Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Лептиновая резистентность при сахарном диабете 2-го типа

835 0

Причины и последствия

Резистентность к лептину играет ключевую роль в развитии тяжелых форм ожирения и метаболических расстройств, в том числе сахарного диабета (СД) 2-го типа. Основную роль в ее развитии играют нарушения функций лептиновых рецепторов, а также изменения активности нижележащих блоков лептиновой сигнальной системы. Предполагается также, что в гипоталамических нейронах определенный вклад в снижение лептинового сигналинга вносит нарушение транспорта лептина в центральной нервной системе (ЦНС) и его связывание с укороченными, функционально неактивными формами лептиновых рецепторов, что приводит к снижению концентрации гормона в мозге.

Так показано, что у людей и экспериментальных животных с ожирением транспорт лептина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), из периферического кровотока к гипоталамическим нейронам, нарушен, причем эти нарушения являются следствием высокожировой диеты и вызванных этим метаболических изменений. Показано, что потребление мышами линии C57BL/6J высокожировой диеты на протяжении 15 недель приводило к резкому снижению ответа гипоталамических нейронов на периферически вводимый лептин, в то время как их чувствительность к интрацеребровентрикулярно вводимому лептину при этом менялась в незначительной степени.

В другом исследовании среди здоровых трехмесячных мышей линии CD-1 были отобраны 10 % с наибольшим весом и признаками ожирения и 10 % с наименьшим весом и низкой адипозностью. У мышей с большой массой тела транспорт лептина через ГЭБ был нарушен, в то время как у худых животных он соответствовал контрольному уровню. Когда мыши с большой массой тела были лишены пищи в течение 24 ч, транспорт гормона в мозг восстанавливался.

Эти данные свидетельствуют о том, что нарушения транспорта лептина через ГЭБ являются обратимыми в случае отсутствия у животных тяжелых, необратимых метаболических нарушений. Окончания чувствительных к лептину гипоталамических нейронов, локализованных в срединном возвышении, где отсутствует гематоэнцефалический барьер, могут непосредственно контактировать с циркулирующим в крови лептином.

В этом случае снижение чувствительности нейрональных клеток к лептину не зависит от его транспорта через ГЭБ, а в большей степени определяется окислительным стрессом, дислипидемией, нарушениями углеводного и липидного обмена, характерными для ожирения, метаболического синдрома (МС) и СД 2-го типа.

Одним из основных факторов ослабления лептинового сигналинга является снижение плотности функционально активных лептиновых рецепторов OBRb, что может быть вызвано нарушением их внутриклеточного транспорта из аппарата Гольджи и эндосом к плазматической мембране и повышением интенсивности интернализации и деградации рецепторов в клетке.

В этой связи необходимо отметить, что значительная часть рецепторов OBRb локализована внутри клетки, в ретикулярных мембранах и эндосомах, и для их транспорта к плазматической мембране необходимо взаимодействие со специальными транспортными белками. Эту функцию выполняют белки синдрома Барде-Бидля (Bardet-Biedl syndrome, BBS), дефицит которых приводит к нарушению транспорта рецепторов OBRb к плазматической мембране и полностью подавляет лептиновый сигналинг, вызывая, таким образом, сильно выраженное ожирение и другие метаболические дисфункции.

Негативные регуляторы

Другим, не менее важным фактором подавления функций лептиновой системы мозга является повышение активности негативных регуляторов этой системы. К таким регуляторам относятся белок SOCS3 и нерецепторные тирозинфосфатазы, в том числе протеинфосфотирозинфосфатаза PTP1B, протеинфосфотирозинфосфатаза T-клеток (T cell protein tyrosine phosphatase, TCPTP) и протеинтирозинфосфатаза е (PTPe). Белок SOCS3 подавляет активность рецептора OBRb с помощью двух механизмов.

В соответствии с первым из них, он ингибирует активность JAK2-киназы и ингибирует всю сеть JAK2-зависимых сигнальных каскадов. В соответствии со вторым механизмом, он специфично связывается с сайтом, содержащим фосфо-Tyr985, и блокирует, таким образом, активацию лептином SHP2-фосфатазы. У мышей с увеличением возраста, а также при потреблении ими обогащенной жирами пищи экспрессия и функциональная активность белка SOCS3 значительно повышаются, что индуцирует лептиновую резистентность.

