Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Взаимосвязь между меланокортиновой и другими сигнальными системами при сахарном диабете 2-го типа

552 0

Меланокортиновая сигнальная система

Меланокортиновая сигнальная система (МСС) гипоталамуса контролирует пищевое поведение, массу тела, липидный обмен, морфометрические показатели быстрее и эффективнее, чем другие сигнальные системы. Это во многом обусловлено интегративными функциями МСС в ЦНС, в основе чего лежит ее тесное взаимодействие с лептиновой, инсулиновой, грелиновой, дофаминергической, серотонинергической и другими сигнальными системами мозга, а также ключевая роль в формировании и переработке сигналов, функционально связывающих мозг с периферическими органами и тканями.

Показано, что МСС, с одной стороны, регулирует активность других нейромедиаторных систем мозга, и с другой, сама может находиться под их контролем. Наряду с этим меланокортиновая сигнальная система контролирует нейроэндокринную систему, в том числе гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось, что вносит весомый вклад в регуляцию периферического гомеостаза.

Лептиновая система мозга

Наиболее важные в функциональном отношении взаимосвязи выявлены между МСС и лептиновой системой мозга, которая, так же как и МСС, вовлечена в контроль энергетического обмена и играет ключевую роль в развитии метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета (СД) 2-го типа.

Ослабление или блокирование центрального лептинового сигналинга вследствие голодания, приводящего к снижению уровня лептина, или в результате нокаута генов, кодирующих лептин и его рецептор, приводит к ингибированию в гипоталамусе экспрессии мРНК, кодирующей проопиомеланокортин (ПОМК), и снижению продукции пептидов меланокортинового семейства, а также вызывают усиление высвобождения агути-подобного пептида (АПП).

В свою очередь, введение в желудочки мозга лептина усиливает экспрессию генов, кодирующих ПОМК и М4Р, и снижает продукцию АПП гипоталамическими нейронами. Свои регуляторные эффекты на экспрессию ПОМК лептин реализует через ФИ-3-К-сигнальные каскады, поскольку антагонисты PI3K и выключение гена, кодирующего р85-субъединицу PI3K в POMC/CART-нейронах, полностью блокируют стимулирующий эффект лептина на продукцию пептидов меланокортинового семейства.

Обнаружено также, что лептин вызывает деполяризацию POMC/CART-нейронов, причем изменение мембранного потенциала, вызванное активацией потенциал-зависимых канонических катионных TRPC5-каналов, непосредственно связано со способностью POMC/CART-нейронов синтезировать и секретировать а-меланоцитстимулирующий гормон (а-МСГ) и другие пептиды меланокортинового семейства.

В условиях лептиновой резистентности, вызванной отсутствием лептиновых рецепторов в POMC/CART-нейронах, индуцируемая лептином деполяризация блокируется, что приводит к нарушению продукции меланокортиновых пептидов, гиперфагии и ожирению. Предполагается, что деполяризация мембраны является следствием активации лептином PI3K и каскада МАПК и представляет собой достаточно быстрый процесс.

Введение лептина ob/ob-мышам, дефицитным по этому гормону, приводит к быстрой реорганизации синаптических контактов в POMC/CART-нейронах, что свидетельствует о важной роли лептина в регуляции синаптогенеза в этих нейронах и их функциональной активности, восстановление которой приводит к нормализации продукции пептидов меланокортинового семейства.

Установлено, что интрацеребральное введение инсулина также повышает экспрессию мРНК проопиомеланокортина и, наряду с этим, предотвращает вызываемое голоданием повышение уровня нейропептида Y. Инсулин, подобно лептину, вызывает деполяризацию POMC/CART-нейронов, что ведет к повышению экспрессии ПОМК, в основе чего лежит способность инсулина активировать потенциал-зависимые TRPC5-каналы.

Наряду с этим инсулин вызывает гиперполяризацию NPY/AGRP-нейронов, что ведет к активации АТФ-зависимых K-каналов, ингибированию функциональной активности NPY/AGRP-нейронов и подавляет аппетит. Регуляторные эффекты инсулина в POMC/CART- и NPY/AGRP-нейронах, как и в случае лептина, опосредуются через каскад IRS-белок/PI3K/AKT-киназа.

Следует обратить внимание на то, что инсулин способен ингибировать активность некоторых популяций POMC/CART-нейронов в аркуатных ядрах гипоталамуса, и в этот процесс также вовлечены PI3K и зависимые от нее эффекторные белки, а само ингибирующее влияние инсулина реализуется через посредство активации АТФ-зависимых калиевых каналов Kir6.2.

Данные, полученные при изучении экспериментальных животных, нокаутных по нейрональному типу инсулинового рецептора (ИР), показывают, что влияние инсулина мозга на функционирование меланокортиновой сигнальной системы в гипоталамусе и опосредуемую меланокортиновыми пептидами регуляцию периферического метаболизма имеет как черты сходства, так и отличия от такового лептина, и является специфичным по отношению к различным субпопуляциям гипоталамических нейронов.

Несмотря на то, что мыши, нокаутные по нейрональному типу ИР, имеют признаки МС и предиабета, выключение гена, кодирующего ИР, только в гипоталамических нейронах аркуатного ядра гипоталамуса или только в POMC/CART-нейронах слабо влияет на периферический энергетический гомеостаз.

Исследуя мышей линии L1, которые являются генетической моделью дефицита инсулинового рецептора в POMC/CART- и NPY/AGRP-нейронах, было установлено, что инсулиновая система в NPY/AGRP-нейронах ответственна за негативную регуляцию синтеза глюкозы печенью, в то время как инсулиновая система в POMC/CART-нейронах вовлечена в положительную регуляцию продукции глюкозы гепатоцитами и усиливает энергетический обмен.

Пептид грелин

Значительное влияние на МСС в гипоталамусе оказывает орексигенный пептид грелин, основной мишенью которого являются гипоталамические нейроны, в основном NPY/AGRP-нейроны, обогащенные специфичными к грелину GHSR-рецепторами (growth hormone secretagogue receptor). При действии на NPY/AGRP-нейроны грелин вызывает их деполяризацию и повышает экспрессию АПП и нейропептида Y, что приводит к опосредованному подавлению функций POMC/CART-нейронов и ингибированию МСС в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса.

Орексигенный эффект грелина не выявляется при его действии на мышей, нокаутных по генам, кодирующим агути-подобный пептид и нейропептид Y. Необходимо также отметить, что грелин усиливает экспрессию фермента пролилкарбоксипептидазы, которая ответственна за деградацию а-МСГ, что в конечном итоге усиливает аппетит и приводит к повышению массы тела.

Показано, что как периферическое, так и центральное введение грелина мышам приводит к повышению экспрессии в гипоталамических нейронах мРНК пролилкарбоксипептидазы. У животных, нокаутных по гену для грелина, а также при фармакологическом блокировании грелинового рецептора этот эффект не выявляется.

Установлены сложные интегративные взаимосвязи между меланокортиновой сигнальной системой, лептиновой и грелиновой системами. У DIO-мышей с повышенным уровнем лептина развивается резистентность к грелину, что препятствует его регуляторному действию на NPY/AGRP-нейроны и вызывает изменения функциональной активности МСС гипоталамуса.

Моноаминергические системы мозга


Другими регуляторами МСС являются моноаминергические системы мозга, в первую очередь серотонинергическая и дофаминергическая. Серотонин регулирует и модулирует многие процессы, которые находятся под контролем пептидов меланокортинового семейства и лептина. Среди них пищевое поведение, энергетический обмен, глюкозный гомеостаз.

Все эти эффекты реализуются через центральные механизмы, ведущую роль в которых играют серотониновые рецепторы 2С-подтипа (5-HT2CR), опосредующие функциональное взаимодействие серотонинергической системы с другими нейромедиаторными системами мозга. Мощный потенциал серотонина, как регулятора энергетического гомеостаза, делает серотонинергическую систему мозга одной из наиболее привлекательных мишеней при лечении метаболических расстройств - ожирения, МС и СД 2-го типа.

Агонисты 5-HT2CR, d-фенфлюрамин и m-хлорфенилпиперазин, улучшают чувствительность нейрональных и периферических клеток к инсулину и глюкозный гомеостаз, хотя существенно не влияют на массу тела. Применение антагонистов 5-HT2CR и ослабление функциональной активности 5-HT2CR приводит к противоположному результату - усилению аппетита, нарушению глюкозного гомеостаза и липидного обмена. В свою очередь, нокаут гена Htr2c приводит к развитию тяжелых форм ожирения, ассоциированных с гиперфагией, инсулиновой резистентностью, нарушенной толерантностью к глюкозе.

Большинство из этих эффектов непосредственно связано с нарушением взаимодействия между серотонинергической и меланокортиновой системами, изменением экспрессии ПОМК и АПП, а также вызванной этим дезинтеграцией регулируемых меланокортиновыми пептидами сигнальных каскадов в гипоталамических нейронах. В пользу этого свидетельствует тот факт, что серотонин непосредственно действует на POMC/CART-нейроны аркуатных ядер гипоталамуса, где с высокой интенсивностью экспрессируются 5-HT2CR, которые тесно ассоциированы с окончаниями нейронов, секретирующих серотонин.

Показано, что серотонин и селективные 5-HT2CR агонисты, действуя через 5-HT2CR, стимулируют экспрессию проопиомеланокортина в POMC/CART-нейронах и повышают экспрессию М4Р, вызывая, таким образом, активацию меланокортиновой сигнальной системы в гипоталамусе. Восстановление функциональной активности 5-HT2CR только в POMC/CART-нейронах у мышей, нокаутных по гену Htr2c, в значительной степени улучшало глюкозный и энергетический гомеостаз и полностью восстанавливало аноректический эффект 5-HT2CR агониста d-фенфлюрамина.


Имеются прямые доказательства того, что активация серотонином и 5-HT2CR-агонистами POMC/CART-нейронов приводит к высвобождению из них а-МСГ, активатора М4Р. В основе этого лежит 5-HT2CR-опосредуемая активация потенциал-зависимых TRPC-каналов.

Взаимосвязи между меланокортиновой и серотонинергической системами в мозге могут реализовываться и в обратном направлении, когда изменение активности МСС вызывает изменения в серотониновых сигнальных путях. Этим во многом обусловлены эффекты М4Р-агонистов на когнитивные функции, поведение, стресс. Установлено, что интрацеребровентрикулярное введение крысам меланотана-II приводит к повышению функциональной активности серотонинергических нейронов, в то время как введение М4Р-антагониста АПП, напротив, ее снижает.

Однако типы 5-HTR, которые являются мишенями М4Р-агонистов, не установлены. По аналогии с действием серотонина на МСС предполагается, что в этот процесс вовлечены 5-HT2CR. Однако полученные нами данные при изучении крыс с аутоиммунными моделями длительного М4Р-дефицита указывают на участие 5-HTR 1-го типа во взаимодействии между меланокортиновой сигнальной системой и серотониновой сигнальной системой. 5-HT1R ингибирующим способом, через Gi-белки, сопряжены с ферментом аденилатциклазы (АЦ), и их активация приводит к снижению уровня цАМФ в клетке.

Нами показано, что ингибирующие эффекты серотонина и селективного 5-HT1BR-агониста 5-нонилокситриптамина в мозге крыс, иммунизированных БСА-конъюгатом пептида K-[11-25]-A, соответствующего внеклеточному участку М4Р, заметно снижаются. Поскольку такая иммунизация приводит к ослаблению М4Р-сигнализации в гипоталамусе, то можно сделать вывод о том, что М4Р-зависимые пути осуществляют позитивную регуляцию 5-HT1BR-сигнальных каскадов в ЦНС.

В пользу взаимосвязи МСС с дофаминергической системой мозга свидетельствуют данные о том, что ингибирование М4Р с помощью селективных антагонистов у экспериментальных животных приводит к подавлению их поведенческих эффектов в ответ на введение кокаина, которые реализуются преимущественно через дофаминовые рецепторы 1-го типа (ДА1Р). Мыши, нокаутные по гену Mc4r, не чувствительны к кокаину, о чем свидетельствует отсутствие изменений в их пищевом поведении и двигательной активности при обработке животных этим алкалоидом.

Показано, что М4Р, которые экспрессируются в D1-нейронах вентральной части стриатума, вовлечены в контроль поведенческих реакций, реализуемых через ДА1Р. Нами в мозге крыс с аутоиммунной моделью М4Р-дефицита выявлено снижение стимулирующего влияния дофамина на АЦ, что, как можно полагать, является одним из механизмов, ведущих к нарушению функций ДА1Р-опосредуемых сигнальных путей в условиях снижения активности М4Р.

Показано, что в условиях хронического стресса регулируемые М4Р-агонистами цАМФ-зависимые сигнальные пути вовлечены в М4Р-зависимую интернализацию AMPA-рецепторов в D1-дофаминергических нейронах, что является одним из механизмов влияния М4Р-агонистов на активность этих нейронов. Взаимосвязь между М4Р- и D2-дофаминовыми сигнальными путями мозга в настоящее время не установлена, о чем свидетельствует отсутствие корреляции между экспрессией ДА2Р и функциональным состоянием МСС в мозге, а также отсутствие влияния длительного ингибирования М4Р на физиологические процессы, реализуемые с участием ДА2Р.

Однако, учитывая важную роль ДА2Р в контроле энергетического гомеостаза и инсулиновой резистентности, нельзя исключить взаимодействия между ДА2Р- и М4Р-зависимыми путями. Регуляторные эффекты а-меланоцитстимулирующего гормона и селективных М4Р-агонистов на пластичность и выживаемость нейрональных клеток могут быть опосредованы другими моноаминергическими системами мозга, которые функционально взаимодействуют с меланокортиновой сигнальной системой. Так одним из механизмов регуляторного влияния М4Р-агонистов на гипоталамические нейроны является активация тормозных нейронов, регулируемых у-аминомасляной кислотой.

В мозге крыс, иммунизированных БСА-конъюгатом пептида K-[11-25]-A, производного N-концевого участка М4Р, нами было выявлено снижение стимулирующего эффекта гипофизарного АЦ-активирующего полипептида PACAP-38 (pituitary adenylyl cyclase-activating polypeptide-38). Как известно, PACAP-38 играет исключительно важную роль в функционировании ЦНС, являясь нейротрофическим фактором, нейротрансмиттером, нейромодулятором. Он вовлечен в регуляцию нейрогенеза, контроль психомоторной и пищевой активности, памяти, вовлечен в ответ на стрессовые воздействия.

Имеются убедительные доказательства в пользу взаимодействия между меланокортиновой и PACAPергической системами мозга.

Показано, что PACAP-38 модулирует активность POMC/CART-нейронов в дугообразных ядрах гипоталамуса. Ингибирующее влияние PACAP-38 на потребление пищи осуществляется через М4Р-зависимые сигнальные каскады в гипоталамических нейронах, в то время как влияние М4Р-агонистов на вегетативную нервную систему осуществляется через посредство PACAPергической системы мозга. Эти факты указывают на важную роль PACAP-38 в функционировании МСС и демонстрируют, что многие регуляторные эффекты этого полипептидного гормона опосредуются через М4Р-сигналные пути.

Взаимодействие тиреоидной и меланокортиновой систем в ЦНС осуществляется как на уровне регуляции тиреоидными гормонами функциональной активности POMC/CART- и AGRP/NPY-нейронов, так и на уровне регуляции меланокортиновыми пептидами гипофизотропных нейронов, продуцирующих тиролиберин (TRH-нейронов), причем оба этих взаимодействия играют ключевую роль в контроле энергетического гомеостаза. Установлено, что повышение уровня тиреоидных гормонов в ЦНС приводит к гиперфагии и избыточной массе тела.

Интрацеребральное введение трийодтиронина (T3), основного эффекторного гормона тиреоидной системы, приводит к снижению экспрессии ПОМК и к повышению экспрессии нейропептида Y в гипоталамических нейронах, что вызывает усиление потребления пищи. В процессе голодания уровень T3 в аркуатных ядрах гипоталамуса значительно повышается, что связано с повышением активности фермента дейодиназы 2-го типа, катализирующей превращение тироксина (T4) в T3.

Результатом этого является активация митохондриального разобщающего белка 2 (UCP2) и запуск пролиферации митохондрий в AGRP/NPY-нейронах, что в конечном итоге приводит к ингибированию активности МСС и развитию гиперфагии. Необходимо отметить, что сходный механизм реализуется и при действии на AGRP/NPY-нейроны грелина, который также повышает активность митохондриального разобщающего белка-2. Через посредство регуляции активности AGRP/NPY-нейронов трийодтиронина подавляет экспрессию мРНК протиролиберина в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, что и является одним из механизмов обратной связи между повышением уровня T3 и супрессией высвобождения тиролиберина.

Влияние меланокортиновых пептидов на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную ось осуществляется на уровне гипоталамуса, и в основе этого лежат тесные межклеточные контакты между TRH-нейронами, с одной стороны, и POMC/CART- и AGRP/NPY-нейронами с другой. TRH-нейроны паравентрикулярных ядер гипоталамуса одновременно иннервируются как а-МСГ-содержащими аксонами POMC/CART-нейронов, так и АПП-содержащими аксонами AGRP/NPY-нейронов. Установлено также, что М4Р экспрессируются в TRH-нейронах, и их присутствие в этих нейронах опосредует регуляторные эффекты агонистов и антагонистов М4Р на секрецию тиролиберина.

Так интрацеребральное введение агути-подобного пептида вызывает значительное снижение экспрессии протиролиберина в TRH-нейронах, что приводит к снижению уровня тиреоидных гормонов, T4 и T3, в периферическом кровотоке. Хотя сходный эффект оказывает повышение в мозге уровня нейропептида Y, повышение концентрации АПП в гипоталамусе вызывает более значительное ослабление продукции трийодтиронина, что связано с подавлением активности периферических 2'-дейодиназ, превращающих T4 в T3.

Интрацеребральное введение а-МСГ оказывает на TRH-нейроны противоположный эффект, в основе чего лежит деполяризация мембраны этих нейронов и их активация. Показано также, что активирующее влияние а-меланоцитстимулирующего гормона на экспрессию мРНК протиролиберина в TRH-нейронах может реализовываться через АЦСС. Повышение уровня цАМФ в TRH-нейронах вследствие М4Р-опосредуемой активации аденилатциклазы меланокортиновыми пептидами приводит к фосфорилированию транскрипционного фактора CREB и связыванию его активированной формы с регуляторным элементом CRE в промоторном участке гена, кодирующего протиролиберин.

Результатом этих молекулярных событий является повышение экспрессии мРНК протиролиберина и повышение продукции тиролиберина TRH-нейронами. Необходимо отметить, что нейропептид Y, функциональный антагонист а-МСГ, ингибирует активность АЦ и предотвращает вызываемую а-МСГ активацию фактора CREB в TRH-нейронах.

Это иллюстрируется тем фактом, что предварительная обработка животных с помощью интрацеребрально вводимого нейропептида Y в значительной степени подавляет стимулирующий эффект а-меланоцитстимулирующего гормона на активность фактора CREB в TRH-нейронах и снижает продукцию ими тиролиберина. Таким образом, можно заключить, что МСГ и АПП являются важнейшими регуляторами гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси и играют ведущую роль в развитии центрального гипотиреоидизма.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории