Раздел медицины:
Ревматология

Болезнь Бехчета — эпидемиология, этиология, предрасположенность

978 0
Болезнь Бехчета — системный васкулит неизвестной этиологии, характеризующийся поражением кожи, слизистой полости рта, половых органов и глаз, нередко нервной системы.

В отличие от других васкулитов, при ней изменения локализуются преимущественно в венозном участке сосудистого русла.

В 1937 году турецкий дерматолог Hulusi Behcet опубликовал сообщение о трех случаях заболевания, позднее названного его именем.

Типичным проявлением болезни является клиническая триада, включающая рецидивирующий афтозный стоматит, язвы половых органов и рецидивирующий увеит.

По современным представлениям, болезнь Бехчета рассматривается как системный васкулит, характеризующийся вовлечением в патологический процесс вен, артерий, капилляров и проявляющийся поражением слизистых, кожи, нервной и сердечно-сосудистой систем, легких, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, а также костно-мышечной системы [T.Snimizu et al., 1979; S.Lakhanpal et al., 1985].

Эпидемиология

Болезнь Бехчета встречается в различных географических зонах земного шара, в том числе и в России. Заболеваемость ею выше в Японии и странах Средиземноморья, чем в Европе и Северной Америке.

В Японии ежегодно регистрируется 10 новых случаев болезни на 100 тыс. населения, в Турции — 190, а в Европе и США — только 6. Заболевание также часто встречается у народов, проживающих в регионах, расположенных вдоль так называемого «древнего шелкового пути».

Этиологические факторы

Получены многочисленные факты, указывающие на возможную роль инфекций в развитии болезни Бехчета. Еще в ранних исследованиях обращалось внимание на то, что у больных часто встречаются кариес, хронический тонзиллит стрептококковой этиологии и носительство St.sanguini [F.Kaneko et al, 1978].

Стоматологические процедуры нередко вызывали обострение заболевания. Позднее было установлено, что после внутрикожного введения стрептококкового антигена у многих пациентов развивается реакция замедленной гиперчувствительности [Y.Mizushima et al, 1988], а в сыворотках больных выявлено повышение титров антител к некоторым серотипам St.sanguini [E.Isoagai et al, 1989; K.Yokota et al., 1992].

При болезни Бехчета отмечено увеличение титров IgA-антител к hsp-65 туберкулезной микобактерий, которые перекрестно реагировали с некоторыми серотипами St.sanguini [K.Pelvin et al, 1993]. При стимуляции Т-лимфоцитов больных hsp-65 обнаружена их пролиферация и синтез ими ИЛ-6 [S.Hirihata et al, 1993].

По данным экспериментальных исследований, иммунизация крыс Lewis пептидными фрагментами hsp-60 кд (аминокислотные последовательности 336—351 и 136—150) в 64—75% случаев приводит к развитию иридоциклита [M.Sranford et al, 1994].

S.Hirohata и соавт. (1994) установили, что для болезни Бехчета характерна не антиген-специфическая, а общая гиперреактивность Т-лимфоцитов, которая проявляется увеличением иммунного ответа при их стимуляции суперантигеном стафилококка.

Генетическая предрасположенность

Имеются данные о нарастании случаев болезни Бехчета (или рецидивирующего афтозного стоматита) в семьях больных этим заболеванием [S.Dundar et al, 1985; N.Arber et al, 1991; H.Yazici et al., 1996]. В Японии и в Израиле отмечена связь с носительством HLA-B51 (относительный риск — 7,9) [S.Ohno et al., 1978; N.Arber et al., 1991].

Болезнь Бехчета чаще встречается в тех популяциях, для которых характерна высокая распространенность носительства HLA-B51 [T.Chajek-Shaul et аl., 1987]. Частота последнего выше у больных с изъязвлением половых органов и ниже при тромбофлебитах [G.Azizleri et al., 1994]. По данным R.Shohat-Zabarski и соавт. (1992), имеется четкая связь между носительством HLA-В51 и развитием рецидивирующего афтозного стоматита.

