Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Гормональные системы мозга и сахарный диабет 2-го типа

594 0
В настоящее время в мире не менее 30-40 % населения имеют избыточную массу тела и другие метаболические нарушения. При отсутствии адекватной терапии эти нарушения сначала переходят в стадию предиабета, для которой характерно снижение чувствительности тканей к инсулину, и далее, при неблагоприятном сценарии, в явный сахарный диабет (СД) 2-го типа и метаболический синдром (МС), которые характеризуются широким спектром осложнений со стороны сердечно-сосудистой, выделительной, нервной, эндокринной и других систем организма.

Профилактика

Одним из перспективных и многообещающих подходов для предотвращения развития явного СД 2-го типа и МС является их превентивное лечение на стадии предиабета и раннего СД 2-го типа, когда нарушения в организме, вызванные нарастающей инсулиновой резистентностью, дислипидемией, окислительным стрессом, еще обратимы.

В то же время до сих пор основное внимание уделяют лечению уже развившихся, длительно текущих, сахарный диабет 2-го типа, МС и их осложнений с характерной для поздних стадий этих заболеваний тяжелой симптоматикой. При этом коррекции метаболических и функциональных нарушений, возникающих на стадии патологического ожирения, предиабета и раннего СД 2-го типа, обычно не уделяют должного внимания.

Общепринятой является точка зрения о том, что определяющую роль в этиологии и патогенезе СД 2-го типа и метаболический синдром играют инсулиновая резистентность, окислительный стресс, дислипидемия, липотоксичность. Однако в последние годы накапливается все больше свидетельств в пользу того, что важную роль здесь играют гормональные факторы. Поскольку нарушения в гормональных сигнальных системах выявляются уже на стадии ожирения, предиабета и раннего сахарного диабета 2-го типа, то их коррекцию можно рассматривать как один из многообещающих путей для превентивного лечения и профилактики СД 2-го типа и МС.

В полной мере это относится к гормональным сигнальным системам мозга, которые регулируются инсулином, инсулиноподобным фактором роста-1 (ИФР-1), лептином, нейропептидами, моноаминами, нейротрофическими факторами. Ключевую роль здесь играют изменения в гормональном статусе гипоталамических нейронов, сигнальные системы которых участвуют в регуляции всей гормональной сети мозга и через нее вовлечены в контроль углеводного и жирового обмена в периферических органах и тканях.

Нарушения функциональной активности гормональных сигнальных систем мозга могут быть обусловлены многими причинами, среди которых снижение уровня гормонов и нейромедиаторов, нарушение их транспорта и процессинга в нейрональных клетках, изменение экспрессии и функциональной активности сигнальных белков - компонентов этих систем. Возникнув в одном сигнальном каскаде, такие нарушения охватывают всю сеть сигнальных систем мозга, что ведет к изменению центральной регуляции функций периферических тканей, снижению их чувствительности к инсулину и другим гормональным регуляторам и ростовым факторам и, в конечном итоге, вызывает формирование предиабетического симптомокомплекса.

Своевременное, на стадии ожирения и предиабета, восстановление функций сигнальных систем мозга способно нормализовать центральную регуляцию периферического метаболизма и предотвратить развитие тяжелых форм СД 2-го типа и МС. Однако для разработки эффективных подходов, позволяющих восстановить центральную регуляцию, необходимо идентифицировать нарушения в сигнальных системах мозга, возникающие на ранних стадиях метаболических расстройств, а также выяснить молекулярные причины и патогенетические последствия таких нарушений.

Наибольший интерес в этом отношении представляют сигнальные системы мозга, регулируемые инсулином, ИФР-1, лептином, пептидами меланокортинового семейства и дофамином, которые играют исключительно важную роль в контроле эндокринной, нервной, сердечно-сосудистой и других систем организма, регуляции углеводного и липидного обмена, центральной и периферической инсулиновой резистентности.

Причины возникновения

Причины, которые ведут к нарушению функциональной активности сигнальных систем мозга в условиях сахарного диабета 2-го типа и метаболический синдром, условно можно разделить на две группы. Первая группа включает метаболические дисфункции, дислипидемию, стресс эндоплазматического ретикулума (СЭР), нарушение окислительно-восстановительного баланса, которые тесно взаимосвязаны с инсулиновой резистентностью и гипергликемией, в то время как вторая группа включает нарушения функций нейромедиаторных систем мозга, регулируемых моноаминами и нейропептидами, а также взаимодействия между ними.

Наибольшее значение имеют функциональные изменения и нарушения, возникающие в гипоталамических нейронах, которые играют ключевую роль в интегрировании сигналов в центральную нервную систему (ЦНС), обеспечивают и координируют взаимодействие между нейрональной сетью мозга и сигналами, поступающими с периферии.

Важнейшим фактором, ведущим к дисфункциям сигнальных систем в гипоталамических нейронах, являются нарушения липидного обмена. Эктопическое накопление липидов в В-клетках поджелудочной железы, печени, сердце, скелетных мышцах, почках и других органах в условиях ожирения и предиабета ведет к липотоксичности, что в дальнейшем вызывает сильно выраженную инсулиновую резистентность, атерогенную дислипидемию и гиперинсулинемию.

В конечном итоге, липотоксичность является триггером явных форм СД 2-го типа, МС и их осложнений - сердечно-сосудистых заболеваний, жировой дистрофии печени, диабетической нефропатии. Функцию защиты периферических тканей от эктопического накопления липидов выполняют лептин и другие адипокины.


Нарушение метаболизма липидов и накопление их производных, негативно влияющих на биохимические процессы, происходит также в ЦНС, что приводит к центральной липотоксичности и вызывает нарушения функциональной активности нейрональных клеток. Наибольшее значение имеет поражение гипоталамических нейронов, которые являются основными сенсорами циркулирующих в крови глюкозы и липидов и осуществляют модуляцию энергетического гомеостаза в ЦНС и периферических органах и тканях.

Липотоксичность в гипоталамусе и других отделах мозга может быть результатом нарушения модулирующего влияния регуляторных пептидов и ростовых факторов на функциональную активность метаболических путей эндогенных жирных кислот и липидов. Важнейшими компонентами этих путей в гипоталамических нейронах являются ферменты - 5'-АМФ-активируемая киназа (AMbr-activated kinase, AMbrK) и синтаза жирных кислот, а также промежуточные продукты биохимических превращений - малонил-коэнзим А и коэнзим А, соединенный с длинноцепочечными жирнокислотными радикалами.

Липотоксичность в центральной нервной системе приводит к развитию СЭР, для которого характерны нарушения процессов конформационного созревания белков в эндоплазматическом ретикулуме и их посттрансляционной модификации, ослабление или полная потеря активности дефектных белков, что, в конечном итоге ведет к патологическим изменениям фундаментальных клеточных процессов. Важную роль в развитии СЭР играет повышение содержания гомоцистеина в плазме крови вследствие нарушения окислительно-восстановительного баланса и повреждения эндотелиальных клеток в условиях гипергликемии и дислипидемии, которые наблюдаются в условиях ожирения и диабетической патологии.

Ключевая роль стресса эндоплазматического ретикулума в развитии сильно выраженной инсулиновой резистентности и нарушений углеводного обмена, характерных для СД 2-го типа и МС, была продемонстрирована на примере чувствительных к инсулину периферических тканей и панкреатических В-клеток. Показано, что избыточное потребление пищи приводит к развитию хронического СЭР в гипоталамусе и вызывает снижение чувствительности мозга и периферических тканей к инсулину и лептину, что характерно для предиабетических состояний и ранних стадий метаболического синдрома.

Прямым доказательством в пользу взаимосвязи между развитием СЭР в гипоталамических нейронах и развитием центральной и периферической инсулиновой резистентности являются результаты, полученные с помощью фармакологической модели стресса эндоплазматического ретикулума, которую вызывали интрацеребральным введением мышам индуктора СЭР -тапсигаргина, специфического ингибитора Ca2+-АТРазы мембраны эндоплазматического ретикулума. Даже кратковременный, в течение 3 суток, СЭР в гипоталамических нейронах вызывал нарушение толерантности к глюкозе, системную инсулиновую резистентность, повышение артериального давления.

Ингибирование активности ядерного фактора (NF-kB), который вовлечен в молекулярные механизмы развития стресса эндоплазматического ретикулума, и обработка животных тауроурсодезоксихолевой кислотой, мощным ингибитором СЭР, полностью предотвращали негативное влияние тапсигаргина на функции нейрональных клеток. Липотоксичность и СЭР вызывают нарушения в различных звеньях гипоталамических сигнальных систем, регулируемых пептидными гормонами и моноаминами, многие из которых являются общими и приводят к системной резистентности и дезинтеграции сигнальной сети в гипоталамических нейронах.

К изменению функциональной активности сигнальных систем мозга также приводят нарушения взаимодействия между ними и дезинтеграция магистральных сигнальных путей, связывающих различные отделы мозга и популяции нейронов. Здесь правомерно говорить о центральном генезе предиабета, сахарный диабет 2-го типа и МС. В основе этого лежат тесные взаимосвязи между нейромедиаторными системами мозга, вследствие чего нарушения в одной или нескольких из них, по «принципу домино», приводят к запуску компенсаторных механизмов в других системах, что, спустя определенное время, вызывают дезинтеграцию всей гормональной сети мозга.

Ключевую роль здесь играют компенсаторные изменения функциональной активности сигнальных белков или их каскадов, которые являются общими компонентами сигнальных систем, регулируемых различными гормонами и нейромедиаторами. Эти компенсаторные изменения на каком-то этапе метаболических и функциональных нарушений приобретают необратимый характер и становятся триггером нарастания патологических изменений как в ЦНС, так и на периферии.

Функциональному состоянию сигнальных систем мозга, регулируемым инсулином, инсулиноподобным фактором роста-1, лептином, пептидами меланокортинового семейства и дофамином, и нарушениям в них при ожирении, предиабетических состояниях, СД 2-го типа и МС и будет посвящена представляемая вашему вниманию книга. Следует отметить, что важную роль в этиологии и патогенезе СД 2-го типа и метаболического синдрома также играют и другие сигнальные системы мозга, регуляторами которых являются глюкагонподобный пептид-1, грелин, нейропептид Y, серотонин, ацетилхолин, глутамат, которые рассматриваются нами только в связи с функциями названных выше сигнальных систем.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач

Похожие статьи
показать еще
 
Категории