Повышенная экспрессия белка SOCS3 в культуре гипоталамических нейронов приводит к нарушению лептинового сигналинга, в то время как выключение экспрессии SOCS3 с помощью малых молекул РНК, напротив, восстанавливает лептиновый сигналинг и препятствует его ослаблению даже при хронической стимуляции нейронов лептином.

Нерецепторная тирозиновая фосфатаза PTP1B дефосфорилирует JAK2-киназу и препятствует, таким образом, ее активации лептином. Выключение гена, кодирующего фосфатазу PTP1B в гипоталамических нейронах, приводит к снижению потребления пищи и повышению расхода энергии. Так мыши LepRb-PTP1B(-/-), у которых в чувствительных к лептину гипоталамических нейронах отсутствует ген, кодирующий фосфатазу PTP1B, имеют повышенную чувствительность к лептину, несмотря на парадоксальное повышение уровня лептина в ЦНС и на периферии.

Находясь на высокожировой диете, мыши LepRb-PTP1B(-/-) не прибавляют в весе и имеют нормальную толерантность к глюкозе. К сходному результату приводит и тотальный нокаут гена фосфатазы PTP1B.

Нерецепторная тирозинфосфатаза TCPTP блокирует фосфорилирование сайтов, специфичных в отношении STAT3- и STAT5-белков, в первую очередь Tyr1138, и нарушает активацию лептином STAT-зависимых генов. Повышение экспрессии гена, кодирующего тирозинфосфатазу TCPTP, в гипоталамических нейронах приводит к гиперфагии и сильному ожирению, в то время как его нокаут, напротив, снижает аппетит, ускоряет обмен веществ и предотвращает повышение массы жировой ткани в условиях высокожировой диеты.

Интрацеребровентрикулярное введение ингибитора фосфатазы TCPTP также вызывает повышение чувствительности к лептину и способствует усилению его влияния на пищевое поведение и энергетический обмен. Одновременное выключение генов, кодирующих фосфатазы PTP1B и TCPTP, приводит к синергичному эффекту в отношении усиления лептинового сигналинга.

При активации гипоталамических нейронов лептином происходит фосфорилирование фосфатазы PTPе по остатку Tyr695, локализованному в С-концевой части фермента. Это приводит к стимуляции активности фосфатазы PTPе, которая дефосфорилирует JAK2-киназу и прерывает передачу лептиновый сигнала. В этом отношении фосфатаза PTPе сходна с фосфатазой PTP1B, также дефосфорилирующей JAK2-киназу.


Выключение фосфатазы PTPе защищает мышей от ожирения, вызваного высокожировой диетой или овариэктомией, а также приводит к ускорению обмена веществ и гиперчувствительности к лептину. Важно отметить, что у мышей, нокаутных по гену для фосфатазы PTPе, в ответ на высокожировую диету не развивается лептиновая резистентность и не происходит повышения уровня лептина.

Таким образом, в гипоталамических нейронах локализовано сразу несколько классов тирозинфосфатаз, которые прерывают реакции трансфосфорилирования, индуцируемые связыванием лептина с лептиновым рецептором. В основе их действия лежит дефосфорилирование лептинового рецептора и функционально связанных с ним сигнальных белков, в первую очередь JAK2-киназы.

Позитивным регулятором лептинового сигналинга является адапторный белок SH2B1, который, как отмечалось выше, необходим для активации 3-фосфоинозитидного пути. Он обеспечивает функциональное взаимодействие между IRS-белками и фосфорилированной JAK2-кинзой, которая находится в комплексе с рецептором OBRb.

Нокаут кодирующего этот белок гена приводит к лептиновой резистентности, повышению потребления пищи и ожирению, в то время как восстановление экспрессии гена SH2B1 в нейронах нокаутных мышей нормализует их метаболические параметры. Таким образом, причиной лептиновой резистентности может быть не только усиление негативной регуляции лептинового сигналинга, но и ослабление активности его позитивных регуляторов.

Факторы лептиновой резистентности

К важнейшим факторам, вызывающим лептиновую резистентность, относят гиперлептинемию, воспалительные реакции, повышение активных форм кислорода и стресса эндоплазматического ретикулума (СЭР). Длительное повышение уровня лептина в периферическом кровотоке приводит к снижению чувствительности гипоталамических нейронов к лептину, что связывают с активацией негативной регуляции лептинового сигналинга.

Снижение уровня лептина в периферическом кровотоке вследствие ослабления его продукции жировой тканью и повышения деградации лептина в почках, напротив, вызывает повышение чувствительности нейронов к лептину, хотя и не предотвращает ожирения, вызываемого высокожировой диетой.

Одним из механизмов снижения уровня лептина и повышения лептиновой чувствительности является блокирование канабиноидных рецепторов 1-го типа, что снижает гиперлептинемию у пациентов с ожирением и у экспериментальных животных, находящихся на высокожировой диете. В свою очередь, нокаут гена, кодирующего эти рецепторы, ведет к значительному повышению чувствительности центральных нейронов и периферических клеток к лептину.

Как известно, хроническое воспаление, одной из причин которого является повышенный уровень насыщенных жирных кислот, может приводить к развитию резистентности гипоталамических нейронов к лептину. В этот процесс вовлечен toll-подобный рецептор 4-го типа (toll-like receptor 4, TLR4), активируемый насыщенными жирными кислотами. Ингибирование с помощью специфичных антител рецептора TLR4 приводит к ослаблению воспалительных процессов в гипоталамусе, снижает аппетит у крыс, предотвращает развитие лептиновой резистентности и ожирения, вызываемых высокожировой диетой.

Важную роль в развитии лептиновой резистентности играет сигнальный каскад, включающий IKKp (Inhibitor of nuclear factor Kappa-B Kinase subunit В) и ядерный фактор NF-kB, ингибирование которого защищает животных от гиперфагии и ожирения. Ингибирующее влияние IKKP/NF-kB каскада на лептиновый сигналинг реализуется через посредство стимуляции этим фактором белка SOCS3.

Показано, что физические нагрузки подавляют IKKP/NF-kB сигнальный каскад и повышают чувствительность гипоталамических нейронов к лептину, причем ключевую роль в этом процессе играют интерлейкин 6 и обладающий сильно выраженными противовоспалительными свойствами интерлейкин 10. У мышей, дефицитных по интерлейкинам 6 и 10, физические нагрузки заметно не влияют на активность IKKВ/NF-кВ и не предотвращают снижения чувствительности нейронов к лептину.

Получены убедительные свидетельства негативного влияния СЭР на лептиновый сигналинг в гипоталамусе. Усиление СЭР в гипоталамусе мышей, находящихся на высокожировой диете, приводит к активации сигнальных путей, ведущих к нарушению процессинга и правильной укладки белков в эндоплазматическом ретикулуме гипоталамических нейронов, нарушает их транслокацию к плазматической мембране, что ведет к многочисленным функциональным нарушениям, в том числе к ослаблению чувствительности к лептину.

В наибольшей степени в условиях стресса эндоплазматического ретикулума нарушается активация лептином STAT3-сигнального каскада. В основе этого лежит активация тирозиновых фосфатаз, в первую очередь PTP1B-фосфатазы. Индукторы СЭР, в том числе тапсигаргин, усиливают лептиновую резистентность. Показано, что интрацеребровентрикулярное введение тапсигаргина мышам с ожирением, вызванным высокожировой диетой, усиливало экспрессию маркеров СЭР в гипоталамусе и полностью блокировало способность лептина снижать потребление пищи и массу тела у животных.

При этом химические шапероны, такие как 4-фенилмасляная и тауроурсодезоксихолевая кислоты, которые предотвращают агрегацию и неправильную укладку белков в условиях стресса эндоплазматического ретикулума, существенно снижали лептиновую резистентность в гипоталамических нейронах.

Показано также, что флурбипрофен (flurbiprofen), нестероидный противовоспалительный препарат, который обладает активностью шаперона, ослаблял СЭР и препятствовал развитию лептиновой резистентности, что приводило к улучшению липидного обмена и снижению массы тела у мышей с экспериментальным ожирением.

Следует, однако, отметить, что другие нестероидные противовоспалительные препараты не обладали такой активностью, что указывает на уникальность флурбипрофена, как усилителя лептинового сигнала при ожирении, а также на то, что механизмы его действия на компоненты лептиновой сигнальной системы в гипоталамусе отличаются от таковых других фармакологически близких флурбипрофену противовоспалительных препаратов.

Все вышесказанное указывает на то, что химические шапероны, которые предотвращают негативные последствия СЭР в гипоталамических нейронах, могут рассматриваться, как эффективные усилители лептинового сигнала в условиях ожирения и других метаболических расстройств, сопровождаемых дислипидемией и окислительным стрессом.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории