Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Усиление лептинового сигналинга при сахарном диабете 2-го типа

710 0

Подходы, направленные на усиление лептинового сигналинга

В настоящее время разрабатываются несколько подходов, направленных на усиление лептинового сигналинга в центральной нервной системе (ЦНС), среди которых ингибирование негативных регуляторов лептинового сигналинга и повышение числа функционально активных рецепторов OBRb вследствие восстановления их процессинга в нейронах.

Как отмечалось выше, ведущую роль среди негативных регуляторов лептинового сигналинга играют протеинфосфотирозинфосфатаза PTP1B и супрессор цитокинового сигналинга SOCS3, но в настоящее время разработаны коммерчески доступные препараты только для подавления активности фосфатазы PTP1B. Для этой цели могут быть использованы устойчивые к дефосфорилированию пептиды, которые содержат остатки фосфотирозина, способные связываться с каталитическим сайтом фермента и подавлять его гидролитическую активность.

Широко применяются низкомолекулярные соединения, которые необратимо ингибируют фосфатазу PTP1B. Наиболее эффективными среди них являются тиазолидиновые производные. Показано, что производные бензилиден-2,4-тиазолидиндиона с заменами в орто- и пара-положениях фенильного кольца, действуя в микромолярных концентрациях, селективно ингибируют активность фосфатазы PTP1B.

При введении мышам с ожирением они вызывают снижение аппетита и массы тела, существенно улучшают показатели липидного обмена - уровень триглицеридов, общего холестерина и свободных жирных кислот. Установлено, что обработка DIO-мышей тродусквемином (Trodusquemine, MSI-1436), аллостерическим регулятором фосфатазы PTP1B, снижает аппетит, массу тела и жировой ткани, повышает чувствительность тканей к лептину и инсулину.

В основе эффекта тродусквемина лежит его способность предотвращать подавление JAK2- и STAT3-зависимых сигнальных путей, играющих ключевую роль в аноректическом эффекте лептина. Усиление лептинового сигналинга у DIO-мышей может быть вызвано их комбинированным лечением с помощью лептина и соединения JTT-551, недавно разработанного высокоселективного ингибитора фосфатазы PTP1B.

Даже однократное совместное введение лептина и соединения JTT-551 приводило к активации STAT3-зависимых путей в гипоталамических нейронах и, как следствие, подавляло аппетит. Длительное, на протяжении 6 недель, лечение DIO-мышей лептином и JTT-551 оказывало на них выраженное антидиабетическое действие, улучшало глюкозный и липидный гомеостаз.

Развитие лептиновой резистентности

Эндотоксины и воспалительные процессы, в том числе хронические и вялотекущие, вносят заметный вклад в развитие лептиновой резистентности. Одним из механизмов этого является повышение экспрессии и функциональной активности фосфатазы PTP1B в гипоталамусе. Так при многократном введении мышам липополисахарида, действие которого реализуется через рецептор TLR4, у животных отмечали повышение экспрессии фосфатазы PTP1B в гипоталамических нейронах с последующим развитием лептиновой резистентности.

Интрацеребральное введение ингибитора фосфатазы PTP1B полностью восстанавливало способность лептина стимулировать активность STAT3 в аркуатном, паравентрикулярном и вентромедиальном ядрах гипоталамуса, а также восстанавливало регуляторное влияние лептина на пищевое поведение и липидный обмен. Необходимо отметить, что положительный эффект физических нагрузок на чувствительность гипоталамуса к лептину во многом обусловлен изменением экспрессии и функциональной активности фосфатазы PTP1B.


В экспериментах на грызунах с ожирением показано, что физические нагрузки через зависимые от интерлейкина 6 сигнальные пути ослабляют воспалительные процессы в ЦНС, что ведет к снижению активности фосфатазы PTP1B. Интрацеребральное введение интерлейкина 6 в полной мере мимикрирует эффект физических нагрузок, вызывая   снижение фосфатазной активности и восстанавливая чувствительность гипоталамических нейронов к лептину. Другой механизм позитивного влияния физических нагрузок на лептиновый сигналинг включает опосредуемое цитокинами ослабление IKKP/NF-kB каскада.

Важным фактором усиления лептинового сигналинга является повышение числа рецепторов OBRb на поверхности клеток, поскольку значительная их часть локализована внутри клетки, будучи встроена в мембраны транспортных везикул и эндоплазматического ретикулума. Только 5-25 % от общего пула рецепторов OBRb локализованы в плазматической мембране и способны специфично связываться с гормоном. Это вызвано тем, что основная часть «зрелых» молекул OBRb длительное время удерживается в аппарате Гольджи, другая же их часть подвергается постоянной интернализации и последующей за этим медленной рециклизации внутри клетки.

Необходимо также учесть высокую интенсивность деградации лептиновых рецепторов в протеосомах. В настоящее время разрабатываются регуляторы внутриклеточного транспорта рецепторов OBRb. Среди мишеней таких регуляторов можно выделить два внутриклеточных белка. Первый из них, убиквитин-лигаза RNF41 (E3 ubiquitin ligase RING finger protein 41, RNF41), которая ингибирует деградацию лептиновых рецепторов в лизосоме и усиливает их рецикизацию, что ведет к повышению числа функционально активных рецепторов в плазматической мембране.

Второй белок, эндоспанин-1, специфично взаимодействует с лептиновыми рецепторами, удерживает их во внутриклеточных компартментах и ограничивает транслокацию к плазматической мембране.

У мышей, нокаутных по эндоспанину-1, в два раза повышается число лептиновых рецепторов на поверхности клетки, что ведет к значительному усилению стимуляции лептином STAT3-сигнальных каскадов и улучшению метаболических показателей.

Большие надежды при разработке регуляторов внутриклеточного транспорта рецепторов OBRb связывают с низкомолекулярными соединениями, которые могут легко проникать через плазматическую мембрану и специфично взаимодействовать с убиквитин-лигазой RNF41, функционально связанной с ней убиквитин-специфичной протеазой USP8 (ubiquitin-specific protease 8, USP8), эндоспанином-1 и другими белками, определяющими судьбу лептиновых рецепторов как до, так и после их активации гормоном.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории