Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Структурно-функциональная организация меланокортиновой сигнальной системы при сахарном диабете 2-го типа

681 0

Меланокортиновая сигнальная система мозга и ее функциональное состояние в условиях сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома

Меланокортиновая сигнальная система (МСС), локализованная в ЦНС и, в первую очередь, в гипоталамусе, играет ключевую роль в центральной регуляции периферического гомеостаза, что определяется ее тесными и многочисленными связями с другими нейромедиаторными системами мозга, в первую очередь с лептиновой, инсулиновой, серотонинергической и дофаминергической системами.

Установлено, что локализованная в гипоталамических нейронах МСС является универсальным интегратором сигнальных каскадов в ЦНС и наделена функциями преобразователя и усилителя метаболических и нейроэндокринных сигналов, идущих как от центра к периферии, так и в обратном направлении.

Нарушения и изменения функциональной активности МСС мозга играют исключительно важную роль в этиологии и патогенезе многих метаболических и эндокринных расстройств, в том числе патологического ожирения, МС и сахарного диабета (СД) 2-го типа.

Представлены и проанализированы данные о структурно-функциональной организации меланокортиновой сигнальной системы в гипоталамусе, ее функциональном взаимодействии с другими нейромедиаторными системами мозга, а также о нарушениях в МСС, которые являются одними из ключевых причин метаболических расстройств. Также будут рассмотрены разрабатываемые в настоящее время фармакологические подходы, направленные на восстановление функций МСС.

Структурно-функциональная организация меланокортиновой сигнальной системы и ее регуляция гормонами

Сенсорным компонентом меланокортиновой сигнальной системы являются меланокортиновые рецепторы (МР), которые специфично связываются с пептидами меланокортинового семейства и функционально сопряжены с гетеротримерными G-белками. Семейство МР включает пять типов рецепторов (М1Р-М5Р), которые различаются по сродству к агонистам, регуляторным свойствам, сигнальным каскадам и локализации в органах и тканях.

МР активируются а-меланоцитстимулирующим гормоном (а-МСГ) и другими пептидами меланокортинового семейства, которые генерируются вследствие протеолитического расщепления их предшественника проопиомеланокортина (ПОМК). При этом а-МСГ, являющийся фрагментом 138-150 ПОМК, структурно соответствует N-концевой половине АКТГ и представляет собой тридекапептид ацетил-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-амид, и с высоким сродством связывается со всеми типами меланокортиновыми рецепторами, исключая М2Р.

Другой пептид меланокортинового семейства, АКТГ, представляет собой фрагмент 138-176 ПОМК, синтезируется и секретируется передней долей гипофиза и связывается только с М2Р. В свою очередь, В-МСГ (217-234) и у-МСГ (77-87) являются селективными агонистами М4Р и М3Р, соответственно. Наряду с агонистами, в ЦНС синтезируются лиганды МР, наделенные антагонистической активностью - агути-сигнальный пептид, продукт гена ASIP, являющийся инверсионным агонистом М1Р, а также агути-подобный пептид (АПП), кодируемый геном AGRP, с активностью инверсионного агониста сразу для двух типов МР - М3Р и М4Р.

АПП продуцируется в AGRP/NPY-нейронах аркуатных ядер гипоталамуса. Имеются данные о том, что АПП не только препятствует связыванию пептидов меланокортинового семейства с меланокортиновыми рецепторами, но и выступает в качестве специфичного агониста М4Р, запуская независимые от G-белков аррестиновые сигнальные каскады, что ведет к активации каскада митогенактивируемых протеинкиназ (МАПК).

Структурное и функциональное разнообразие эндогенных лигандов МР лежит в основе многоуровневой, гибкой регуляции МСС в гипоталамусе и некоторых других отделах мозга, что совершенно необходимо для тонкого контроля множества биохимических и физиологических процессов в ЦНС и на периферии.

Наибольший интерес с точки зрения регуляции метаболического статуса, пищевого поведения, чувствительности тканей к инсулину и функций сердечно-сосудистой системы представляют М3Р и М4Р, которые широко представлены в ЦНС, причем если М3Р также экспрессируется в плаценте и желудке, то М4Р - только в мозге. Высокий уровень экспрессии М3Р и М4Р отмечен в гипоталамусе, таламусе, стволе и коре головного мозга, что указывает на их участие в регуляции широкого спектра вегетативных и нейроэндокринных функций.


Через посредство М4Р осуществляются контроль массы тела и пищевого поведения, регулируется энергетический обмен. Активация М3Р, которые в отличие от М4Р являются ауторецепторами, приводит к снижению функциональной активности нейронов, секретирующих проопиомеланокортин. Вследствие этого активация М3Р приводит к ослаблению М3Р- и М4Р-зависимых сигнальных путей, и в этом отношении М3Р-агонисты являются негативными регуляторами МСС.

Аденилатциклазная сигнальная система

С другой стороны, общей мишенью для агонистов М3Р и М4Р является аденилатциклазная сигнальная система (АЦСС), функциональная активность которой повышается при связывании М3Р и М4Р с агонистами, вследствие чего их регуляторные эффекты на активность АЦСС являются синергичными.

Стимуляция АЦСС пептидами меланокортинового семейства осуществляется вследствие функционального взаимодействия активированных ими М3Р и М4Р с гетеротримерными GS-белками, которые стимулирующим способом сопряжены с ферментом аденилатциклазой (АЦ). Стимуляция АЦ, каталитического компонента аденилатциклазной сигнальной системы, приводит к повышению внутриклеточного уровня цАМФ и активации цАМФ-зависимых эффекторных белков - протеинкиназы А и обменного белка EPAC, результатом чего является активация множества цАМФ-зависимых транскрипционных факторов.

В условиях активации агонистами оба типа рецепторов, М3Р и М4Р, также взаимодействуют с Gq-белками и стимулируют, таким образом, активность фосфолипазы С (ФЛС). Это приводит к продукции вторичного посредника 1,4,5-инозитолтрифосфата, открытию зависимых от него кальциевых каналов эндоплазматического ретикулума и повышению уровня внутриклеточного кальция.

Обнаружено, что агонисты М3Р и М4Р активируют фосфатидилинозитол-3-киназу (ФИ-3-К), действуя синергично с инсулином, инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1) и лептином, и протеинкиназы ERK1 и ERK2, которые являются нижележащим компонентом каскада МАПК.

Пептиды меланокортинового семейства

Таким образом, пептиды меланокортинового семейства регулируют широкий спектр внутриклеточных сигнальных каскадов в гипоталамических нейронах, число и разнообразие которых может дополнительно возрастать вследствие взаимодействия меланокортиновой сигнальной системы с другими сигнальными системами мозга.

В мозге имеются две популяции нейронов, вовлеченных в регуляцию МСС. Одна из них, POMC/CART-нейроны, наиболее многочисленная, локализована в гипоталамусе, в основном в латеральной части его аркуатных ядер. В этих нейронах также экспрессируются кокаин- и амфетамин-регулируемые транскрипты (cocaine amphetamine-related transcript, CART). Другая популяция представлена AGRP/NPY-нейронами, которые локализуются в медиальной части аркуатных ядер гипоталамуса и в которых экспрессируются агути-подобный пептид и нейропептид Y.

Влияние обеих популяций нейронов на энергетический гомеостаз и пищевое поведение является противоположным. POMC/CART-нейроны высвобождают пептиды меланокортинового семейства и снижают аппетит, в то время как нейроны, продуцирующие АПП и нейропептид Y, напротив, ответственны за повышение приема пищи, а регуляторные эффекты, опосредуемые этими нейронами, развиваются с высокой скоростью и зависят от характера внешнего стимула.

POMC/CART- и AGRP/NPY-нейроны относятся к нейронам первого порядка, являясь мишенями для инсулина, лептина, грелина, серотонина, а также для глюкозы. Секретируемые POMC/CART- и AGRP/NPY-нейронами пептиды меланокортинового семейства и АПП активируют меланокортиновые нейроны второго порядка, содержащие специфичные к ним рецепторы - М3Р и М4Р.

Несмотря на то, что М4Р-содержащие нейроны расположены в различных областях мозга, наибольшее их число локализовано в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и стволе головного мозга. Число М3Р-содержащих нейронов существенно меньше, и они, в основном, расположены в аркуатных ядрах и вентромедиальном гипоталамусе, а также в вентральной области покрышки среднего мозга.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории