Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Инсулин и инсулиновые рецепторы в мозге при сахарном диабете 2-го типа

1378 0
Традиционно первостепенное значение в этиологии и патогенезе предиабета, сахарного диабета (СД) 2-го типа и метаболического синдрома (МС) отводится функциональному состоянию инсулиновой сигнальной системы. Не является исключением и инсулиновая сигнальная система мозга, которая вовлечена в регуляцию фундаментальных клеточных процессов в нейронах и через центральные механизмы контролирует метаболические и ростовые процессы на периферии, в том числе чувствительность периферических тканей к инсулину.

Нарушения в инсулиновой системе мозга, являющиеся причиной резистентности нейронов к инсулину, выявляются не только при предиабете, СД 2-го типа и МС, но также играют важную роль в развитии болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. В этой связи следует подчеркнуть, что болезнь Альцгеймера, одной их основных характеристик которой является центральная резистентность к инсулину, часто классифицируют, как СД 3-го типа.

Инсулин и инсулиновые рецепторы

После обнаружения инсулина в мозге более 30 лет назад Хавранковой и соавторами вопрос о его происхождении в центральной нервной системе (ЦНС) является одной из актуальных и наиболее интригующих проблем современной эндокринологии и нейрохимии. Здесь превалируют две точки зрения. В соответствии с первой из них, инсулин синтезируется только на перферии В-клетками поджелудочной железы, и затем поступает в мозг через высоко специализированную транспортную систему, преодолевая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

В пользу этого свидетельствуют данные о том, что при повышении уровня периферического инсулина наблюдается сначала повышение концентрации инсулина в мозге, а затем уже в цереброспинальной жидкости. Показано также, что инсулинтранспортная система в различных областях мозга функционирует различным образом. Такая ее селективность приводит к тому, что в гипоталамусе, продолговатом мозге, варолиевом мосте концентрация инсулина достигает высоких значений, в то время как в затылочной коре и таламусе она остается очень низкой.

Инсулинтранспортная система существенно меняется при различных физиологических и патологических состояниях - в условиях голодания, переедания, при ожирении и старении, а также у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и болезнью Альцгеймера.

В соответствии со второй точкой зрения инсулин может с различной интенсивностью синтезироваться в мозге, а его концентрация в периферическом кровотоке слабо сказывается на его уровне в ЦНС. Эти представления базируются на данных об обнаружении мРНК для инсулина в гипоталамусе, гиппокампе и в культурах нейрональных клеток. С помощью ПЦР мРНК для инсулина была выявлена в ЦНС эмбрионов крыс и новорожденных животных, то есть еще до того момента, когда поджелудочная железа начинает активно продуцировать инсулин.

В экспериментах по гибридизации in situ мРНК для инсулина была обнаружена в областях CA1 и CA3 гиппокампа, в зубчатой извилине и слое гранулярных клеток обонятельных луковиц у новорожденных кроликов. Наряду с этим, мРНК для инсулина была идентифицирована в культуре нейронов, полученных из различных областей эмбрионального мозга кроликов.

Онтогенез

В связи с этим предполагается, что синтез инсулина в мозге происходит, в основном, на ранних стадиях онтогенеза, когда этот гормон, в отсутствие достаточного количества периферического инсулина, необходим для эффективной регуляции нейрогенеза и нейродифференцировки. В дальнейшем, в постнатальном периоде продукция инсулина в центральной нервной системе начинает снижаться и ослабляется у взрослых животных. Однако для подтверждения этого требуются дополнительные исследования.


Молекулярные механизмы, лежащие в основе продукции и секреции инсулина нейронами и В-клетками поджелудочной железы, являются сходными и включают деполяризацию АТФ-чувствительных калиевых каналов. Оба типа клеток являются электрически возбудимыми и отвечают деполяризацией и экзоцитозом на действие гормональных стимулов и повышение уровня глюкозы. При деполяризации синаптосом, полученных из тканей мозга взрослых крыс, они начинают секретировать инсулин, что указывает на его накопление в синаптических везикулах окончаний нейронов.

Обнаружено также, что синаптосомы секретируют инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы и ее метаболитов. При добавлении иодуксусной кислоты, ингибитора гликолиза, индуцируемая глюкозой секреция инсулина снижается, что свидетельствует о зависимости высвобождения инсулина от метаболических превращений глюкозы. Сходным образом йодуксусная кислота подавляет секрецию инсулина в В-клетках поджелудочной железы.

Инсулиновые рецепторы

Впервые инсулиновые рецепторы (ИР) в мозге были открыты Хавранковой и соавторами в 1978 году, раньше открытия той же группой авторов инсулина в ЦНС. В дальнейшем появились многочисленные доказательства, свидетельствующие в пользу присутствия ИР в ЦНС, а также были изучены молекулярные механизмы передачи через них инсулинового сигнала.

С использованием различных методов и подходов, включая специфическое связывание [125I]-инсулина с плазматическими мембранами, выделенными из тканей мозга, иммуногистохимию, а также изучение экспрессии мРНК для ИР в нейрональных клетках было установлено присутствие функционально активных ИР в гипоталамусе, гиппокампе, мозжечке, таламусе, коре головного мозга, обонятельной луковице, зубчатой извилине, моторной коре (Табл. 1).

Таблица 1. Распределение инсулинового рецептора в различных отделах мозга

inssah1.jpg

По структурной организации и по кинетическим и фармакологическим характеристикам ИР мозга (ИР-A) сходны с ИР, локализованными в периферических тканях (ИР-B). Они также образуют а2В2-гетеротетрамеры и имеют те же функциональные домены.

Однако между ИР-A и ИР-B имеется ряд существенных различий.

Во-первых, нейрональный тип рецептора по молекулярной массе уступает ИР-B, что связано с более легкой формой его а-субъединицы. Во-вторых, уровень гликозилирования ИР-B существенно выше такового, наблюдаемого в случае ИР-A. В-третьих, избыток инсулина в периферических тканях приводит к быстрому снижению числа функционально активных ИР-B вследствие их десенситизации и даун-регуляции, в то время как повышение уровня гормона в центральной нервной системе существенно не влияет на число и активность ИР-А, что предотвращает быстрое развитие инсулиновой резистентности при повышении уровня инсулина в мозге.

Имеются различия в регуляции экспрессии обеих изоформ инсулинового рецептора, а также в посттрансляционном процессинге их молекул. Таким образом, несмотря на то, что ИР-А и ИР-B связываются с одним и тем же лигандом, их активация в ЦНС и на периферии может обеспечивать различные пути регуляции функциональной активности как самих рецепторов, так и контролируемых ими внутриклеточных сигнальных каскадов.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории