Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Пути коррекции меланокортиновой сигнальной системы мозга при сахарном диабете 2-го типа

505 0
Поиск подходов для коррекции и восстановления меланокортиновой сигнальной системы (МСС) мозга представляет колоссальный интерес с точки зрения клинической эндокринологии, диабетологии, нейрологии. Однако успехи в этом направлении в настоящее время весьма скромные, что объясняется низкой селективностью применяемых в настоящее  время  препаратов,  а также  плейотропностью их действия, что ведет к большому числу побочных эффектов.

Меланотан

В основном М4Р-агонисты используются для лечения моделей ожирения, метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета (СД) 2-го типа на экспериментальных животных, в то время как практического применения в медицине в большинстве своем они так и не нашли. В условиях клиники, как правило, используют меланотан-II, неселективный агонист меланокортинового рецептора (МР), который снижает аппетит и массу тела, улучшает липидный и углеводный метаболизм, ослабляет инсулиновую резистентность.

Однако длительное применение меланотана приводит к тяжелым побочным эффектам, что не позволяет использовать его для превентивного лечения МС и СД 2-го типа. В настоящее время ведутся интенсивные исследования по созданию высокоселективных М4Р- и М3Р-агонистов, но такие препараты пока проходят стадию доклинических испытаний. Более того, многие из них оказывают весьма незначительное влияние на аппетит, массу тела и периферический метаболизм, но при этом весьма сильно влияют на артериальное давление, вызывают нарушения сердечного ритма и демонстрируют ряд других нежелательных эффектов.

Среди недавно разработанных препаратов следует выделить М4Р-агонист BIM-22493 (RM-493) и липофильные производные а-меланоцитстимулирующие гормоны (а-МСГ). Восьминедельная обработка препаратом BIM-22493 макак-резус с ожирением, вызванным высокожировой диетой, приводила к снижению приема пищи (на 35 %), массы тела и жировой ткани, улучшала толерантность к глюкозе.

Неожиданным был тот факт, что повышение чувствительности к инсулину у леченных BIM-22493 животных сохранялось на протяжении, по крайней мере, 4 недель после окончания лечения, хотя уровень триглицеридов при этом повышался до его значений в начале лечения. Эти данные указывают на то, что повышение чувствительности к инсулину и улучшение толерантности к глюкозе во многом определяются восстановлением энергетического обмена при лечении животных с помощью BIM-22493, а не являются результатом его непосредственного влияния на эти показатели.

Важно отметить, что даже длительная обработка экспериментальных животных, как мышей, так и обезьян, с помощью BIM-22493 не влияла на функции сердечно-сосудистой системы и артериальное давление - побочные эффекты, характерные для низкоселективных МР-агонистов. Отсутствие побочных эффектов было показано и при кратковременном лечении 12 пациентов с ожирением. При этом подкожное введение препарата в суточной дозе 1 мг приводило к интенсификации обмена веществ и окисления жиров.

Другой селективный М4Р-агонист AZD2820, представляющий собой циклический пептид, препятствовал повышению массы тела при обработке им мышей, которых после периода голодания снова возвращали на высокожировую диету. Так обработка животных с помощью AZD2820 в дозе 53.4 нмоль/день практически полностью предотвращала повышение массы тела у мышей после их перевода на свободный доступ к пище.

Высокой селективностью и пролонгированностью действия характеризовались модифицированные с N-конца гидрофобными радикалами аналоги а-МСГ, которые включали мотив d-Phe-Arg-Trp, ответственный за фармакологический эффект а-МСГ, и N-концевой мотив Ser-Tyr-Ser, определяющи селективность взаимодействия гормона с рецептором.


Установлено, что аналоги а-меланоцитстимулирующего гормона, N-концевая аминокислота которых была модифицирована ацетильным остатком, были активны в условиях in vivo около 7 ч, в то время как их модификация длинным жирнокислотным радикалом повышала продолжительность биологического эффекта до двух суток. Наиболее активный из липофильных аналогов а-МСГ (MC4-NN1-0182) обладал пролонгированным действием и, наряду с этим, характеризовался высокой аффинностью по отношению к М4Р (значение Ki составило 0.17 нМ).

Трехнедельная обработка DIO-крыс Sprague-Dawley и восьминедельная обработка маленьких декоративных свиней (минипигов) с помощью MC4-NN1-0182 приводила к достоверному снижению массы тела. При однократном введении нормальным крысам препарат MC4-NN1-0182 ускорял утилизацию глюкозы на 22 %, что было связано с повышением чувствительности тканей к инсулину.

Совместное применение М4Р-агонистов с агонистами рецептора глюкагонподобного пептида-1

Агонисты рецептора глюкагонподобного пептида-1 представляют собой препараты, которые в настоящее время успешно применяются для лечения МС и СД 2-го типа. В основе их действия лежит повышение чувствительности тканей к инсулину, что ведет к восстановлению толерантности к глюкозе, снижению инсулиновой резистентности, а также улучшает энергетический обмен, ослабленный в условиях метаболических расстройств.

В то же время способность агонистов рецептора глюкагонподобного пептида-1 подавлять аппетит и снижать массу тела, которая была продемонстрирована на моделях ожирения у экспериментальных животных, при лечении ими пациентов с метаболическими расстройствами была выражена слабо.

Сравнительно недавно было показано, что совместное применение агонистов рецепторов глюкагонподобного пептида-1 и глюкагона, а также оксинтомодулина, являющегося агонистом сразу обоих типов рецепторов, усиливало аноректический эффект агонистов рецепторов глюкагонподобного пептида-1, что показано как на экспериментальных животных, так и при тестировании этой комбинации препаратов на людях.

Полученные данные стали предпосылкой для совместного применения селективного М4Р-агониста BIM-22493 (RM-493) и лироглютида, агониста рецептора глюкагонподобного пептида-1 с пролонгированным действием, для коррекции метаболических расстройств. Показано, что как острая, так и длительная обработка DIO-мышей комбинацией BIM-22493 и лироглютида намного эффективнее, чем монотерапия этими препаратами.

Такое лечение повышало чувствительность тканей к инсулину, снижало массу тела и жировой ткани, нормализовало энергетический обмен. При этом в отличие от монотерапии, экспрессия генов Mc4r и Glp-1r в гипоталамических нейронах в условиях комбинированной терапии повышалась, что указывает на отсутствие десенситизации рецепторов М4Р и глюкагонподобного пептида-1 и на сохранение функциональной активности зависимых от них сигнальных каскадов.

Поскольку спектр активаторов рецептора глюкагонподобного пептида-1 достаточно широк и включает не только агонисты этого рецептора, но и ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4, разрушающей эндогенный глюкагонподобный пептид-1, то имеется много возможностей для дальнейшей оптимизации комбинированной терапии, сочетающей активаторы рецептора глюкагонподобного пептида-1 с агонистами М4Р.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории