Функциональные последствия нарушения взаимосвязи между лептиновой и другими сигнальными системами мозга
Ключевая роль лептина в контроле широкого спектра биохимических и физиологических процессов связана с тем, что регулируемые им в гипоталамических нейронах сигнальные каскады тесно взаимосвязаны с широким спектром других сигнальных систем, ответственных за регуляцию расхода энергии, пищевого поведения и периферического метаболизма.Установлено, что лептин осуществляет контроль синтеза и секреции нейропептида Y, а-меланоцитстимулирующего гормона (а-МСГ), являющегося агонистом меланокортиновых рецепторов 3-го и 4-го типов (М3Р и М4Р), а также инверсионного М4Р-агониста агути-подобного пептида (АПП), которые вовлечены в регуляцию глюкозного гомеостаза, пищевого поведения, чувствительности тканей к инсулину. При этом лептин активирует POMC/CART-нейроны аркуатного ядра гипоталамуса, которые продуцируют пептиды меланокортинового семейства, и подавляет функциональную активность NPY/AgRP-нейронов, в которых синтезируются нейропептид Y и АПП.
В норме лептин подавляет аппетит и снижает адипозность, в то время как ослабление его влияния на сигнальные каскады, регулируемые пептидами меланокортинового семейства, агути-подобным пептидом и нейропептидом Y, приводит к гиперфагии, ожирению и предиабетическим состояниям.
О синергичности действия лептина и пептидов меланокортинового семейства свидетельствуют данные о том, что многие эффекты лептина воспроизводятся с помощью меланотана-II, активирующего М3Р и М4Р, в то время как ряд эффектов пептидов меланокортинового семейства воспроизводятся с помощью лептина. При этом антагонисты МР в значительной степени ослабляют регуляторные эффекты лептина на пищевое поведение и периферический метаболизм, в то время как агонисты, напротив, их усиливают.
При изучении мышей с сахарным диабетом (СД) 1-го типа было показано, что интрацеребральное введение лептина полностью восстанавливает экспрессию гипоталамического про-опиомеланокортина, предшественника а- и у-МСГ, и улучшает метаболические показатели, зависимые от меланокортиновой системы гипоталамуса.
Лептиновая система мозга вовлечена в контроль нейрогенеза, синаптической пластичности, когнитивных функций, и нарушения в ней ведут к развитию нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера. Поскольку патологические изменения в лептиновой системе часто встречаются у пациентов с СД 1-го и СД 2-го типов, то имеются веские основания считать, что они являются одними из первопричин диабетической энцефалопатии и нейропатии, а также возникающих в условиях диабетической патологии нарушений центральной регуляции периферического метаболизма и инсулиновой резистентности.
Наибольшее значение для реализации регуляторного влияния лептиновой системы на функции ЦНС имеет ее функциональное взаимодействие с инсулиновой, дофаминергической и меланокортиновой системами гипоталамуса.
Установлено, что лептин, как и инсулин, регулирует возбудимость гипоталамических нейронов, модулирует синаптическую пластичность, участвует в процессах обучения и формирования памяти. Он облегчает пресинаптическое высвобождение нейротрансмиттеров и повышает постсинаптическую чувствительность к ним в нейронах гиппокампа, а также регулирует гиппокампальную синаптическую пластичность. У грызунов с нарушениями в лептиновой системе снижается гиппокампальная синаптическая пластичность.
Так у крыс Zucker fa/fa и мышей db/db с дефицитом лептинового рецептора OBRb нарушены процессы гиппокампальной долговременной потенциации, отмечается недостаточность нейрональной и поведенческой пластичности. Введение лептина не устраняет эти нарушения, поскольку в лептиновой системе мутантных животных отсутствует ее сенсорный компонент - рецептор OBRb.
В низких физиологических дозах лептин улучшает пространственное обучение и долговременное потенцирование, в то время как высокие дозы гормона, напротив, ухудшают эти показатели. Основной вклад в регуляцию лептином синаптической пластичности вносит его способность подавлять апоптоз в нейрональных клетках, в основе чего лежит стимуляция лептином 3-фосфоинозитидного пути. Важную роль здесь играет способность лептина оказывать на нейроны нейротрофическое действие.
Лептин предотвращает деградацию дофаминергических нейронов, вызванную действием токсинов, и восстанавливает зависимые от дофамина поведенческие реакции, нарушенные в условиях интоксикации. В условиях отсутствия лептина у Lepob/ob-мышей с ожирением снижается как содержание дофамина в везикулах нейронов, так и количество высвобождаемого ими нейромедиатора.
Причиной этого является уменьшение числа функционально активных транспортеров дофамина, которые контролируют уровень дофамина в синаптической щели. Таким образом, лептин защищает нейроны от токсичности и восстанавливает функциональную активность дофаминергической системы мозга, предупреждая развитие нейродегенеративных процессов в условиях предиабета и сахарного диабета 2-го типа.
Генетические исследования
Результаты генетических исследований, полученные при изучении пациентов с метаболическим синдромом (МС) и СД 2-го типа, показали, что снижение чувствительности гипоталамических нейронов к лептину часто ассоциировано с развитием инсулиновой резистентности в ЦНС и на периферии. Так у пациентов с МС и СД 2-го типа с высокой частотой встречалась мутация Gln223Agr в гене, кодирующем лептиновый рецептор OBRb, которая приводила к снижению функциональной активности рецептора и ослаблению ответа гипоталамических нейронов на лептин.Возможна и обратная ситуация, когда инсулиновая резистентность становится причиной подавления лептинового сигналинга в мозге, что приводит к развитию резистентности к лептину. Для доказательства этого были использованы модели гипоталамических нейронов rHypoE-19 и mHypoA-2/10, которые длительное время обрабатывали инсулином для индукции в них резистентности к инсулину.
После развития инсулиновой резистентности гипоталамические нейроны характеризовались значительным снижением содержания функционально активных инсулиновых рецепторов (ИР), уровня фосфорилирования AKT-киназы и транскрипционного фактора FOXO1, а также повышением экспрессии белка SOCS-3, негативного регулятора лептинового сигналинга. При этом полностью подавлялись стимулирующие эффекты лептина на транскрипцию генов, осуществляемые через IRS-1/IRS-2, PI3K и AKT-киназу.
Все это указывает на развитие лептиновой резистентности в гипоталамических нейронах на фоне снижения их чувствительности к инсулину. Таким образом, снижение чувствительности к инсулину в гипоталамусе вызывает нарушения в лептиновых сигнальных путях, что, в свою очередь, еще более усиливает инсулиновую резистентность.
Процесс приобретает лавинообразный характер, что ведет к нарушению энергетического обмена в мозге и периферических тканях и способствует развитию предиабета и его переходу в явный сахарный диабет 2-го типа. Предполагается, что взаимодействие между лептиновой и инсулиновой сигнальными системами мозга осуществляется через посредство общих сигнальных путей, регулируемых лептином и инсулином через IRS-зависимые, в первую очередь 3-фосфоинозитидные, сигнальные каскады.
Восстановление лептиновой системы мозга может рассматриваться как один из подходов для повышения чувствительности тканей к инсулину, что позволит оптимизировать инсулиновую терапию у пациентов с МС и СД 2-го типа. В пользу этого свидетельствуют данные о том, что в условиях СД 1-го типа как системное, так и интрацеребральное введение лептина приводит к значительному снижению дозы инсулина, требуемой для адекватного гликемического контроля.
Наряду с повышением чувствительности тканей к инсулину, лептиновая терапия приводит к снижению выброса поджелудочной железой глюкагона, функционального антагониста инсулина, чей уровень обычно повышен при диабетической патологии. На это указывают данные о том, что в условиях диабетической патологии лептин снижает повышенную секрецию глюкагона а-клетками поджелудочной железы, что приводит к ослаблению синтеза глюкозы печенью, снижению ее уровня в крови и подавлению кетогенеза.
А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Опубликовал Константин Моканов
