Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Коррекции дофаминовой сигнальной системы в условиях метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа

782 0

Подходы для коррекции

Поскольку нарушения в ДА2Р-сигнальных каскадах влияют на пищевое поведение и приводят к ожирению, а у пациентов с метаболическими расстройствами с высокой частотой встречается полиморфизм по гену Drd2, то восстановление функций ДА2Р может быть использовано для коррекции ожирения, метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета (СД) 2-го типа и предотвращения перехода предиабетических состояний в явные формы СД 2-го типа.

Восстановление активности ДА2Р-зависимых сигнальных каскадов может быть достигнуто с помощью селективных ДА2Р-агонистов, которые не только положительно влияют на функции ЦНС в условиях дефицита ДА2Р, но и улучшают гликометаболические показатели и чувствительность тканей к инсулину, нарушенные при диабетической патологии.

Наибольшей эффективностью среди ДА2Р-агонистов обладает выделенный из спорыньи алкалоид бромокриптин, который ингибирует активность гипоталамических нейронов, регулирующих повышение продукции глюкозы и синтеза липидов в печени, а также активирует дофаминергические нейроны, контролирующие чувствительность тканей к инсулину. В основе действия бромокриптина лежит его способность селективно активировать ДА2Р и вызывать ингибирование аденилатциклазы (АЦ) и цАМФ-зависимых каскадов в нейронах.

Среди других молекулярных механизмов действия бромокриптина необходимо отметить его способность модулировать активность а2-адренергических рецепторов, которые ингибирующим способом сопряжены с АЦ и вовлечены в контроль функций ЦНС, а также его ингибирующее влияние на секрецию пролактина лактротрофами гипофиза, которая осуществляется через ДА2Р, локализованные на нейронах дугообразного ядра гипоталамуса.

Предполагается, что оба эти механизма вовлечены в вызываемое бромокриптином снижение уровня глюкозы и продукции липидов в печени, а также в регуляторные эффекты бромокриптина на чувствительность тканей к инсулину.

Бромокриптин

Исторически бромокриптин используется для лечения паркинсонизма и гиперпролактинемии. Первое сообщение о применении бромокриптина (Cycloset) для коррекции гипергликемии и нарушенной толерантности к глюкозе относятся к 1999 году. В настоящее время имеется много сообщений, свидетельствующих о высокой эффективности применения бромокриптина для лечения пациентов с МС и СД 2-го типа, и число таких сообщений постоянно растает.

Общепризнанным фактом является то, что длительное лечение бромокриптином пациентов с МС и сахарным диабетом 2-го типа снижает индекс инсулиновой резистентности, уровни гликированного гемоглобина, триглицеридов и холестерина-ЛПНП, что указывает на нормализацию у них липидного и углеводного обмена.

Эффективность бромокриптина, как антидиабетического препарата, подтверждается результатами экспериментов с животными. Бромокриптин улучшал функциональное состояние сирийских хомячков с экспериментальной моделью СД 2-го типа, повышал их чувствительность к инсулину, снижал уровни глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот.

При изучении влияния бромокриптина на уровень биогенных аминов в супрахиазматическом ядре гипоталамуса и на суточный ритм секреции гормонов, вовлеченных в регуляцию метаболических процессов в организме, было установлено, что у хомячков с СД 2-го типа бромокриптин сдвигает пики содержания серотонина, регулятора серотонинергической системы мозга, и его основного метаболита 5-гидроксииндолилуксусной кислоты на 12 ч, вследствие чего они отмечаются в темный период суток.

Это приводит к повышению ночного содержания серотонина и его производных в гипоталамусе до значений, наблюдаемых у здоровых животных, и нормализует функционирование нейрональной сети мозга, в том числе восстанавливает функциональное взаимодействие между гипоталамическими сигнальными системами - серотонинергической, меланокортиновой и лептиновой.

Обработка бромокриптином крыс с моделью метаболического синдрома приводила к нормализации у них уровней постпрандиальной глюкозы, инсулина и триглицеридов, причем снижение уровня глюкозы не сопровождалось сильно выраженным снижением уровня инсулина и не вызывало гипогликемических эпизодов, которые крайне негативно влияют на функционирование ЦНС.

Влияние бромокриптина на гликометаболические параметры у пациентов с МС и сахарным диабетом 2-го типа было сравнимым с таковым метформина, наиболее широко применяемого препарата для контроля гликемии при СД 2-го типа. Несмотря на высокую эффективность монотерапии бромокриптином, его совместное применение с метформином, и сахароснижающими препаратами глипизидом и пиоглитазоном существенно повышало эффективность гликемического контроля и положительно влияло на функции сердечно-сосудистой системы.

Лечение пациентов с СД 2-го типа комбинацией метформина (1000 мг/день) и бромокриптина (0.8-1.6 мг/день) вызывало более значительное снижение уровней тощаковой и постпрандиальной глюкозы и гликированного гемоглобина в сравнении с монотерапией теми же препаратами. Показано также, что совместное введение пациентам с сахарным диабетом 2-го типа бромокриптина и метформина усиливало их гипогликемический эффект, приводило к снижению эффективных доз препаратов, что, в свою очередь, предотвращало ряд побочных эффектов.

Потенцирование гипогликемического эффекта метформина и бромокриптина при их совместном введении также было продемонстрировано у экспериментальных животных с аллоксановой моделью СД 1-го типа. Терапевтический эффект бромокриптина на метаболические показатели у пациентов с СД 2-го типа значительно усиливался при его сочетании с небольшими дозами инсулина. Потенцирование гипогликемического эффекта инсулина и снижение его эффективных доз в условиях его совместного применения с бромокриптином представляет большой интерес, поскольку позволяет снизить дозы вводимого инсулина и избежать, таким образом, гипогликемических эпизодов.

Поскольку дофаминергическая система мозга, в первую очередь ДА2Р, является одним из регуляторов пищевого поведения и периферического энергетического обмена, то повышение уровня ДА2Р-агониста бромокриптина приводит к улучшению функционирования этой системы в гипоталамических нейронах и стриатуме, ответственных за взаимосвязь между дофаминовыми сигнальными каскадами в ЦНС и влиянием дофамина на метаболические функции и инсулиновую резистентность.

Способность дофамина и селективных агонистов ДА2Р вызывать повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, сниженную в условиях сахарного диабета 2-го типа, во многом связана с тем, что в ряде случаев периферическая инсулиновая резистентность имеет центральный генез. Вследствие этого восстановление активности нейромедиаторных систем мозга, вовлеченных в контроль инсулиновой чувствительности, в том числе дофаминергической системы, является одним из подходов для снижения инсулиновой резистентности.

Нарушения в функционировании интегративной сигнальной сети гипоталамуса, среди которых ослабление дофаминергической сигнализации, повышение активности норадренергической и серотонинергической сигнальных систем в вентрамедиальном гипоталамусе, повышение уровней нейропептида Y и кортиколиберина в паравентрикулярных ядрах, являются причиной гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, стимулируют высвобождение кортизола, повышают активность симпатической нервной системы и усиливают ее влияние на печень, жировую ткань и сердечнососудистую систему.

Метаболизм липидов

Длительное повышение активности симпатической нервной системы в жировой ткани вызывает изменения метаболизма липидов, усиливает секрецию провоспалительных факторов и, в итоге, приводит к развитию инсулиновой резистентности. Повышение уровня кортизола и активация симпатической нервной системы в печени усиливает высвобождение глюкозы и снижает ее поглощение гепатоцитами, следствием чего являются постпрандиальная гипергликемия и снижение чувствительности тканей к инсулину, ведущие к развитию предиабетических состояний.


Основываясь на этих фактах, можно предположить, что восстановление ДА2Р и зависимых от него сигнальных каскадов в мозге с помощью терапии бромокриптином предотвращает нарушение функций нейромедиаторных систем в гипоталамических нейронах, и прерывает цепь патологических изменений в ЦНС и на периферии, ведущих к развитию МС и СД 2-го типа.

Уже длительное время общепринятой является точка зрения о том, что функции сердечно-сосудистой системы в значительной степени зависят от функционального состояния нейромедиаторных систем мозга, в том числе дофаминергической системы. Снижение активности дофаминергической системы мозга приводит к гиперактивации симпатической нервной системы миокарда и вносит заметный вклад в развитие заболеваний сердечно-сосудистой системы, включая наиболее грозное из них - инфаркт миокарда.

Наряду с этим, ослабление центрального дофаминового сигналинга может вызывать нарушение углеводного и липидного обмена и окислительного баланса, индуцировать инсулиновую резистентность, повышать активность провоспалительных факторов, повреждающих клетки эндотелия сосудов и индуцирующих в них воспалительные процессы, способствуя образованию атеросклеротических бляшек. Весь этот комплекс метаболических и функциональных расстройств также связан с развитием сердечнососудистой патологии.

Лечение больных СД 2-го типа бромокриптином восстанавливает центральную регуляцию симпатической нервной системы, контролирующей функции миокарда, снижает негативное влияние окислительного стресса, воспалительных факторов и метаболических нарушений на сердечно-сосудистую систему, и это является основой высокой перспективности бромокриптиновой терапии для профилактики и лечения сосудистой патологии в условиях метаболических расстройств и сахарного диабета 2-го типа.

Результаты, полученные при использовании бромокриптина в условиях клиники, а также результаты экспериментов с гипертензивными крысами показали, что наличие нарушений сердечно-сосудистой системы в условиях СД 2-го типа и метаболического синдрома может рассматриваться как показание для включения бромокриптина в комплексную схему лечения этих метаболических расстройств.

Установлено также, что бромокриптин предотвращает нарушения в выделительной системе у пациентов с СД 2-го типа, а в случае хронических заболеваний почек замедляет их прогрессирование. В основе этого лежит способность бромокриптина восстанавливать гликемический контроль, ослаблять гипертензию, ингибировать воспалительные процессы в эндотелии сосудов почки.

С целью изучения эффективности системной терапии бромокриптином при сахарном диабете 2-го типа, нами было исследовано влияние длительного (до двух месяцев) лечения этим препаратом крыс с моделью СД 2-го типа, которую вызывали высокожировой диетой и низкими дозами стрептозотоцина, а также крыс с неонатальной моделью СД 2-го типа на их гликометаболические показатели и инсулиновую резистентность.

Лечение бромокриптином диабетических крыс улучшало толерантность к глюкозе, препятствовало повышению постпрандиальной глюкозы, повышало чувствительность тканей к инсулину. При изучении неонатальной модели сахарного диабета 2-го типа было проведено сравнение различных сроков лечения. Лечение на протяжении 5 недель было существенно более эффективным, чем лечение на протяжении двух месяцев.

Причиной этого может быть нарастание интоксикации организма крыс вследствие декомпенсации функций В-клеток поджелудочной железы в условиях длительно текущего СД 2-го типа, что ослабляет позитивный эффект бромокриптина на гликемический контроль и метаболические показатели. С другой стороны, нельзя исключить и постепенного снижения чувствительности ДА2Р в гипоталамических нейронах при длительной обработке их бромокриптином, а также негативных эффектов гиперактивации дофаминергической системы мозга.

Нами также обнаружено, что бромокриптин частично восстанавливал ингибирующее влияние селективного 5-HT1BR-агониста 5-нонилокситриптамина и пептидного гормона соматостатина на активность АЦ в мозге диабетических крыс. Эти данные указывают на тесные взаимосвязи между ДА2Р-зависимыми сигнальными каскадами, с одной стороны, и соматостатиновыми и серотониновыми сигнальными путями мозга, с другой.

Лечение бромокриптином приводило к нормализации адренергической сигнализации и регулирующих активность аденилатциклазы эффектов релаксина и соматостатина в миокарде крыс с СД 2-го типа, что свидетельствует о восстанавливающем действии

бромокриптиновой терапии на активность гормональных систем, контролирующих функции сердечно-сосудистой системы. Обнаружено также восстанавливающее действие длительного лечения диабетических крыс бромокриптином на чувствительность АЦ к гонадотропинам в клетках Лейдига.

Таким образом, терапевтические эффекты бромокриптина при лечении им пациентов с МС и сахарным диабетом 2-го типа не ограничиваются улучшением их метаболических показателей, а распространяются на широкий спектр физиологических процессов и функциональных систем организма.

Наряду с ДА2Р в условиях СД отмечены изменения функциональной активности ДА1Р, включая снижение стимулирующих эффектов ДА1Р-агонистов на активность АЦ. Совместное введение агонистов ДА1Р и ДА2Р ob/ob-мышам с СД 2-го типа и крысам со стрептозотоциновой моделью сахарного диабета 1-го типа приводило к более эффективному подавлению аппетита и гиперфагии, чем введение только одного ДА2Р-агониста.

Аноректический эффект агонистов ДАР связан с их способностью снижать активность гипоталамических нейронов и ингибировать повышенную в условиях диабетической патологии экспрессию орексигенного нейропептида Y и его рецептора, что приводит к ослаблению зависимых от этого нейропептида сигнальных каскадов и нормализации пищевого поведения. В сравнении со здоровыми животными, подавление аппетита агонистами ДА1Р и ДА2Р в условиях СД выражено слабее и требует более высоких доз препаратов.

Тем не менее, есть все основания ожидать, что в будущем комбинированное лечение с помощью ДА1Р- и ДА2Р-агонистов найдет применение при лечении СД 2-го типа и МС. Следует также отметить, что лечение инсулином улучшает эффекты ДАР-агонистов на пищевое поведение, вследствие чего наиболее целесообразным представляется совместное применение инсулиновой терапии и селективных активаторов ДА1Р и ДА2Р.

Перспективным является и совместное применение активаторов ДА2Р и глюкагонподобного пептида-1, поскольку, как недавно было показано, анорексигенный эффект глюкагонподобного пептида-1 в значительной степени вызван ускорением обмена дофамина в миндалевидном теле. Имеются все основания полагать, что эффективными являются и другие комбинации бромокриптиновой терапии с гормональными препаратами, положительно влияющими на энергетический метаболизм, что требует дальнейших исследований.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории