Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Структурно-функциональная организация дофаминовой сигнальной системы при сахарном диабете 2-го типа

1177 0
Дофамин, производное аминокислоты тирозина, является важнейшим нейротрансмиттером в ЦНС, контролирующим широкий спектр физиологических функций, включая двигательную активность, когнитивные процессы, эмоции, пищевоеповедение. Дофаминергическая система мозга также вовлечена в регуляцию функциональной активности эндокринной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем.

Регуляторные эффекты дофамина реализуются через пять типов дофаминовых рецепторов (ДАР), которые функционально сопряжены с ферментом аденилатциклазы (АЦ), причем через ДАР 1-го и 5-го типов, которые относятся к D1-классу ДАР, осуществляется стимуляция АЦ, в то время как через дофаминовый рецептор 2-го, 3-го и 4-го типов, которые относятся к Б2-классу ДАР, фермент ингибируется.

Типы дофаминовых рецепторов

В мозге наиболее широко представлены ДА1Р и ДА2Р, в то время как экспрессия других типов ДАР ограничена несколькими областями мозга. ДА2Р представлены двумя изоформами - длинной и короткой, которые генерируются вследствие альтернативного сплайсинга гена Drd2 и различаются по наличию вставки длиной 29 аминокислотных остатков, расположенной в центральной части третьей цитоплазматической петли длинной формы рецептора.

Длинная форма ДА2Р представлена во всех отделах мозга, в то время как короткая локализована лишь в определенных отделах ЦНС. Дофаминовый рецептор в основном располагаются на постсинаптической мембране, но могут быть локализованы и на пресинаптической мембране, выполняя функции ауторецепторов. Показано, что ДА2Р могут функционировать как соматодендритные ауторецепторы, снижая возбудимость нейронов, и как терминальные ауторецепторы, снижая синтез дофамина и подавляя его запасание в секреторных везикулах.

У мышей, нокаутных по гену Drd2 в среднем мозге, где ДА2Р в основном функционируют, как соматодендритные ауторецепторы, нарушены опосредуемые дофамином соматодендритные синаптические ответы, повышена интенсивность синтеза и высвобождения дофамина, отмечаются гиперподвижность и гиперчувствительность к психотропным препаратам. Показано также, что функциональное состояние пресинаптических ДА2Р в значительной степени определяет пищевое поведение и метаболический статус.

Как отмечалось выше, аденилатциклаза является основной мишенью для всех типов ДАР. Повышение уровня цАМФ при действии ДА1Р-агонистов приводит к активации цАМФ-зависимой протеинкиназы А (PKA), что ведет к фосфорилированию по остатку Thr34 белка DARPP32 (32-kD dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein), являющегося регуляторной субъединицей 1B протеинфосфатазы-1. При активации дофамином ДА2Р наблюдается обратный процесс, вследствие снижения активности PKA (рис. 8).

Следствием этого является зависимое от DARPP32 изменение функциональной активности фосфорилированных форм цАМФ-зависимых транскрипционных факторов CREB (cAMP Response Element-Binding Protein), CREM (cAMP Response Element Modulator) и ATF1 (Activating Transcription Factor-1), которые только в фосфорилированном состоянии способны взаимодействовать с ко-активаторами транскрипции CBP (CREB-Binding Protein) и p300-белком.

inssah11.jpg

Рисунок 8. Сигнальные пути дофамина, регулируемые через дофаминовые рецепторы 2-го типа

Функциональное состояние факторов CREB, CREM и ATF1 влияет на экспрессию большого числа генов и определяет, тем самым, протекание фундаментальных клеточных процессов в нейронах.


Дефосфорилирование этих транскрипционных факторов протеинфосфатазой-1, которое вызвано нарушениями в цАМФ-зависимых каскадах, регулируемых дофамином и другими гормональными агентами, приводит к широкому спектру психических заболеваний - шизофрении, обсессивно-компульсивным расстройствам, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, привыканию к лекарственным препаратам.

Важную роль в передаче дофаминового сигнала через систему АЦ-цАМФ-PKA играет регуляторный белок AKAP9 (A-Kinase Anchor Protein-9), который образует комплекс с PKA и способствует взаимодействию активированной формы фермента с ионными каналами. Вызываемое через посредство ДАР изменение внутриклеточного уровня цАМФ и активности PKA в нейронах приводит к изменению в них активности потенциал-зависимых калиевых каналов, АМРА и NMDA-рецепторов, кальциевых каналов L-типа, играющих ключевую роль в контроле возбудимости клеток, поведенческих реакций и памяти.

Наряду с АЦ, дофамин регулирует функциональную активность множества других эффекторных белков, причем это в значительной степени определяется микроокружением дофаминового рецептора и их способностью образовывать гетеродимерные комплексы, которые по своим сигнальным свойствам существенно отличаются от гомодимерных форм рецепторов.

Показано, что гетеродимерный комплекс ДА1Р/ДА2Р функционально взаимодействует с Gq/11-белками и активирует фосфоинозитид-специфичную фосфолипазу С (ФЛС), что приводит к стимуляции Ca2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы IIa (CaMKII) и повышению экспрессии фактора BDNF в прилежащем ядре (NAc) переднего мозга и в вентральной области покрышки (VTA) среднего мозга (рис. 8). Протеинкиназа CaMKII и фактор BDNF в NAc- и VTA-областях мозга вовлечены в контроль привыкания к кокаину, морфину и другим психостимуляторам, а также ответственны за развитие некоторых психических расстройств.

Связывание дофамина с гетеродимерными комплексами, образуемыми ДА1Р и ДА2Р, а также ДА2Р и аденозиновым рецептором 2А-подтипа или К1-рецептором лежит в основе зависимой от дофамина регуляции нижележащих звеньев PI3K-сигнального каскада - AKT-киназы, GSK3 и провоспалительного фактора NF-kB. Такая регуляция осуществляется через посредство регуляторных белков B-аррестинов, находящихся в комплексе с протеинфосфатазой PP2A, что обеспечивает ингибирование активности AKT-киназы и снятие ее негативного влияния на активность GSK3 (рис. 9).

inssah12.jpg

Рисунок 9. Взаимосвязь между дофаминовыми и 3-фосфоинозитидными сигнальными каскадами

ДА1Р и ДА2Р образует гетеродимерные комплексы с NMDA-рецепторами, аденозиновыми рецепторами, TrkB-рецепторами нейротрофинов, влияя на их функциональную активность, причем взаимодействие между этими рецепторами осуществляется в том числе через компоненты 3-фосфоинозитидного пути. Показано также, что в эмбриональный период активация ДА2Р вызывает активацию каскада МАПК, что обеспечивает контроль зависимых от дофамина процессов нейрогенеза и нейродифференцировки (рис. 8).

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории