Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Роль дофаминовой системы мозга в контроле пищевого поведения при сахарном диабете

580 0
Экспериментальные данные и результаты клинических исследований показывают, что дофамин и ДА2Р-зависимые сигнальные каскады мозга вовлечены в контроль пищевого поведения. Наиболее важную роль здесь играют ДА2Р, локализованные в NAc-области переднего мозга. Блокирование обоих типов рецепторов, ДА1Р и ДА2Р, в этой области мозга крыс приводит не только к нарушению двигательной активности, но и к увеличению продолжительности и частоты приема пищи.

У мышей, находящихся на высокожировой диете и имеющих сниженное число ДА2Р в базальном ядре, находящемся в основании переднего мозга, набор массы тела происходил значительно быстрее, чем у мышей с высокой плотностью этих рецепторов. В мезолимбической системе мышей, находящихся на высококалорийной диете, метаболизм дофамина в значительной степени снижается в сравнении с мышами, находящимися на низкокалорийной диете.

Важно отметить, что снижение обмена дофамина и повышение его уровня отмечали только в NAc-области, в то время как в других отделах ЦНС, в частности в орбитофронтальной коре, уровень нейротрансмиттера практически не менялся. Установлено, что глубокая стимуляция мозга в NAc-области предотвращает неумеренное потребление пищи экспериментальными животными. Раклоприд (Raclopride), селективный ДА2Р-антагонист, подавлял аноректический эффект глубокой стимуляции мозга, в то время как SCH-23390, селективный ДА1Р-антагонист, в этом отношении был неэффективным.

У крыс, которые находились на высококалорийной диете с большим количеством углеводов, отмечали снижение содержания ДА2Р в стриатуме, причем степень такого снижения была выше у тех животных, которые характеризовались неумеренным потреблением пищи и, как следствие, имели большой избыток массы тела.

Избирательный нокаут гена, кодирующего инсулинового рецептора (ИР), в дофаминергических нейронах среднего мозга мышей приводил к повышению массы тела и жировой ткани, гиперфагии, и эти функциональные нарушения сопровождались значительным снижением содержания ДА2Р в VTA-области мозга. Показано также, что у мышей, нокаутных по гену Drd2, развивается гиперлептинемия, что также можно рассматривать, как один из механизмов влияния центральной дофаминергической системы на пищевое поведение.

Результаты экспериментальных исследований

Таким образом, результаты экспериментальных исследований показывают, что в норме при потреблении пищи уровень дофамина в мозге возрастает, что ассоциировано со снижением экспрессии ДА2Р в строго определенных локусах мозга, в первую очередь в NAc- и VTA-областях. При этом экспрессия и функциональная активность других типов ДАР в мозге при метаболических расстройствах обычно существенно не меняется.

Следует подчеркнуть, что выраженность изменений дофаминового сигналинга и их динамика зависят от многих факторов,  в том числе  от степени насыщения, стрессовых воздействий, выраженности уже имеющихся метаболических расстройств и вызванного ими стресс эндоплазматического ретикулума (СЭР).

Эти выводы были подтверждены при изучении пациентов с ожирением. Показано, что у этих пациентов функции ДА2Р в некоторых отделах мозга меняются, что может приводить к гиперфагии и расстройствам пищевого поведения. При этом до конца не выяснено, в каких случаях дисфункции ДА2Р являются следствием метаболических расстройств, а в каких их первопричиной.

Показано, что в стриатуме пациентов с ожирением снижается экспрессия и функциональная активность ДА2Р, и эти изменения положительно коррелируют с повышением индекса массы тела. Пациенты с избыточным весом попадают в заколдованный круг, когда уменьшение активности ДА2Р в стриатуме, вызванное нарушением периферического энергетического обмена и гормональным дисбалансом, в еще большей степени стимулирует переедание, что, в конечном итоге, приводит к патологическому ожирению.


Не исключено также, что первопричиной переедания, еще на той стадии, когда метаболические расстройства не выявляются, как раз и является ослабление функций ДА2Р, вызванное факторами, не связанными с пищевым поведением. Показано, что в условиях дефицита или снижения функциональной активности ДА2Р нарушаются функции таких отделов префронтальной области мозга, как поясная извилина, дорсолатеральная префронтальная кора и орбитофронтальная кора, ответственных за ингибирование функциональной активности ЦНС, что ведет к интенсификации приема пищи и, в конечном итоге, к ожирению.

Причинами дефицита ДА2Р является полиморфизм кодирующего его гена по локусам Taq1A и Taq1B и интрону 6, что приводит к снижению экспрессии полиморфного варианта гена Drd2, в среднем на 30-40 %. Пациенты с полиморфизмом гена Drd2 по локусу Taq1A характеризуются компульсивным пищевым поведением и имеют высокие риски развития метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета (СД) 2-го типа.

Одним из механизмов влияния дофаминергической системы на пищевое поведение является ее тесное взаимодействие с другими сигнальными системами, которые также вовлечены в этот процесс. Наибольший интерес здесь представляют сигнальные системы гипоталамуса, регулируемые пептидами меланокортинового семейства и нейропептидом Y.

Показано, что ингибирование дофаминового рецептора (ДАР) в гипоталамических нейронах приводит к повышению синтеза и секреции нейропептида Y и, напротив, подавляет экспрессию гена для М4Р, определяющего активность меланокортиновой системы, и генов для PI3K и AKT-киназы, ключевых компонентов 3-фосфоинозитидного сигнального каскада.

Наряду с этим, в гипоталамических нейронах ослаблялась экспрессия фактора NF-kB, который участвует в центральной регуляции пищевого поведения и расходования энергии и вовлечен в механизмы снижения аппетита препаратами, наделенными аноректическим действием.

При обработке экспериментальных животных амфетамином, который вызывает активацию дофаминового сигналинга, экспрессия генов для М4Р, PI3K, AKT-киназы и NF-kB, повышается, в то время как уровень нейропептида Y снижается.

Молекулярные механизмы действия амфетамина на дофаминергическую систему в нейронах состоят в его взаимодействии с транспортерами моноаминов в везикулах, что способствует их опустошению и выходу дофамина сначала в цитоплазму, а затем через дофаминовые транспортеры в синаптическую щель, где концентрация нейротрансмиттера в значительной степени повышается.

При этом повышение уровня дофамина в синаптических контактах гипоталамических нейронов, обогащенных ДА2Р, приводит к активации последних и вызывает аноректический эффект. Приведенные данные свидетельствуют об участии гипоталамического сигнального каскада ДАР/Р13К/NF-кВ в аноректическом эффекте дофамина и амфетамина и указывают на перспективность разработки регуляторов зависимого от дофамина NF-кВ-ассоциированного 3-фосфоинозитидного пути для контроля аппетита и энергетического обмена.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории