терапии при офтальмологических нарушениях. При ГКА не доказано преимущество комбинированной терапии глюкокортикоидами и МТ над изолированным применением преднизолона.

У большинства больных артериитом Такаясу наблюдается положительная динамика при монотерапии ГК. Однако часть из них стероидорезистентна. В этих случаях, как правило, к преднизолону добавляют метотрексат или проводят пульс-терапию ГК и ЦФ [Е.Н.Семенкова, 1988; G.C.Liang et al., 1989; G.S.Hoffman et al, 1994; P.A.Bacon, 1996].

Применение пульс-терапии при этом васкулите позволяет быстро подавить иммунное воспаление [А.В.Покровский и соавт., 1990; А.А.Баранов и соавт., 1996].

Применение глюкокортикоидов и ЦФ per os или в виде пульс-терапии также показано при облитерирующем тромбангиите (ОТА), особенно при быстропрогрессирующем течении заболевания, до развития полной облитерации магистральных артерий нижних или верхних конечностей.

В ряде случаев введение преднизолона и циклофосфана комбинируют с процедурами плазмафереза. Полагают, что такая тактика предпочтительнее для ведения больных с эссенциальным криоглобулинемичеким васкулитом при наличии у них прогрессирующего поражения почек и полинейропатии [U.Geltner, 1988].

Она также используется при фульминантном течении васкулита, сопровождающемся нарушением функции жизненно важных органов [C.M.Lockwood, 1996; С.Savage et al., 1997]. Сочетанное лечение ГК и малообъемным плазмаферезом проводят и при артериите Такаясу [T.Zhdanova et al., 1995].

При УП, ассоциированном с вирусом гепатита В, как у взрослых, так и у детей показано назначение противовирусных препаратов и преднизолона в средних дозах в сочетании с повторными процедурами плазмафереза [Г.А.Лыскина и соавт., 1994; Е.Н.Семенкова и О.Г.Кривошеев, 1995; L.Guillevin et al., 1992].

Однако, по данным проспективного рандомизированного исследования, применение плазмафереза у больных узелковым полиартериитом и синдромом Чарга—Стросса, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, не повышает пятилетнюю выживаемость пациентов, по сравнению со стандартной терапией ГК и цитотоксиками [L.Guillevin et al., 1995].

В настоящее время разработана схема, получившая название «пульс-синхронизация», которая, как полагают, способствует увеличению эффективности цитотоксической терапии [H.H.Euler & J.O.Schroeder, 1992; H.H.Euler et al., 1994]. Суть этого метода заключается в отмене на четыре недели поддерживающей терапии глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами, что вызывает стимуляцию пролиферации лимфоидных клеток и развитие синдрома «рикошета».

Последний купируется тремя циклами интенсивного плазмафереза и высокими дозами ЦФ. Предполагается, что такое лечение позволяет добиться более эффективной элиминации патологических клонов клеток, синтезирующих аутоантитела.

С.К.Соловьёв и В.А.Насонова (1997) сформулировали принципы применения синхронной интенсивной терапии с последовательным назначением экстракорпоральных процедур — плазмафереза или гемосорбции — и ударных доз метилпреднизолона и ЦФ для лечения СКВ. Аналогичная схема используется и педиатрами при острых и молниеносных формах УП [Г.А.Лыскина и соавт., 1994]. Однако для других форм васкулитов «пульс-синхронизация» еще не разработана.

За последнее время большую роль в терапии васкулитов отводят ВВИГ. Последний, как известно, является препаратом выбора для лечения болезни Кавасаки. В комбинации с ГК он с успехом применяется при гранулематозе Вегенера, МПА и некоторых других васкулитах.

Большие надежды возлагают на использование циклоспорина А (ЦсА), который хорошо зарекомендовал себя при лечении поражения глаз при болезни Бехчета.

Большинство авторов в комплексную терапию васкулитов рекомендуют включать препараты, влияющие на реологические свойства крови (гепарин, фраксипарин), дезагреганты (пентоксифиллин, тиклид, аспирин), препараты простагландина Е, (вазапростан) и простациклина (илопрост), а также периферические вазодилататоры. Некоторые из них, наряду со своими основными фармакологическими свойствами, обладают противовоспалительным эффектом.

Однако, несмотря на успехи, достигнутые в лечении системных васкулитов, добиться ремиссии удается не у всех пациентов. Так, по данным R.A.Luqmani и соавт. (1994), при гранулематозе Вегенера на фоне агрессивной терапии циклофосфаном, ГК и плазмаферезом у 39% больных наблюдаются обострения заболевания, а пятилетняя выживаемость не превышает 70%. Все это диктует необходимость разработки более эффективных схем ведения больных васкулитами, внедрения новых лекарственных препаратов.

Важной составляющей терапии васкулитов является профилактика развития инфекций и поражения желудочно-кишечного тракта, тем более что в последнее время инфекционные осложнения выходят на первый план в структуре смертности при васкулитах [J.D.Bradley et al., 1989].

Кроме того, учитывая увеличение продолжительности жизни больных васкулитами и возможности развития у них раннего атеросклероза, сердечно-сосудистых катастроф, необходимо в целях профилактики назначать лекарственные вещества, обладающие противовоспалительным, антитромботическим и гиполипидемическим действием (плаквенил, делагил, аспирин, пентоксифиллин).

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Похожие статьи
показать еще