Косвенные подтверждения участия этого антигена в развитии болезни Бехчета получены при изучении НLА-В51-позитивных трансгенных мышеи, у которых наблюдается увеличение выработки супероксидных кислородных радикалов в ответ на форболовые эфиры (ФМА) [T.Sakane et al., 1993]. Примечательно, что у больных с HLA-В51 также имеет место повышение продукции Н2О2, фактор некроза опухоли (ФНО)-а и интерлейкины (ИЛ)-8 [A.Sensi et al., 1993; H.Kaneoka et al., 1993].

В ряде работ показано, что развитие болезни Бехчета ассоциируется с носительством HLA-B*5101, а не HLA-B*5102 и HLA-B*5103 антигенов [N.Mizuki et al.,1993]. A.Balboni и соавт. (1992) отметили увеличение частоты встречаемости «расширенного гаплотипа» — B51-DR5-DQW3. Полагают, однако, что антигены II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) не играют существенной роли в предрасположенности к этому заболеванию [N.Mizuki et al., 1992].

В США не прослеживается четкой связи между носительством определенных антигенов ГКГ и развитием заболевания [J.O'Duffy, 1990].

Выявлена определенная ассоциация между аллелем гена ТАР2С и развитием некоторых клинических проявлений болезни Бехчета, включая афтозный стоматит, узловатую эритему и язвы половых органов.

В реализации генетической предрасположенности к болезни Бехчета могут участвовать и гены ФНО-а. Так, при изучении полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК обнаружено, что при этом заболевании существенно увеличена частота встречаемости фрагмента гена ФНО-а с молекулярной массой в 10,5 кд.

Напротив, очень редко встречается фрагмент в 5,5 кд. Этот факт имеет важное значение, так как установлено, что присутствие в молекуле ДНК последнего фрагмента соответствует аллелю гена ФНО-а, имеющего аспарагин в позиции 26, что сопровождается увеличением синтеза данного цитокина.


Присутствие же аллеля в 10,5 кд с треонином в позиции 26 ассоциируется с низким синтезом ФНО-а. Полагают, что предрасположенность к болезни Бехчета выше у лиц с генетически детерминированным дефектом синтеза ФНО-а [N.Mizuki et al, 1992].

Обнаружено, что у больных с тромботическими осложнениями чаще, чем у других пациентов, встречается мутация гена V фактора свертывания в участке G1691A [A.Gul et al., 1996]. Установлено, что этот генетический дефект также лежит в основе резистентности к активированному белку С, часто встречающейся при рецидивирующих венозных тромбозах.

Иммунные нарушения

При болезни Бехчета в составе воспалительного инфильтрата обнаруживаются главным образом активированные (HLA-DR+) CD4+T-лимфоциты и макрофаги [L.Poulter & T.Lechner, 1989; E.Kansu, 1989; 1996].

При изучении синтеза цитокинов выявлена избыточная продукция ИФ-у Т-лимфоцитами in vitro и увеличение его концентрации в сыворотке крови [N.Fuji et al, 1983; T.Bacon et al., 1984]. При митогенной стимуляции лимфоцитов больных наблюдается избыточный синтез ими ИЛ-2 [T.Sakane et al., 1986; G.Sosipovitch et al, 1993].

В периферической крови зарегистрировано увеличение числа Т-лимфоцитов с фенотипом CD4+CD29 (Т-клетки памяти) [A.Kahan et al., 1992], а у больных с неврологическими проявлениями — Vy9+Va2+CD45RA клеток.

При болезни Бехчета наблюдается гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1p, ИЛ-6, ФНО-а и ИЛ-8) [K.Hamzaouki et al, 1990; G.Sosipovitch et al, 1993; J.Mege et al, 1993; T.Katayama et al, 1994; R.Itoh et al, 1994; S.Sahin et al, 1996], a также ИЛ-2Р и pCD8 [T.Akoglu et al, 1990]. Увеличение концентрации рИЛ-2Р коррелирует с тяжелым поражением глаз и общей активностью заболевания [D.Benezda et al, 1993].

Высокий уровень ИЛ-6 имеет место у больных с поражением ЦНС [S.Hirohata, 1993]. По данным B.Turan и соавт. (1996), у 57% больных наблюдается увеличение концентрации ИЛ-10, ИЛ-12 и рФНО-75Р. Примечательно, что уровень последних двух субстанций коррелирует с активностью заболевания.

Изучается возможное участие колониестимулирующего фактора (КСФ) в патогенезе заболевания. Установлено, что, несмотря на понижение ответа лейкоцитов на КСФ, их хемотаксический ответ на ФМА повышен. Кроме того, в периферических предстимулированных клетках больных отмечается увеличение экспрессии информационной РНК колониестимулирующего фактора [H.Takahama et al,1994]. Эти данные свидетельствуют о том, что лейкоциты пациентов с болезнью Бехчета максимально стимулированы КСФ in vivo.

При изучении нейтрофилов больных выявлено повышение на их мембране экспрессии молекул адгезии LFA-l (CDlla/CD18) [S.Ozgun et al., 1993; S.Sahin et al., 1996; S.Sahin et al., 1996]. Кроме того, наблюдается усиление адгезии лейкоцитов к ЭК, увеличение хемотаксической активности периферических моноцитов. В сыворотках больных выявлен высокий уровень растворимой формы маркера активации моноцитов CD14.

Все это вместе взятое свидетельствует о выраженной активации нейтрофилов и моноцитов при этом заболевании. A.Hamzaoui и соавт. (1996) обнаружили повышение уровня bcl-2 в Т-лимфоцитах больных в такой же степени, как это наблюдается при других аутоиммунных заболеваниях.

Для болезни Бехчета характерно увеличение в сыворотке крови уровня маркеров активации эндотелия, в первую очередь антиген фактора фон Виллебранда (ФВ:Аг) [H.Yazici et al., 1987; A.Aydintug et al., 1993; H.Direskeneli et al., 1993; W.Madanat et al., 1994], положительно коррелирующее с развитием системного поражения сосудов, а также повышением тромбомодулина [S.Ohdama et al, 1994].

При этом заболевании отмечена высокая концентрация эндотелина-1 [R.Manetti et al., 1994; A.Hamzaoui et al., 1996]. В исследовании E.Kanzu (1996) обнаружена связь между увеличением уровня последнего и развитием поражения сосудов. Наиболее высокие значения его зарегистрированы при поражении кожи по типу узловатой эритемы и тромбозе глубоких вен нижних конечностей.

В сыворотках пациентов с болезнью Бехчета присутствует широкий спектр органонеспецифических аутоантител, включая антитела к фосфолипидам (аФЛ), антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) [G.Vaiopoulos et al., 1994] и антитела к эндотелиальным клеткам (АЭКА) [A.Ayditug et al., 1993; R.Cervera et al., 1994].

Отмечена определенная связь между наличием АЭКА и развитием острых тромботических нарушений, васкулита сосудов сетчатки, а также воспалительной активностью болезни [A.Ayditug et al, 1993]. По данным P.Taylor и соавт. (1993), при болезни Бехчета часто встречаются антинуклеарный фактор (АНФ) и антитела к гладкой мускулатуре, но не антитела к кардиолипину (аКЛ) или антитела к растворимым ядерным антигенам (Ro, La, Sm, RNP).

Наблюдается также увеличение концентрации иммуноглобулинов, в большей степени IgA, чем IgM и IgG. Определенное значение в поражении сосудов при этом заболевании придают циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) [J.Jorizzo et al, 1984].

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Похожие статьи
показать еще