Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Инсулиновая резистентность в ЦНС при сахарном диабете 2-го типа

1357 0

Причины и последствия

Нарушение инсулинового сигналинга в центральной нервной системе (ЦНС) до недавнего времени связывали в основном с сахарным диабетом (СД) 1-го типа, для которого характерен острый дефицит инсулина, что приводит к ослаблению активации инсулиновой системы на этапе взаимодействия гормона с рецептором. В меньшей степени были изучены нарушения инсулинового сигналинга при СД 2-го типа.

Более того, самому факту снижения функциональной активности инсулиновой сигнальной системы в мозге при СД 2-го типа не уделяли должного внимания. Было принято считать, что нарушения в инсулиновых каскадах при сахарном диабете 2-го типа и метаболическом синдроме (МС) происходят в основном в периферических тканях - печени, скелетных мышцах, адипоцитах, в то время как в ЦНС чувствительность нейрональных клеток к инсулину сохраняется или претерпевает небольшие изменения.

В дальнейшем было показано, что центральная инсулиновая резистентность выявляется как в условиях СД 2-го типа и МС, так и при нейродегенеративных заболеваниях, причем по этиологии, молекулярным механизмам и клиническим последствиям она отличается от периферической инсулиновой резистентности. До недавнего времени инсулиновую резистентность в ЦНС связывали преимущественно с нейродегенеративными заболеваниями, в первую очередь с болезнью Альцгеймера, называемую также СД 3-го типа.

Действительно, у пациентов с поздними стадиями болезни Альцгеймера часто отмечали отчетливо выраженные признаки нарушений инсулинового сигналинга в центральной нервной системе. Однако вопрос о том, каковы различия между сахарным диабетом 2-го типа и СД 3-го типа и не являются ли они формами одного и того же заболевания, до сих пор остается открытым, тем более, что каждое из этих заболеваний имеет много первопричин и широкую палитру клинических признаков и осложнений.

И все же имеется веский аргумент в пользу того, что СД 2-го типа и сахарным диабетом 3-го типа, скорее всего, являются разными заболеваниями. Установлено, что на протяжении длительного времени центральная инсулиновая резистентность, более характерная для СД 3-го типа, и периферическая инсулиновая резистентность, типичная для СД 2-го типа, могут развиваться и существовать независимо друг от друга. В то же время снижение инсулиновой чувствительности в мозге способно достаточно быстро приводить к нарушению центральной регуляции периферического метаболизма и индуцировать дисфункции В-клеток поджелудочной железы, результатом чего, в конечном итоге, могут стать сахарный диабет 2-го типа и МС.

У пациентов с СД 2-го типа, в свою очередь, в условиях сильно выраженной дислипидемии, повышения уровня активных форм кислорода и других метаболических расстройств, нарушаются функции инсулиновой системы мозга, что приводит к центральной инсулиновой резистентности. Другими словами, СД 2-го типа является фактором риска для развития сахарного диабета 3-го типа, и наоборот.

Важную роль в развитии инсулиновой резистентности в мозге играют нарушения в инсулиновых сигнальных каскадах, вызванные изменениями функциональной активности инсулинового рецептора (ИР), IRS-белков, компонентов 3-фосфоинозитидного пути. У мышей, лишенных ИР-А в нейрональных клетках (neuron-specific IR knockout, NIRKO), наблюдается гиперфагия и развивается зависимое от диеты предиабетическое состояние, для которого характерны повышение массы тела, умеренная резистентность к инсулину, небольшая гипергликемия, повышение концентрации инсулина, лептина и триглицеридов в периферическом кровотоке.

Гиперфагия

Гиперфагия и заметное повышение массы тела могут быть вызваны подавлением экспрессии гена, кодирующего ИР-А, даже в отдельных ядрах гипоталамуса мышей. Эти данные указывают на ключевую роль инсулина мозга и ИР-А в регуляции функций жировой ткани и продукции глюкозы печенью. У самцов мышей, нокаутных по гену нейронального ИР, нарушается сперматогенез, снижается фертильность, в то время как у мутантных самок нарушается процесс созревания фолликулярных клеток яичников и снижаются репродуктивные функции.

Дисфункции репродуктивной системы является следствием ослабления секреции рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГ-РФ) гипоталамическими нейронами в условиях нарушенного инсулинового сигналинга. Восстановление функциональной активности ИР-А у нокаутных мышей приводит к нормализации энергетического гомеостаза, предотвращает развитие предиабетического состояния и частично восстанавливает репродуктивные функции. Экспрессия гена ИР в мозге мышей, нокаутных сразу по двум генам - инсулиновый рецептор и транспортера GLUT4, повышает их выживаемость и улучшает показатели энергетического обмена, хотя в полной мере не устраняет все метаболические изменения, характерные для предиабетического состояния.

Причиной неполного восстановления метаболических и функциональных показателей у мышей, нокаутных по GLUT4 в ЦНС, является нарушение захвата глюкозы определенными популяциями нейрональных клеток, в первую очередь гипоталамическими нейронами, которые имеют функционально активные инсулин-зависимые GLUT4-транспортеры. Несмотря на то, что транспорт глюкозы в нейрональных клетках, как отмечалось выше, в основном не зависит от инсулина, но в ряде случаев он модулируется и регулируется инсулином через посредство небольшой популяции GLUT4-транспортеров, локализованных в некоторых типах нейронов.

Показано, что в мозге NIRKO-мышей отсутствует стимуляция инсулином PI3K, в значительной степени подавлено фосфорилирование AKT-киназы и GSK3B, результатом чего является усиление гиперфосфорилирования ассоциированного с микротрубочками Tau-белка. Сайт-специфичное гиперфосфорилирование Tau-белка является одним из важнейших механизмов, ответствененных за развитие нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера.

Имеются данные клинических исследований о снижении экспрессии и степени фосфорилирования ИР и об ослаблении инсулиновых сигнальных каскадов в мозге пациентов с СД 2-го типа и болезнью Альцгеймера. Все эти факты указывает на то, что рецепторный компонент инсулиновой сигнальной системы в ЦНС может подвергаться серьезным функциональным изменениям при СД 2-го типа и болезни Альцгеймера, а снижение его активности и способности функционально взаимодействовать с другими сигнальными белками является одной из причин центральной инсулиновой резистентности.

В условиях предиабета и сахарного диабета 2-го типа также меняется функциональное состояние трансдукторного компонента инсулиновой сигнальной системы - IRS-белков, снижение активности которых или их полное отсутствие в центральнойя нервной системе приводит к развитию сильно выраженной центральной инсулиновой резистентности, гиперфагии, нарушениям углеводного и липидного обмена. Делеция гена irs2 в некоторых отделах мозга мышей, в том числе в ядрах гипоталамуса, вызывала повышение аппетита, увеличение жировой и мышечной массы, ускоряла линейный рост.

Уже в возрасте 6-10 месяцев у мышей, нокаутных по гену irs2, выявлялись признаки явного СД 2-го типа, что указывает на взаимосвязь между центральной и периферической инсулиновой резистентностью. Мутантные линии мышей имели существенно меньшие размеры мозга вследствие снижения пролиферативной активности нейрональных клеток, которая регулируется через IRS-2-зависимые пути. В гиппокампе irs2-дефицитных мышей отмечали высокую плотность нейрофибриллярных клубков, содержащих гиперфосфорилированные формы Tau-белка.

Микроцефалия

У пациентов с микроцефалией часто обнаруживаются повреждения в дистальной части хромосомы 13 (13q) вблизи гена irs2 между микросателлитами D13S285 и D13S1295, а более дистальные делеции между микросателлитами D13S274 и D13S1311 выявляются у пациентов, которые имеют сочетание микроцефалии с дефектами формирования нервной трубки. Это указывает на важную роль IRS-2 и инсулиновых сигнальных каскадов в регуляции роста и дифференцирования нейрональных клеток в мозге человека. Снижение экспрессии и активности IRS-белков, в том числе IRS-1, обнаружено у пациентов с болезнью Альцгеймера, что является причиной ослабления нижележащего P13K-каскада и приводит к нарушению экспрессии ряда генов, ответственных за нейрогенез, нейропротекцию и нейродифференцировку (рис. 4).


Изменения активности PI3K и AKT-киназы также могут вносить значительный вклад в развитие СД 2-го типа и нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с центральной инсулиновой резистентностью. Однако весьма сложно определить, являются ли эти изменения причиной центральной инсулиновой резистентности, или они вызваны нарушениями активности вышележащих ИР и IRS-белков.

При исследовании экспрессии и функциональной активности р85-субъединицы PI3K, протеинкиназы PDK1 и AKT-киназы в биоптатах фронтальной коры пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и болезнью Альцгеймера было выявлено значительное снижение этих показателей, в наибольшей степени у пациентов с сочетанием СД 2-го типа и болезни Альцгеймера. Результатом подавления 3-фосфоинозитидного пути является ослабление ингибирующего влияния AKT-киназы на активность GSK3P и гиперфосфорилирование Tau-белка, что ведет к нейродегенерации и нарушению центральной регуляции периферического обмена.

inssah5.jpg

Рисунок 4. Центральная инсулиновая резистентность и ее взаимосвязь с функциями ЦНС и периферических органов и тканей: ARC - аркуатные ядра гипоталамуса.

В пользу взаимосвязи между нарушениями в 3-фосфоинозитидном сигнальном пути и развитием центральной инсулиновой резистентности свидетельствуют данные, полученные при изучении мелатонониновых сигнальных каскадов мозга. Регуляция мелатонином углеводного гомеостаза включает его специфичное связывание с мелатониновыми рецепторами супрахиазматического ядра гипоталамуса, отвечающего за генерацию циркадных ритмов, с последующей активацией инсулинового рецептора, IRS-1 и зависимых от них компонентов 3-фосфоинозитидного пути.

Подавление мелатонинового сигналинга с помощью антагонистов мелатониновых рецепторов 1-го и 2-го типов, а также интрацеребральное введение ингибитора PI3K приводит к ослаблению ингибирующего влияния мелатонина на глюконеогенез в печени, следствием чего является повышение резистентности мозга и периферических тканей к инсулину. В обоих случаях, при блокировании мелатониновых рецепторов и при ингибировании PI3K, отмечается значительное снижение фосфорилирования AKT-киназы в гипоталамических нейронах.

Введение мелатонина, напротив, заметно повышает степень фосфорилирования AKT-киназы. Следует отметить, что снижение уровня мелатонина отмечено у значительной части пациентов с предиабетическими состояниями, метаболический синдром и СД 2-го типа. Более того, удаление у крыс шишковидной железы, продуцирующей мелатонин, приводит к усилению глюконеогенеза, быстрому развитию инсулиновой резистентности в печени и, в конечном итоге, вызывает предиабетическое состояние.

Эти данные указывают на тесную взаимосвязь между нарушениями циркадного ритма и развитием центральной и периферической инсулиновой резистентности, в основе чего лежит ослабление мелатониновых сигнальных путей в гипоталамусе, регулирующих функциональную активность PI3K и зависимых от нее эффекторных белков и транскрипционных факторов, находящихся также под контролем инсулина.

Воспалительные процессы

Важнейшую роль в развитии инсулиновой резистентности в ЦНС играет усиление провоспалительных процессов в мозге, являющееся следствием окислительного стресса, гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии, аутоиммунных процессов, инфекционных заболеваний. Сравнительно часто воспалительные процессы возникают в условиях уже развившихся метаболических расстройств - ожирения, МС и сахарный диабет 2-го типа.

Гиперинсулинемия является одним из основных факторов усиления воспалительных процессов в центральной нервной системе и на периферии. Введение инсулина здоровым людям приводит к повышению у них уровня провоспалительных цитокинов и B-амилоидного пептида в цереброспинальной жидкости. Повышение уровня В-амилоидного пептида в условиях гиперинсулинемии вызвано тем, что инсулиндеградирующий фермент (ИДФ), который разрушает B-амилоидный пептид, с более высокой эффективностью взаимодействует с инсулином, вследствие чего высокие концентрации инсулина в ЦНС защищают В-амилоидный пептид от деградации.

Введение здоровым людям глюкозы также приводит к повышению у них уровня провоспалительных цитокинов - фактора-а некроза опухолей (TNF-а) и интерлейкина 6. Повышение уровня В-амилоидного пептида и провоспалительных цитокинов было обнаружено также при обработке нейрональных клеток бактериальным липополисахаридом, действие которого осуществляется через Toll-рецепторы и индуцирует продукцию провоспалительных факторов. Уровень провоспалительных цитокинов повышался у животных с ожирением, которое вызывали высокожировой диетой, что выражалось в повышении в мозге концентрации TNF-a, интерлейкина-6, хемокина MCP-1 и В-амилоидного пептида.

Следствием усиления воспалительных процессов в мозге у экспериментальных животных было развитие у них нейрональных дисфункций. Так повышение уровня провоспалительных цитокинов приводило к изменению синаптической пластичности гиппокампальных нейронов и нарушало пространственную память и обучение. Основываясь на этих результатах можно сделать вывод о том, что хроническое воспаление в ЦНС может рассматриваться, как одна из ключевых причин центральной инсулиновой резистентности и функционально связанных с ней нейродегенеративных заболеваний. Это подтверждается данными о том, что провоспалительные цитокины запускают сигнальные каскады, подавляющие активность компонентов инсулиновой сигнальной системы.

Так повышение уровня TNF-а, так же как и повышение уровня свободных жирных кислот, характерное для ожирения и МС, вызывает фосфорилирование IRS-белков по остатку Ser307, вызывая ингибирование их активности, что ведет к развитию инсулиновой резистентности. Провоспалительные цитокины, действуя через специфичные к ним рецепторы, активируют JNK-киназы, которые также способны фосфорилировать IRS-белки по ингибирующим сайтам. Наряду с цитокинами, гиперактивацию JNK-киназ могут вызывать свободные жирные кислоты и факторы, активируемые в условиях стресса эндоплазматического ретикулума.

Другим молекулярным механизмом влияния провоспалительных цитокинов на инсулиновую чувствительность является вызываемая ими активация негативных регуляторов инсулинового сигналинга - белков SOCS-семейства, которые предотвращают тирозиновое фосфорилирование IRS-1 и IRS-2 и индуцируют деградацию IRS-белков в протеосомах. Определенный вклад в развитие центральной инсулиновой резистентности может вносить и активация индуцибельной изоформы NO-синтазы (iNOS), которая активируется провоспалительными цитокинами и бактериальными липополисахаридами.

Эта изоформа NO-синтаз ответственна за значительное повышение уровня NO в эндотелии сосудов мозга в условиях ожирения и других метаболических расстройств. Имеются данные о том, что нокаут гена, кодирующего iNOS, предотвращает развитие инсулиновой резистентности в условиях ожирения, вызванного высокожировой диетой. Таким образом, активация белков SOCS-семейства и iNOS может вносить существенный вклад в центральную инсулиновую резистентность, индуцируемую провоспалительными цитокинами.

Повышение содержания В-амилоидного пептида, вызванное воспалительными процессами в центральной нервной системеа, приводит к образованию внеклеточных В-амилоидных бляшек, что является причиной запуска нейродгенеративных процессов и болезни Альцгеймера (рис. 4). В то же время показано, что растворимые формы В-амилоидного пептида могут непосредственно влиять на инсулиновый сигналинг в мозге. Растворимый В-амилоидный пептид снижает способность инсулина активировать каскад PI3K/AKT-киназа в культуре гиппокампальных нейронов.

Показано, что олигомерные формы В-амилоидного пептида снижают число ИР в плазматической мембране гиппокампальных нейронов и усиливают их даун-регуляцию. При этом обработка нейронов инсулином полностью предотвращает разрушительное влияние В-амилоидного пептида на инсулиновый сигнгалинг.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории