Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Нарушения дофаминергической системы мозга при сахарном диабете

1017 0
Данные о нарушениях в дофаминовой сигнальной системе мозга относятся, в основном, к сахарному диабету (СД) 1-го типа, а сами эти нарушения в различных отделах ЦНС проявляются по-разному и, как правило, затрагивают рецепторный (дофаминовый рецептор - ДАР) и трансдукторный (Gi-белки) компоненты чувствительной к дофамину аденилатциклазной сигнальной системы (АЦСС).

Важно отметить, что эти данные получены при изучении животных с экспериментальными моделями СД 1-го типа, в то время как сведения о функционировании дофаминергической системы мозга у пациентов с СД 1-го типа в настоящее время отсутствуют.

История

В восьмидесятые годы было обнаружено, что в синаптосомальных мембранах стриатума мозга крыс со стрептозотоциновой моделью сахарного диабета 1-го типа повышается связывание [3Н]-спиперона, селективного антагониста ДА2Р. Дальнейшие исследования показали, что в коре мозга крыс с СД 1-го типа повышается экспрессия ДА1Р и ДА2Р и общее число ДАР. В мозжечке наблюдали снижение экспрессии ДА1Р и общего связывания ДАР на фоне незначительного повышения экспрессии ДА2Р, в гипоталамусе и стволе мозга значительно снижалась экспрессия ДА2Р и плотность рецепторов на поверхности нейронов.

Поскольку гипоталамус и мозговой ствол играют ключевую роль в контроле уровня глюкозы и регуляции пищевого поведения, то изменение в них активности дофаминового рецептора тесно взаимосвязано с метаболическими и функциональными нарушениями, характерными для диабетической патологии. Другим компонентом дофаминергической системы мозга, функции которого существенно меняются в условиях диабетической патологии, являются гетеротримерные Gi-белки.

Нами обнаружено, что в стриатуме и коре мозга крыс с СД 1-го типа чувствительность аденилатциклазы (АЦ) к бромокриптину, селективному агонисту ДА2Р, снижается. На это указывают ослабление ингибирующего эффекта бромокриптина на стимулированную форсколином активность АЦ, а также снижение стимулирующего эффекта бромокриптина на ГТФ-связывающую способность Gi-белков в синаптосомальных мембранах, выделенных из этих областей мозга диабетических крыс.

В то же время связывающие характеристики ДАР и каталитическая активность АЦ при этом практически не менялись, указывая на то, что ослабление чувствительности аденилатциклазы к бромокриптину связано, главным образом, со снижением активности Gi-белков.

Подтверждением этому являются полученные нами данные о том, что регуляторные эффекты агонистов соматостатиновых рецепторов (соматостатина, CH-275, октреотида), 5-HT1R-агонистов 5-нонилокситриптамина и 5-метокси-N,N-диметилтриптамина, которые, подобно бромокриптину, ингибируют АЦ через Gi-белки, также ослаблены в мозге крыс с сахарным диабетом 1-го типа.

Значительный вклад в изменение активности дофаминергической системы при СД 1-го типа вносит изменение концентрации дофамина в ЦНС вследствие подавления экспрессии генов, кодирующих мембранные дофаминовые транспортеры. Дофаминовые транспортеры обеспечивают обратный захват дофамина в синаптической щели и поступление его в цитозоль, где он накапливается в везикулах и в дальнейшем вновь секретируется в синаптическое пространство.

Экспрессия генов, кодирующих дофаминовые транспортеры, контролируется через сигнальные пути, которые включают фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) и AKT-киназу и регулируются инсулином и инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1). Поскольку в условиях СД 1-го типа функциональная активность инсулиновой и ИФР-1 сигнальных систем мозга сильно ослабляется, то это приводит к подавлению экспрессии генов, кодирующих дофаминовые транспортеры, и снижению базального уровня дофамина в нейронах.


Показано, что в гиппокампе крыс со стрептозотоциновой моделью сахарного диабета 1-го типа и крыс линии WBN/Kob со спонтанным СД 1-го типа число дофаминовых транспортеров в значительной степени снижено. Это вызывает нарушение обратного захвата дофамина в синаптическом пространстве, ведет к повышению концентрации нейромедиатора в синаптической щели и снижению его базального уровня в нервных клетках.

Важно отметить, что лечение животных инсулином частично восстанавливает сигнальные каскады, регулирующие экспрессию генов, кодирующих транспортеры дофамина, повышает число активных транспортеров на поверхности синаптосомальных мембран и нормализует уровень нейромедиатора в ЦНС.

В свою очередь, данные о состоянии дофаминергической системы мозга в условиях СД 2-го типа и метаболического синдрома (МС) немногочисленны и противоречивы. Предполагается, что определяющую роль в ослаблении дофаминергической системы мозга, как и в случае сахарного диабета 1 -го типа, играет значительное ослабление регуляторного влияния инсулина и ИФР-1 на активность 3-фосфоинозитидного пути и вызванное этим нарушение транспорта дофамина в нейронах.

Показано, что в VTA-области мозга инсулин снижает уровень дофамина в соматодендритных компартментах дофаминергических нейронов через посредство активации PI3K и нижележащего комплекса mTORC1. В основе этого лежит стимулирующее влияние инсулина на дофаминовые транспортеры, поскольку в нейронах, нокаутных по кодируещему их гену DAT, а также при обработке нейронов селективным ингибитором дофаминовых транспортеров (GBR 12909), регуляторное влияние инсулина исчезает.

Возможно и прямое влияние ослабления активности PI3K и зависимых от нее каскадов на дофаминовый сигналинг, поскольку, как отмечалось выше, гетеродимерные комплексы, образуемые ДА2Р с ДА1Р и некоторыми другими рецепторами способны регулировать и модулировать 3-фосфоинозитидные каскады в нейрональных клетках. Дофамин также регулирует AKT-киназу через посредство пресинаптических ДА3Р, поскольку фармакологическая блокада этих рецепторов полностью предотвращает эффекты дофамина на 3-фосфоинозитидные пути.

Исследования

Однако данные о взаимосвязи нарушений в 3-фосфоинозитидных каскадах и функциях ДАР в мозге в условиях СД 2-го типа и МС отсутствуют, что открывает широкие перспективы для исследований в этом направлении.

Другим компонентом дофаминергической системы мозга, функции которого могут меняться при СД 2-го типа, являются Gi-белки. Нами обнаружено, что в тканях мозга крыс с неонатальной моделью сахарного диабета 2-го типа чувствительность АЦ к ДА2Р-агонисту бромокриптину снижается, а в гипоталамусе отчетливо снижается экспрессия и функциональная активность ДА2Р. При длительном лечении крыс с СД 2-го типа бромокриптином и метформином экспрессия ДА2Р и ингибирующий эффект бромокриптина на активность аденилатциклазы в гипоталамусе диабетических животных восстанавливались.

Эти данные свидетельствуют о системных нарушениях в ДА2Р-опосредуемых сигнальных путях в ЦНС в условиях СД 2-го типа и МС и об изменениях дофаминового сигналинга в условиях центральной инсулиновой резистентности. Наряду с этим, они указывают на возможную роль дофаминергической системы мозга в этиологии и патогенезе метаболических расстройств, что в значительной степени может определяться вовлечением этой системы в регуляцию мотивации приема пищи и, если говорить более широко, всей стратегии пищевого поведения.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории