Раздел медицины:
Ревматология

Гигантоклеточный артериит — эпидемиология, этиология, иммунные нарушения

738 0
Гигантоклеточный артериит (ГКА) — гранулематозный артериит аорты и ее основных ветвей, преимущественно экстракраниальных ветвей сонной артерии, с частым поражением височной артерии. Обычно начинается у больных старше 50 лет и часто сочетается с ревматической полимиалгией [J.C.Jennette et al., 1994].

Впервые морфологическая характеристика ГКА как системного васкулита представлена J.Gilmor (1941).

Он обратил внимание на сходство гигантоклеточного артериита с височным артериитом, описанным B.Horton и T.Magrath в середине 30-х годов.

Однако первое клиническое наблюдение височного артериита принадлежит J.Hutchinton и датируется 1890 годом.

В середине 40-х годов было показано, что при гигантоклеточном артериите могут поражаться не только сосуды, отходящие от наружной сонной артерии, но и любые другие артериальные сосуды среднего калибра [W.Cooke et al., 1946].

В 1959 году R.Russel выделил 3 основные группы клинических симптомов заболевания: головные боли, нарушение зрения и системные проявления. Данный факт послужил основанием рассматривать ГКА как генерализованный васкулит, при котором поражение височных артерий — только одна из возможных локализаций патологического процесса.

Важным компонентом ГКА является ревматическая полимиалгия (РПМ). Этот симптомо-комплекс был впервые описан W.Bruce еще в 1888 году и назван сенильной ревматической подагрой. Однако только в 1957 году S.Barber привлек внимание к нему и назвал его «ревматической полимиалгией».

По современным представлениям, РПМ — клинический синдром, развивающийся у лиц пожилого и старческого возраста. Он характеризуется болями и скованностью в области плечевого и тазового пояса, резким увеличением СОЭ.

Симптомы ревматической полимиалгии встречаются у 4,0—60% больных ГКА. У многих (5—50%) пациентов с данным синдромом при гистологическом исследовании биоптатов височной артерии обнаруживаются воспалительные изменения в сосудистой стенке [G.Hunder & G.Allen, 1973; H.Bird et al., 1979; B.Malmval et al., 1980; J.Jones & B.Hazleman, 1981].

В литературе широко обсуждается вопрос о том, являются ли гигантоклеточный артериит и РПМ разными патологическими состояниями с частичным перекрестом или они проявления одной и той же болезни. Показано, что у больных РПМ с и без ГКА (по данным биопсии) наблюдается одинаковый спектр клинических симптомов [B.Harnrin et al., 1964; B.Bengtsson et al., 1982] и выявляются сходные изменения в височных артериях (атрофия, кальцификация и воспалительная инфильтрация) [E.Nordborg et al., 1991].

На основании этих фактов предполагают, что ревматическая полимиалгия — проявление субклинически текущего ГКА. Согласно другой точке зрения, оба заболевания представляют собой разные нозологические формы, возможно связанные с одним и тем же этиологическим фактором [G.Hunder, 1984].

Однако в недавних исследованиях было показано, что у больных РПМ, даже без морфологических признаков воспаления, в стенке сосуда обнаруживается гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов [C.Weyand et al., 1994; 1997]. Этот признак свидетельствует о том, что РПМ также следует рассматривать как первично-сосудистое заболевание.

Эпидемиология

Гигантоклеточным артериитом страдают почти исключительно люди белой расы. Заболеваемость ГКА варьирует в широких пределах — от 0,5 до 23,3 на 100 тыс. населения старше 50 лет. Отмечено ее нарастание в более старших возрастных группах.

Болезнь чаще встречается в Северной Европе и Америке (особенно среди скандинавских эмигрантов), чем в южных регионах земного шара [K.Huston et al, 1978; P.Boesen et al., 1987; E.Machado et al., 1988; E.Gonzales et al., 1989; C.Salvarini et al., 1991; M.Sonnenblick et al., 1994]. Женщины болеют несколько чаще, чем мужчины (соотношение 3:1) [K.Huston et al., 1978].

Этиология

Заболеваемость ГКА не зависит от времени года [C.Smith et al., 1980; J.Raynauld et al., 1993]. Попытки установления определенного этиологического агента заболевания не принесли ожидаемых результатов.

Так, не отмечено увеличения титров антител к широко распространенным инфекциям, включая вирусы гриппа А и В, герпеса, кори, краснухи, аденовирусы [P.Bacon et al., 1975], вирус Эпштейна—Бара [D.Buchward et al., 1988], ротавирусы, энтеровирусы [M.Cimmino et al., 1993], цитомегаловирус и вирус гепатита В [P.Bridgeford et al., 1980; M.Liang et al., 1975; H.Elling et al., 1980], а также микоплазмы и хламидии [A.Uddhamar et al., 1997]. В Дании выявлена определенная связь между заболеваемостью ГКА/РПМ и инфекциями Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumonia и парвовирусом В19 [P.Elling et al., 1996].

По данным популяционного исследования, различные инфекции примерно в 3 раза чаще встречаются у больных с гигантоклеточным артериитом, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием [M.Russo et аl., 1995]. По мнению авторов, это отражает «триггерную» роль инфекции (возможно, связанную со стимуляцией иммунной системы суперантигеном) в этиологии заболевания.

Генетическая предрасположенность

О роли наследственных факторов свидетельствуют данные о семейной агрегации ГКА [G.Liang et al., 1974; K.Kvernebo et al., 1980] и существенные различия в частоте его встречаемости в различных этнических группах [C.Smith et al.,1983; D.Love et al.,1986; E.Gonzales et al.,1989; M.Sonnenblick et al., 1994].

Развитие васкулита не связано с носительством антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) [P.Terasaki et al., 1976; B.Hazleman et al., 1977; P.Bridgeford et al., 1980; R.Armstrong et al., 1983]. При этом заболевании не обнаружено также накопления определенных антигенов DQ-локуса [M.Cid et al., 1988], генетически детерминированных участков молекулы IgG, генов al тяжелых цепей, и полиморфизма а- и в- цепей молекулы рецепторов Т-клеток (ТКР) [L.Sakkas et al., 1990].

В то же время у больных ГКА и ревматической полимиалгией выявлено двукратное увеличение частоты носительства HLA-DR4 [R.Armstrong et al., 1983; K.Calamia et al., 1981; J.Barrier et al.,1981; M.Lowenstein et al., 1983; J.Richardson et al., 1987; M.Cid et al., 1988; L.Sakkas et al., 1990; C.Weyand et al., 1994]. Эта ассоциация прослеживается в различных популяциях больных [C.Weyand et al., 1992].

Кроме того, при РПМ с синовитом отмечается высокая частота носительства HLA-DR1 [C.Weyand et al., 1992]. В остальных группах больных часто выявляются другие антигены II класса ГКГ, такие, как DR3, DR8, DR13 [C.Weyand et al., 1994].

Установлено, что HLA-DR4-позитивные и HLA-DR4-негативные пациенты гигантоклеточного артериита не различаются по спектру клинических проявлений [C.Weyand et al., 1994], а гомозиготность по HLA-DR4 не сопровождается увеличением риска развития васкулита [L.Sakkas et al.,1990; C.Weyand et al., 1994].

Однако при анализе аминокислотных последовательностей аллельных вариантов HLA-DRB1 у DR4-позитивныx и DR4-негативныx больных ГКА и РПМ на лимфоцитах выявлена общая, «ассоциированная с заболеванием» последовательность, состоящая из 4 аминокислот (DRYF). Она локализуется во втором гипервариабильном участке антигенсвязывающего домена HLA-DR молекулы [C.Weyand et al., 1992; C.Weyand et al., 1994].

Примечательно, что аллели HLA-DR4 [DRB1*0401, 0404, 0405, 0408], с которыми связывают генетическую предрасположенность к ревматоидному артриту (РА), имеют общие аминокислотные последовательности не во втором, а в третьем гипервариабильном участке DRpi-цепи [C.Weyand et al, 1995]. Недавно Р.-А. Guerne и соавт. (1997) обнаружили, что при ревматической полимиалгии, так же как и при РА, повышена частота встречаемости HLA-DRpb эпитопа (Qk/rRAA 70-74). Однако эта ассоциация выражена слабее, чем при РА.

Иммунные нарушения

При исследовании лимфоцитов периферической крови не отмечено изменений в общем числе Т-клеток [R.Anderson et al., 1988]. Однако наблюдается существенное снижение количества CD8+T-лимфоцитов, обладающих супрессорной активностью [C.Benlarache et al., 1983; G.Chelazi et al., 1984; H.EUing & P.Elling., 1985; B.Dasgupta et al, 1990; P.Macchioni et al., 1993; G.Panayi et al., 1994; L.Lequen et al., 1997].


О возможной роли Т-супрессоров в патогенезе ГКА свидетельствует тот факт, что удаление этих клеток приводит к увеличению способности моноцитов человека формировать гигантские клетки в митогенстимулиро-ванной культуре лейкоцитов человека [J.Decotau et al., 1987].

По данным иммуноморфологических исследований, при гигантоклеточном артериите наблюдается аккумуляция в стенке пораженного сосуда макрофагов, Т-лимфоцитов (с некоторым преобладанием CD8+Т-лимфоцитов), а также эпителиоидных и многоядерных гигантских клеток [P.Banks et al., 1983; R.Anderson et al., 1987; R.Anderson et al., 1988; H.Shiki et al, 1989; C.Weyand et al., 1994].

Практически не выявляются плазматические клетки и неитрофилы [P.Banks et al., 1983; H.Shiki et al., 1989]. Клетки находятся в активированном состоянии (HLA-DR+, ИЛ-2Р+), а на их мембране также присутствуют молекулы адгезии (VLA-1, LFA-1, LFA-3 и ICAM-1) [R.Anderson et al, 1987; M.Cid et al, 1989; S.Wawryk et al., 1991; C.Schaufelberger et al., 1993]. Этот факт свидетельствует о важной роли взаимодействия LFA-1/ICAM-1 для привлечении лейкоцитов в зону поражения при ГКА.

Кроме того, в участках воспаления появляется информационная рибонуклеиновая кислота (РНК) ИЛ-2, ИФ-у, ИЛ-1в, но не ИЛ-10 и ИЛ-12 [C.Weyand et al., 1997]. Примечательно, что гиперэкспрессия информационной РНК ИФ-у и ИЛ-1в коррелирует с ишемическими нарушениями, а информационной рибонуклеиновой кислотой ИФ-у — с лихорадкой и образованием гигантских клеток в воспалительном инфильтрате. В зоне сосудистого воспаления у больных с ГКА в сочетании с РПМ отмечается наиболее высокая экспрессия и РНК транскриптов ИЛ-1.

При гигантоклеточном артериите получены данные о клональной экспансии Т-лимфоцитов с идентичными ТКР в-цепями или пауциклональными ТКР V в в воспалительном очаге артериальной стенки [C.Weyand et al, 1994; J.Grunewald et al., 1994]. Данное явление косвенно свидетельствует об антиген-специфической Т-клеточной активации при этом заболевании.

У больных ГКА и РПМ наблюдается увеличение в сыворотке крови концентрации ИЛ-6 [B.Dasgupta et al., 1990; N.Roche et al., 1993], рИЛ-2Р [C.Salvarani et al., 1992; M.Gripenberg et al., 1995], pICAM-1 [R.Macchioni et al., 1994], pCD8 [C.Salvarini et al., 1994], лейкемического ингибиторного фактора [J.Lecron et al., 1993], но не ФНО-а [N.Roche et al., 1993].

В патогенезе этих заболеваний до конца неясно значение нарушения гуморального иммунитета. При ГКА отмечается увеличение концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), коррелирующее с активностью болезни [J.Park et al., 1981; L.Espinosa et al., 1982; C.Benlarache et al, 1983]. Однако данные иммуноморфологических исследований не подтверждают их непосредственного участия в патогенезе васкулита [J.Park & B.Hazleman, 1978; J.Bonnetblanc et al., 1982; B.Bengtsson & B.Malmvall, 1982; P.Banks et al., 1983; H.Sjhiki et al, 1989].

Поскольку при гигантоклеточном артериите наиболее интенсивное воспаление наблюдается в области внутренней эластической мембраны стенки артерий, полагают, что именно этот участок является мишенью для развития иммунного сосудистого воспаления.

Однако в сыворотках больных ГКА не отмечено увеличения титров антител к эластину [G.Hunder, 1984]. J.-M. Gillot и соавт. (1997) обнаружили специфический пролиферативный ответ лимфоцитов больных ГКА на пептид, полученный при обработки нативного эластина эластазой. Другой мишенью для Т-клеточной деструкции могут быть гладкомышечные клетки, локализованные в области гранулемы и экспрессирующие ICAM-1 [S.Wawryk et al., 1991].

C.Weyand и J.Goronzy (1995) сформулировали общую концепцию патогенеза гигантоклеточного артериита, которая включает следующие основные положения:

1. Развитие воспаления при ГКА определяется CD4+Th1-лимфоцитами и макрофагами.

2. Инфильтрация сосудистой стенки происходит из vasa vasorum и адвентиции, а не со стороны внутренней оболочки крупных сосудов.

3. Субпопуляция Тh1-лимфоцитов (2—4%) подвергается клональнои экспансии в стенке пораженных сосудов в связи со стимуляцией (антиген-специфической ?) этих клеток in situ.

4. Тh1-субпопуляция характеризуется способностью к гиперпродукции ИФ-у, который, стимулируя макрофаги, вызывает образование гигантских клеток.

5. Имеется общая иммуногенетическая предрасположенность к ГКА и ревматическай полимиалгии, связанная с носительством HLA-DRB1*04 аллеля (60% больных обоими заболеваниями), который обеспечивает презентирование антигена CD4+Th1-клеткам.

6. У больных РПМ и гигантоклеточным артериитом в височных артериях выявляется сходный тип гиперэкспрессии информационной рибонуклеиновой кислотой цитокинов Т-лимфоцитарного (ИЛ-2) и макрофагального (ИЛ-1, ИЛ-6 и ТФР-в) происхождения. Однако ИФ-у обнаруживается только у больных ГКА.

Таким образом, патогенетически ГКА и РПМ представляют собой близкие состояния. Более значимая активация Th1-клеток и гиперпродукция ИФ-у приводят к развитию выраженного воспаления, клинически проявляющегося как гигантоклеточный артериит.

Морфологическая характеристика

При морфологическом исследовании височных (и других) артерий у больных ГКА выделяют три основных типа изменений:

1. Гранулематозный артериит с наличием гигантских многоядерных клеток, так называемый «классический» тип гистологических изменений. Он характеризуется преимущественным поражением средней оболочки артерии и наличием клеточных инфильтратов, состоящих главным образом из мононуклеаров (лимфоциты, плазмоциты, макрофаги), а также содержащих гигантские многоядерные клетки.

Отмечается некроз гладкомышечных клеток, деструкция и фрагментация внутренней эластической мембраны. Фибриноидный некроз нетипичен. Часто наблюдается утолщение и фиброз интимы, наличие клеточных инфильтратов в ней. Иногда выявляется пристеночный тромбоз.

2. Негранулематозный мононуклеарный панартериит. При нем не находят гигантских многоядерных клеток, а клеточный инфильтрат представлен как мононуклеарами, так и нейтрофилами, при преобладании первых. Фибриноидный некроз и в этих случаях, как правило, отсутствует. Артерия выглядит утолщенной, отмечается значительная пролиферация фибробластов.

3. «Последствия артериита» — изменения, характеризующиеся фиброзом интимы и средней оболочки артерий с отдельными небольшими по размеру фокусами лимфоцитов или гистиоцитов или совсем без клеточной реакции. Этот тип изменений наблюдается у больных, которым в течение длительного времени проводилось лечение КС.

Морфологические изменения в аорте и крупных артериях при ГКА аналогичны тем, которые выявляются в биоптатах височных артерий.

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории