Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Восстановление инсулиновой системы мозга при сахарном диабете 2-го типа

895 0

Подходы, направленные на восстановление инсулиновой системы мозга

Одним из подходов для восстановления инсулиновой сигнальной системы мозга при метаболическом синдроме (МС) и сахарном диабете (СД) 2-го типа является применение бигуанида метформина и его аналогов. Метформин в настоящее время является основным препаратом для лечения пациентов с МС и СД 2-го типа, а также с такими их осложнениями, как сердечно-сосудистые дисфункции и онкологические заболевания.

Метформин

Преимуществами метформина является его способность повышать эффективность гликемического контроля, отсутствие гипогликемических эпизодов при его применении, а также сравнительно низкая стоимость. Метформин и его аналоги повышают чувствительность тканей к инсулину, снижают продукцию глюкозы печенью, ускоряют периферическую утилизацию глюкозы, что нормализует уровень глюкозы и препятствует развитию глюкозной токсичности. Поскольку молекулярные механизмы действия метформина отличаются от таковых инсулина, тиазолидинов и ряда других антидиабетических препаратов, то его можно удачно комбинировать с ними и повышать, таким образом, эффективность лечения СД 2-го типа.

В основе действия метформина лежит ингибирование комплекса I митохондриальной дыхательной цепи, что ведет к повышению соотношения АМФ/АТФ и стимуляции активности фермента АМФ-зависимой протеинкиназы (AMP-activated protein kinase, AMPK), которая является важнейшим сенсором и регулятором энергетического баланса в клетке. Необходимо отметить, что стимуляция активности AMPK, которая происходит при повышении концентрации АМФ и недостатке АТФ, направлена на компенсацию дефицита АТФ и снижение соотношения АМФ/АТФ в условиях метаболического стресса (гипоксии, гипогликемии, ишемии, повышенной концентрации внутриклеточного кальция и др.).

Активность AMPK также может регулироваться гормональными агентами и цитокинами. Ключевую роль в активации АМФ-зависимой протеинкиназы играют две Ser/Thr-протеинкиназы, которые фосфорилируют AMPK по остатку Thr172. Комплекс LKB1/STRAD/MO25 с киназной активностью фосфорилирует AMPK в ответ на повышение соотношения АМФ/АТФ. В свою очередь кальмодулин-зависимая протеинкиназа-В (calmodulin-dependent protein kinase kinase-В, CAMKKP) фосфорилирует AMPK в ответ на повышение уровня Ca2+. В результате катаболические пути, включающие окисление жирных кислот и захват глюкозы и ведущие к повышению уровня АТФ в клетке, усиливаются, в то время как анаболические пути, включающие синтез жирных кислот и белка, напротив, ослабляются.

Помимо непосредственного влияния на соотношение катаболических и анаболических процессов в клетке, метформин повышает чувствительность гепатоцитов к инсулину и усиливает экспрессию GLUT4-транспортеров в адипоцитах, стимулируя, таким образом, захват ими глюкозы. Наряду с этим, метформин, вызывая повышение внутриклеточной концентрации АМФ, ингибирует активность аденилатциклазы (АЦ) в гепатоцитах   и   препятствует стимуляции АЦ глюкагоном, предотвращая тем самым зависимую от глюкагона продукцию глюкозы печенью.

В последние годы получены данные о широком спектре терапевтических эффектов метформина на ЦНС в условиях сахарного диабета 2-го типа, а также о его положительном влиянии на функции инсулиновой сигнальной системы в мозге. Показано, что четырехнедельное лечение крыс с СД 2-го типа метформином приводит к ослаблению окислительного стресса, о чем свидетельствует снижение в сравнении с нелечеными животными уровня малонового альдегида и веществ, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, являющихся маркерами окислительного стресса, снижение активности глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы и существенное повышение уровня восстановленного глутатиона, а также повышение активности Mn2+-зависимой cупероксиддисмутазы.

При изучении нейронов коры головного мозга в условиях индуцированной различными факторами клеточной гибели было показано, что метформин подавляет апоптотические процессы в ЦНС, демонстрируя, таким образом, нейротрофический эффект. Метформин подавляет накопление В-амилоидного пептида и гиперфосфорилирование Tau-белка в мозге, предотвращая развитие нейродегенеративных процессов. В основе этого лежит как AMPK-зависимая регуляция процессинга В-амилоидного пептида, так и активация протеинфосфатазы PP2A, дефосфорилирующей Tau-белок.

Показано, что совместное применение метформина и инсулина приводит к усилению их эффекта, направленного на снижение уровня В-амилоидного пептида в культурах нейронов. Следует, однако, отметить, что выраженность регуляторных эффектов метформина, направленных на ингибирование образования В-амилоидных бляшек и предотвращение нейродегенеративных процессов в мозге, в значительной степени зависит от типа и тяжести метаболических расстройств, характеристик моделей нейрональной инсулиновой резистентности и многих других факторов, поскольку в отдельных случаях эти эффекты могут отсутствовать или сильно варьировать. Все эти особенности центральных эффектов метформина необходимо учитывать при разработке эффективных стратегий его применения для профилактики и лечения нейродегенеративных процессов, развивающихся у пациентов с МС и СД 2-го типа.

Тиазолидиндионы

Имеется информация о нейропротекторном эффекте препаратов - розиглитазона и пиоглитазона, относящихся к группе тиазолидиндионов, которые, являясь агонистами ядерного рецептора PPAR-y (nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-y), повышают экспрессию гена, кодирующего GLUT4-транспортер, а также регулируют транскрипцию ряда других генов, вовлеченных в метаболизм глюкозы и липидов. Розиглитазон при его комбинированном применении с инсулином предотвращал снижение активности инсулиновой сигнальной системы в нейронах гиппокампа в условиях повышения содержания В-амилоидного пептида.

При длительном лечении розиглитазоном пациентов с болезнью Альцгеймера у них отмечали снижение уровня В-амилоидного пептида, а также улучшение памяти и избирательного внимания. Однако сведения о влиянии тиазолидиндионов, а также широко применяемых для лечения сахарного диабета 2-го типа производных сульфонилмочевины (глибурида, глипизида, толбутамида и др.) на инсулиновую сигнальную систему мозга и нейрональную инсулиновую резистентность отсутствуют. Вследствие этого в настоящее   время нет возможности реально оценить перспективность применения производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов для коррекции инсулинового сигналинга в ЦНС в условиях СД 2-го типа и метаболического синдрома, в том числе на начальных стадиях этих метаболических расстройств.

Повышение уровня инсулина

Другой путь восстановления инсулиновой системы мозга состоит в повышении уровня инсулина путем его центрального введения, минуя гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Повышение уровня инсулина в мозге необходимо как при СД 1-го типа с характерной для него относительной или абсолютной инсулиновой недостаточностью, так и при сахарном диабете 2-го типа, когда транспорт инсулина в мозг нарушен, что ведет к дефициту гормона в ЦНС. Центральное введение инсулина является эффективным при болезни Альцгеймера (СД 3-го типа) в условиях центральной инсулиновой резистентности. Следует отметить, что длительное и значительное повышение уровня инсулина в мозге может привести к развитию или усилению уже имеющейся центральной инсулиновой резистентности и другим побочным эффектам, вследствие чего необходима оптимизация доз и схем применения центрально вводимого гормона.

У экспериментальных животных повышение уровня инсулина в ЦНС может быть достигнуто с помощью интрацеребровентрикулярного и интрагипоталамического введения гормона. Однако при лечении пациентов с СД 2-го типа и МС такие подходы не приемлемы. При этом обычно используемое внутримышечное и подкожное введение инсулина не позволяет достичь заметного повышения его концентрации в мозге при сахарном диабете 2-го типа и МС вследствие нарушения функций инсулинтранспортной системы в условиях этих патологий. Внутривенное введение, хотя и способно повысить уровень инсулина в цереброспинальной жидкости, но приводит к острым гипогликемическим эпизодам, которые негативно влияют на функции ЦНС и нейроэндокринной системы.

В связи с вышесказанным, наибольший интерес для повышения уровня инсулина в мозге представляет интраназальный способ его доставки, который позволяет, минуя ГЭБ, обеспечить транспорт гормона непосредственно к нейрональным клеткам, в первую очередь к гипоталамическим нейронам, основным мишеням регуляторного действия инсулина.

После распыления в носовой полости пациента, инсулин поступает в слизистую оболочку носа, транспортируется через внеклеточное пространство вдоль пучка аксонов обонятельных рецепторных клеток, расположенных в своде носовой полости, попадает через решетчатую пластинку к обонятельным луковицам, и далее в гиппокамп и другие отделы мозга. Интраназально вводимый инсулин может поступать в мозг также через периневральное пространство тройничного нерва, что обеспечивает транспорт гормона от слизистой оболочки носа через решетчатую пластинку и варолиев мост в различные области мозга.

Несмотря на то, что интраназально вводимый инсулин сравнительно давно применяется для коррекции нейродегенеративных заболеваний, и в настоящее время рассматривается как один из наиболее перспективных препаратов для лечения болезни Альцгеймера, он практически не используется для системного лечения пациентов с СД 2-го типа и метаболическим синдромом. Одной из причин этого является недостаточная исследованность эффективности применения интраназально вводимого инсулина для лечения диабетической патологии. Не определены эффективные дозы препарата и оптимальные стратегии его использования.

Широко распространена точка зрения о том, что интраназально вводимый инсулин при СД 2-го типа и МС необходим в основном для предотвращения нейродегенеративных изменений в ЦНС и восстановления когнитивных функций, а не для коррекции других осложнений этого заболевания и улучшения гликемического контроля. В то же время, нет сомнений в том, что улучшение функций ЦНС, в том числе функционального состояния гипоталамических нейронов, должно позитивно влиять на метаболический статус организма и функции сердечнососудистой, эндокринной и других систем организма.

Вследствие чего терапевтический потенциал центрального, и в первую очередь интраназального, введения инсулина существенно превышает тот, который ему приписывают в настоящее время. Недавно проведенные нами и другими авторами экспериментальные исследования, в которых инсулин вводили интраназально или интрацеребровентрикулярно животным с экспериментальными моделями сахарного диабета 2-го типа и МС, а также результаты клинических исследований по применению интраназально вводимого инсулина подтверждают эту точку зрения.

При однократном интраназальном введении инсулина здоровым добровольцам было установлено, что уже через 3 ч содержание липидов в гепатоцитах снижается на 35 %, в то время как концентрация АТФ возрастает на 18 %, что свидетельствует об улучшении энергетического метаболизма в печени. Важно отметить, что этот эффект не зависит от уровня инсулина на периферии, поскольку обработка тех же добровольцев инъекционным инсулином приводила к совершенно другим результатам, в частности вызывала повышение уровня липидов в печени на 34 % и практически не влияла на уровень АТФ в гепатоцитах. У пациентов с СД 2-го типа эффекты интраназально вводимого инсулина были ослаблены, что, вероятно, является следствием либо центральной инсулиновой резистентности, либо декомпенсации функций В-клеток поджелудочной железы.

В другом, более масштабном исследовании, изучали динамику изменений метаболических показателей при однократной обработке 103 добровольцев с помощью интраназально вводимого инсулина Actrapid (Novo Nordisk), который использовали в достаточно высокой суточной дозе - 160 IU. Через 30 мин после обработки отмечали повышение уровня инсулина в крови без существенного изменения уровня глюкозы, что вызывало заметное повышение индекса инсулиновой резистентности (homeostasis model assessment - insulin resistance, HOMA-IR).

Однако уже через 60 мин уровень периферического инсулина отчетливо снижался, что влекло за собой снижение индекса HOMA-IR до значений, которые были ниже таковых в контрольной группе, что свидетельствует о повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. В дальнейшем эта тенденция только усиливалась. Первоначальное повышение уровня периферического инсулина было связано не сколько с адсорбцией интраназально вводимого гормона в периферический кровоток, сколько с запуском регуляторных механизмов в гипоталамических нейронах, ответственных за стимуляцию секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы.

В дальнейшем, через 60-120 мин, вследствие вызываемой центральным инсулином активации гипоталамических нейронов чувствительность периферических тканей к инсулину начинала быстро повышаться, что приводило к снижению уровня инсулина в крови. Уровень глюкозы при этом также отчетливо снижался, что вызывало достоверное снижение индекса HOMA-IR. Полученные данные хорошо согласуются с определяющей ролью чувствительных к инсулину гипоталамических нейронов в регуляции энергетического метаболизма и инсулиновой чувствительности в печени, жировой и мышечной ткани.

Липолиз

Другие авторы выявили способность интраназально вводимого инсулина подавлять липолиз в белой жировой ткани здоровых людей. В основе этого лежит повышение чувствительности адипоцитов к действию инсулина, следствием чего является улучшение липидного обмена и снижение липотоксичности. Восстановление липидного обмена при лечении интраназально вводимым инсулином может рассматриваться, как эффективный подход для предотвращения перехода предиабета и других метаболических расстройств в явный СД 2-го типа.


Нами исследовано влияние длительного лечения интраназально вводимым инсулином крыс с экспериментальными моделями сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома, а также животных с СД 1 -го типа на их метаболические показатели, активность гормональных сигнальных систем, функциональное состояние эндокринной системы. При лечении крыс с неонатальной моделью СД 2-го типа с помощью интраназально вводимого инсулина в суточной дозе 0.48 IU/животное было показано, что уже на ранних стадиях заболевания у них заметно улучшается гликемический контроль. На это указывает нормализация чувствительности тканей к инсулину и восстановление нарушенной при сахарном диабете 2-го типа толерантности к глюкозе.

В мозге диабетических крыс восстанавливались функциональная активность аденилатциклазной сигнальной системы и ее чувствительность к гормонам, которые существенно менялись в условиях диабетической патологии. Поскольку изученные нами гормональные регуляторы АЦ, такие как серотонин, дофамин, норадреналин, соматостатин, релаксин, непосредственно вовлечены в контроль функций ЦНС, эндокринной системы, энергетического обмена, центральной и периферической инсулиновой чувствительности, то восстановление регулируемых ими сигнальных каскадов с помощью интраназально вводимого инсулина позволяет предупредить широкий спектр функциональных нарушений и осложнений, развивающихся в условиях СД 2-го типа.

При длительном лечении интраназально вводимым инсулином крыс с экспериментальным СД 2-го типа, вызванным высокожировой диетой, у животных отмечали частичное восстановление функциональной активности аденилатциклазной сигнальной системы в различных отделах мозга и в миокарде. В миокарде диабетических крыс нормализовалось соотношение В-адренергических сигнальных каскадов, которое в условиях сахарного диабета 2-го типа было смещено в сторону усиления В3-адренергической сигнализации на фоне ослабления В1-адренергических каскадов. У леченных интраназально вводимым инсулином крыс также отмечали восстановление NO-синтазных сигнальных каскадов, которые регулируют микро- и макроциркуляцию крови, и восстановление функций тиреоидной системы.

Интраназально вводимый инсулин оказывал выраженный терапевтический эффект и при длительном лечении им крыс с СД 1-го типа, который вызывали последовательным введением средних доз стрептозотоцина. Следует отметить, что эта модель СД 1-го типа наиболее близка соответствующему заболеванию у человека и потому хорошо подходит для тестирования антидиабетических препаратов.

Длительное лечение крыс с помощью интраназально вводимого инсулина приводило к восстановлению гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной осей, улучшало нарушенную в условиях сахарного диабета 1-го типа гормональную чувствительность аденилатциклазной сигнальной системы в мозге, миокарде и семенниках диабетических крыс. В группе диабетических животных, леченных интраназальным инсулином, отмечали снижение гипергликемии вследствие усиления инсулиновой чувствительности и повышения скорости утилизации глюкозы. Наряду с этим, улучшались пространственная память и способность к обучению, что указывает на нейропротекторный эффект инсулина.

Следует отметить, что в случае СД 1-го типа эффективными были более высокие дозы интраназально вводимого инсулина - 0.6 и 1.5 IU/крысу, что связано с большим, в сравнении с СД 2-го типа и МС, дефицитом гормона в ЦНС. Необходимо, однако, отметить, что длительное введение интраназального инсулина как контрольным, так и диабетическим крысам вызывало значительное повышение уровня ТТГ, что, как можно полагать, связано с гиперактивацией тиреотрофов гипофиза и должно учитываться при разработке стратегии длительного применения интраназально вводимого инсулина в клинике.

Применение ингибиторов

Еще одним подходом для коррекции центрального инсулинового сигналинга является использование ингибиторов инсулиндеградирующего фермента (ИДФ), который разрушает молекулу инсулина, и ингибиторов протеинтирозинфосфатазы PTP1B - фермента, который дефосфорилирует инсулиновый рецептор (ИР) и IRS-белки по остаткам тирозина и прерывает, таким образом, передачу инсулинового сигнала в клетку. Ингибиторы ИДФ подавляют протеолиз молекулы инсулина и повышают концентрацию гормона как в мозге, так и на периферии. Однако в настоящее время коммерчески доступные ингибиторы ИДФ, которые могли бы применяться в клинике, отсутствуют.

Необходимо отметить, что мишенями инсулиндеградирующего фермента являются не только инсулин, но и ряд других регуляторных пептидов в ЦНС, в том числе В-амилоидный пептид. Вследствие этого ингибиторы ИДФ могут влиять на широкий спектр сигнальных каскадов мозга, вызывая тем самым ряд побочных и трудно предсказуемых эффектов. В то же время в разработке ингибиторов ИДФ уже сейчас достигнуты заметные успехи. Так некоторые из недавно созданных препаратов с активностью ингибиторов инсулиндеградирующего фермента оказывают выраженный гипогликемический эффект и улучшают гликемический контроль у животных с сахарным диабетом 2-го типа.

Соединение 6bK, являющееся высоко эффективным ингибитором ИДФ, структура которого включает 20-ти членный макроцикл, при введении линейным мышам и животным с МС улучшало толерантность к глюкозе и инсулиновую чувствительность. Лечение мышей с метаболическим синдромом с помощью соединения 6bK приводило к восстановлению у них углеводного и липидного обмена. Все это свидетельствует о том, что разработка новых ингибиторов ИДФ, в том числе эффективных при центральных способах доставки, может стать многообещающим подходом для лечения СД 2-го типа и МС.

Применение ингибиторов фосфатазы PTP1B в условиях СД 2-го типа приводит к снижению активности фосфатазы, обычно существенно повышенной в условиях диабетической патологии, а также повышает эффективность стимуляции инсулином ИР и нижележащих звеньев инсулинового сигнального каскада. Следует отметить, что ингибиторы фосфатазы PTP1B также усиливают сигнальные каскады, регулируемые ИФР-1 и лептином, действие которых на клетку реализуется с участием рецепторов, содержащих сайты для тирозинового фосфорилирования, и IRS-белков. С одной стороны, это обусловливает низкую специфичность действия ингибиторов фосфатазы PTP1B, что является их недостатком.

С другой стороны, обеспечивает плейотропность их действия, позволяя одновременно восстановить нарушенные в условиях сахарного диабета 2-го типа инсулиновые, ИФР-1 и лептиновые сигнальные каскады мозга, что в определенной степени повышает их терапевтическую эффективность. В зависимости от выраженности функциональных нарушений в инсулиновой системе, а также характера и тяжести метаболических расстройств, низкая специфичность и множественность действия ингибиторов фосфатазы PTP1B может вносить как позитивный, так и негативный вклад в их терапевтический эффект.

Одним из наиболее эффективных и широко применяемых ингибиторов фосфатазы PTP1B является тродусквемин (Trodusquemine, соединение MSI-1436), сперминовый метаболит холестерина, который первоначально был выделен из печени акулы Squalus acanthias. Тродусквемин характеризуется высокой селективностью по отношению к фосфатазе PTP1B и легко проникает через ГЭБ, подавляя активность PTP1B не только на периферии, но и в нейрональных клетках. Период его полужизни составляет более недели, что указывает на пролонгированный характер действия этого препарата. Тродусквемин вызывает значительное повышение чувствительности тканей к инсулину, нормализует активность инсулиновых каскадов в мозге и на периферии.

В настоящее время он проходит клинические испытания при лечении пациентов с ожирением и МС. Другим, не менее эффективным ингибитором PTP1B, является недавно синтезированный препарат кларамин (Claramine). Подобно тродусквемину, в условиях in vitro он усиливает стимулирующее влияние инсулина на 3-фосфоинозитидный путь, а при использовании in vivo подавляет аппетит, снижает массу тела, нормализует липидный обмен, улучшает инсулиновую чувствительность и глюкозный гомеостаз у мышей с СД 2-го типа. Разработаны и другие селективные ингибиторы фосфатазы PTP1B, которые с успехом могут быть использованы для восстановления инсулинового сигналинга при СД 2-го типа и метаболическом синдроме.

Таким образом, в настоящее время накоплен значительный арсенал различающихся по химической природе PTP1B-ингибиторов, которые являются высокоселективными в отношении фосфатазы PTP1B, слабо влияя на активность других протеинфосфатаз. Есть основания полагать, что в скором времени они займут достойное место среди препаратов для лечения МС и сахарного диабета 2-го типа, а также болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний с характерной для них центральной инсулиновой резистентностью.

Заключение

Таким образом, инсулиновая система мозга, несмотря на значительное сходство с таковой в периферических органах и тканях, представляет собой функционально автономную от периферии сигнальную систему, которая контролирует фундаментальные клеточные процессы в нейрональных клетках, причем в различных отделах мозга функции инсулина и регулируемых им сигнальных каскадов стильно варьируют.

В гипоталамических нейронах, которые обогащены ИР, инсулиновая система взаимодействует с другими сигнальными системами мозга, в первую очередь с лептиновой, меланокортиновой, дофаминергической, серотонинергической, и, контролируя их функциональную активность, является одним из ключевых компонентов сигнальной сети гипоталамуса, интегрирующей и преобразующей сигналы, идущие как из центра на периферию, так и в обратном направлении. Вследствие этого центральная инсулиновая система приобретает способность контролировать широкий спектр метаболических процессов в ЦНС и на периферии.

Инсулиновая резистентность в ЦНС является одной из первопричин развития метаболических расстройств, включая СД 2-го типа, а также ряда нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера. Снижение чувствительности к инсулину, которое характерно для метаболических и нейродегенеративных заболеваний, является связующим звеном между ними. Нарушения в центральной инсулиновой сигнальной системе могут быть как следствием СД 2-го типа, так и одной из его первопричин. Они сначала вызывают нейродегенеративные изменения в мозге, которые затем генерализуются, индуцируют нарушения в интегративной сети гипоталамуса, что ведет к предиабетическому состоянию с дальнейшим его переходом в явный СД 2-го типа.

Вследствие этого, своевременное восстановление инсулиновой сигнальной системы мозга представляет собой эффективный подход для профилактики и лечения сахарного диабета 2-го типа и ассоциированных с ним нейродегенеративных заболеваний. Однако его потенциал до конца не выяснен и используется лишь в малой степени. Несмотря на разработку множества способов, направленных на активацию инсулинового сигналинга в ЦНС в условиях предиабета и СД 2-го типа, большинство из них находятся на стадии проверки в экспериментальных условиях и не получили практического применения в клинической диабетологии и нейрологии.

Среди наиболее перспективных подходов следует отметить разработку ингибиторов тирозиновых протеинфосфатаз, являющихся негативными регуляторами инсулинового сигналинга, оптимизация путей доставки инсулина в ЦНС и применение других способов для повышения уровня центрального инсулина. Многообещающим подходом является совместное применение инсулина и других регуляторов сигнальных систем мозга, действующих синергично с инсулином. Среди них лептин, глюкагоноподобный пептид-1, пептиды меланокортинового семейства и их синтетические аналоги с высокой способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и повышенной гидролитической способностью.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории