Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Функциональное состояние сигнальной системы инсулиноподобного фактора роста-1 в мозге в условиях сахарного диабета 2-го типа

985 0

ИФР-1 и его сигнальные каскады в ЦНС

Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), называемый также соматомедином С, как и инсулин, относится к пептидам инсулинового семейства, представляет собой одиночную полипептидную цепь, включающую 70 аминокислотных остатков и три внутренних дисульфидных связи. ИФР-1 в основном синтезируется в печени и мышцах, но также может экспрессироваться в некоторых отделах мозга, хотя и в сравнительно небольших количествах.

Иммунореактивность к ИФР-1 обнаружена в астроцитах фронтальной коры и гиппокампа, в клетках Пуркинье мозжечка. Поскольку периферический инсулиноподобный фактор роста-1, подобно инсулину, способен преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), то весьма сложно определить какую роль в центральных эффектах ИФР-1 играет его периферический пул, а какой вклад в них вносит ИФР-1, синтезируемый непосредственно в ЦНС.

Инсулиноподобный фактор роста-1 является важнейшим регулятором функций мозга, контролирует нейротрофические процессы и нейрогенез, является важнейшим нейропротектором, осуществляет центральную регуляцию периферического метаболизма. На это указывают многочисленные данные о том, что в ЦНС присутствуют все основные звенья ИФР-1-сигнальной системы, а нарушения в ней приводят к развитию нейродегенеративных, нейроэндокринных и метаболических заболеваний, включая сахарный диабет (СД) 2-го типа и болезнь Альцгеймера (СД 3-го типа).

Рецепторы ИФР-1, так же как и инсулиновый рецептор (ИР), широко распространены в мозге (табл. 2). Наиболее высокий уровень их экспрессии отмечается в обонятельной луковице, паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, таламусе, гиппокампе, что сходно с распределением в мозге ИР. При этом в сосудистом сплетении, мозжечке, энторинальной области коры и миндалевидном теле число рецепторов инсулиноподобного фактора роста-1 в несколько раз превышает число ИР.

Асимметрия в распределении рецепторов ИФР-1 в левой и правой областях гиппокампа у крыс в первые недели жизни играет важную роль в развитии когнитивных функций и формировании поведенческих реакций, а нарушение такого распределения приводит к ряду психических заболеваний. Система ИФР-1-рецептор в мозге отвечает за рост и развитие мозга, выживаемость нейронов, синтез миелиновых оболочек, функционирование астроцитов, рост сосудов, возбудимость нейронов, олигодендрогенез. Оказывая регуляторное влияние на гипоталамические нейроны, ИФР-1 контролирует основные звенья эндокринной системы организма, и эти его эффекты в значительной степени усиливаются и модулируются инсулином.

Таблица 2. Распределение рецепторов ИФР-1 в мозге

inssah6.jpg

Как и в случае инсулинового рецептора, активация рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 гормоном приводит к аутофосфорилированию тирозинкиназного домена рецептора, что индуцирует взаимодействие фосфорилированных по тирозину сайтов с трансдукторными IRS-белками и адапторным SHC-белком (рис. 5). Фосфорилированные формы IRS-белков взаимодействуют с SH2-доменами регуляторной p85-субъединицы PI3K, вызывая высвобождение и последующую активацию каталитической субъединицы PI3K, что приводит к фосфорилированию AKT-киназы и стимуляции широкого спектра зависимых от нее эффекторных белков и транскрипционных факторов.

Активация AKT-киназы приводит к повышению синтеза белка и опосредует антиапоптотические эффекты ИФР-1, вызывая ингибирование активности GSK3P и каспазы-9. Установлено, что AKT-киназа фофорилирует и, таким образом, активирует цАМФ-зависимый транскрипционный фактор CREB и регуляторные белки Bcl-2 и BCL-XL, которые осуществляют ингибирование проапоптотического транскрипционного фактора BAD и каспазы-9, сответственно.

Регуляция роста аксонов и регенеративных процессов в нейронах, а также значительное усиление синтеза белка осуществляется в результате вызываемого AKT-киназой фосфорилирования комплекса mTORC1, основным функциональным компонентом которого  является  серин/треониновая  протеинкиназа mTOR. Наряду с этим, индуцируемая ИФР-1 активация AKT-киназы вызывает фосфорилирование и ингибирование активности транскрипционных факторов Forkhead-семейства (FoxO), контролирующих широкий спектр внутриклеточных процессов, как тех из них, которые приводят к повышению выживаемости клеток, так и ведущих к активации апоптоза.

Активация факторов Forkhead-семейства в мозге приводит к запуску апоптотических процессов вследствие индукции промотора апоптоза FasL (apoptosis-stimulating fragment ligand) и фактора Bim (Bcl-2 interacting mediator of death).

Негативная регуляция 3-фосфоинозитидного пути реализуется вследствие фосфорилирования IRS-белков по остатку серина, что приводит к нарушению их взаимодействия с рецептором инсулиноподобного фактора роста-1, инактивации IRS-белка и его дальнейшей деградации в протеосомах. В молекулах IRS-1 и IRS-2 локализовано много сайтов, мишеней для различных серин/треониновых протеинкиназ, активность которых зависит как от ИФР-1, так и от других сигнальных молекул. Вследствие этого, фосфорилирование IRS-белков представляет собой один из ключевых механизмов регуляции активности каскада ИФР-1/рецептор ИФР-1/IRS-белок и является важнейшим фактором развития резистентности к инсулиноподобному фактору роста-1.

Другой сигнальный каскад, активируемый ИФР-1, реализуется через посредство взаимодействия активированного гормоном рецептора ИФР-1 с SHC-белками, которые функционально связаны с Ras-белками, инициирующими запуск каскада митогенактивируемых протеинкиназ (МАПК) - Raf-1-киназы, MEK- и ERK-киназ, которые ингибируют апоптоз и повышают выживаемость нейронов, ингибируя активность каспазы-9 и ядерного фактора NF-kB, а также ослабляя окислительный стресс и подавляя воспалительные процессы в мозге (рис. 5).

Важную роль в функционировании этого каскада играет адапторный GRB-2-белок, который образует комплекс с SHC-белком и опосредует активацию малых ГТФ-связывающих белков Ras-семейства. Содержание комплекса SHC/GRB-2 положительно коррелирует со степенью активации Ras-белков, Raf-1-киназы и ERK-киназ. Активированная форма ERK фосфорилирует большое число транскрипционных факторов, которые вовлечены в регуляцию клеточного роста и митогенез. Следует отметить, что активация каскада МАПК играет более важную роль в ИФР-1-сигнальных путях, чем в инсулиновой сигнальной системе, хотя, строго говоря, это в значительной степени зависит от типа клеток и их метаболического статуса.

inssah7.jpg

Рисунок 5. Сигнальные каскады, регулируемые инсулиноподобным фактором роста-1

ИФР-1 сигнальная система мозга в условиях сахарного диабета 2-го типа и метаболических расстройств

В отличие от СД 1-го типа, когда в мозге отмечается дефицит инсулина и ИФР-1, при сахарном диабете 2-го типа и метаболическом синдроме (МС) существенных изменений концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 в ЦНС не выявлено. Снижение концентрации биодоступного (свободного) ИФР-1 на периферии отмечено при длительно текущих тяжелых формах СД 2-го типа и в условиях неадекватного гликемического контроля, Причиной этого является не столько снижение общего ИФР-1, сколько значительное повышение концентрации ИФР-связывающего белка 1-го типа (ИФРСБ-1).


Интересно проследить динамику изменения концентрации ИФРСБ-1 на разных стадиях развития инсулиновой резистентности и связанных с этим метаболических расстройств. Так у пациентов с ожирением, у которых отмечали лишь незначительное снижение чувствительности тканей к инсулину, уровень общего инсулиноподобного фактора роста-1 заметно не менялся, в то время как концентрация свободного ИФР-1 начинала повышаться вследствие снижения уровня ИФРСБ-1. В дальнейшем при прогрессировании инсулиновой резистентности и развитии СД 2-го типа уровень ИФРСБ-1 начинал повышаться, что приводило теперь уже к снижению концентрации свободного ИФР-1.

Причиной такого снижения может быть повышение уровня другого ИФР-связывающего белка - ИФРСБ-3, на что указывает отчетливо выраженное снижение соотношения ИФР-1/ИФРСБ-3 у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Одной из причин повышения уровня различных изоформ ИФРСБ является усиление их неэнзиматического гликозилирования в условиях умеренной гипергликемии, характерной для СД 2-го типа и МС.

Повышение уровня ИФРСБ-1 в условиях предиабета положительно коррелирует с развитием инсулиновой резистентности в ЦНС и периферических тканях и может быть использовано в качестве чувствительного маркера для идентификации пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сниженной инсулиновой чувствительностью, предшествующих развитию явного СД 2-го типа.

Повышение концентрации общего пула ИФРСБ является одной из причин неврологических нарушений и нейродегенеративных изменений, возникающих в условиях предиабета и сахарного диабета 2-го типа, тем более что снижение соотношения ИФР-1/ИФРСБ характерно для болезни Альцгеймера и сосудистой деменции, которые часто встречаются у диабетических пациентов. Таким образом, снижение концентрации свободного инсулиноподобного фактора роста-1 в условиях предиабета и раннего СД 2-го типа на периферии может быть одним из факторов, вызывающих ослабление функциональной активности ИФР-1-зависимых сигнальных путей в мозге.

В то же время общепринятой является точка зрения, что основной причиной снижения активности ИФР-1 сигнальной системы в мозге при СД 2-го типа и МС, как и в случае инсулиновой сигнальной системы, являются нарушения функциональной активности рецептора инсулиноподобного фактора роста-1, IRS-белков и компонентов 3-фосфоинозитидного пути, а также повышение активности негативных регуляторов ИФР-1 сигналинга, в первую очередь протеинтирозинфосфатазы PTP1B. Следует, однако, отметить, что сведения о снижении уровня и функциональной активности рецепторов ИФР-1 в условиях метаболических расстройств немногочислены.

Так в мозге грызунов с негенетическими моделями предиабета и сахарного диабета 2-го типа, которые вызывали высокожировой диетой и длительным потреблением глюкозы или фруктозы, было обнаружено отчетливо выраженное снижение экспрессии и функциональной активности рецепторов инсулиноподобного фактора роста-1. Поскольку достоверные изменения экспрессии и связывающих характеристик ИР в ЦНС при этом отсутствовали, то был сделан вывод, что причиной многих метаболических дисфункций, наблюдаемых у животных с негенетическими моделями СД 2-го типа, может быть ослабление активности ИФР-1 сигнальной системы мозга.

Значительно больше данных имеется в отношении ослабления активности пострецепторных компонентов ИФР-1 сигнального пути. Однако, поскольку эти же компоненты (IRS-белки, PI3K, AKT-киназа) вовлечены в функционирование инсулиновой и лептиновой систем мозга, то трудно дифференцировать, на какие сигнальные каскады в наибольшей степени влияет снижение их активности. Нарушения в ИФР-1-зависимых сигнальных каскадах мозга вовлечены в этиологию и патогенез нейродегенеративных заболеваний.

Так показано, что в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера существенно снижена экспрессия и функциональная активность рецептора инсулиноподобного фактора роста-1, IRS-1 и IRS-2, PI3K, AKT-киназы, причем степень такого снижения положительно коррелирует с выраженностью нейродегенеративных изменений. Это приводит к нарушению метаболизма Р-амилоидного пептида и формированию амилоидных бляшек в ЦНС, а также к развитию центральной инсулиновой резистентности, характерной для болезни Альцгеймера (СД 3-го типа).

Подходы к коррекции ИФР-1 сигналинга в ЦНС при сахарном диабете 2-го типа и метаболическом синдроме в значительной степени сходны с таковыми, которые используются для повышения функциональной активности инсулиновой сигнальной системы. Наибольший интерес здесь представляют селективные ингибиторы фосфатазы PTP1B, которые в одинаковой степени усиливают как инсулиновые, так и ИФР-1 сигнальные пути. В условиях нарушения инсулинового сигналинга интрацеребральное введение инсулиноподобного фактора роста-1 способно восстанавливать метаболические процессы в мозге, но такие данные получены только для животных со стрептозотоциновой моделью СД 1-го типа.

Эффективная доза ИФР-1 в сравнении с инсулином существенно ниже, примерно на порядок, причем эффект ИФР-1 заметно усиливается при его совместном использовании с инсулином. Это связано с синергичностью действия инсулина и инсулиноподобный фактор роста-1 на активность 3-фосфоиноизитидных путей в нейрональных клетках. Основываясь на этих данных можно сделать вывод о целесообразности совместного введения инсулина и ИФР-1 для повышения центральной и периферической инсулиновой чувствительности в условиях СД 2-го типа и МС. Однако для этого необходимы исследования на экспериментальных моделях этих заболеваний.

Определенную долю пессимизма здесь вносят недавние данные, полученные при изучении влияния интрацеребрально вводимого ИФР-1 на консолидацию памяти у здоровых крыс. Так билатеральное введение инсулиноподобного фактора роста-1 в дорсальный гиппокамп существенно не влияло на зависимую от гиппокампальных нейронов память у крыс, в то время как инъекции инсулина в этом отношении были весьма эффективными. Здесь, однако, необходимо учитывать, что гиперактивация ИФР-1 сигнального каскада в мозге здоровых крыс при центральном введении гормона может скорее негативно, чем позитивно влиять на их когнитивные функции.

Более адекватными в этом отношении были бы исследования на животных со сниженным уровнем центрального ИФР-1 или резистентностью к нему нейрональных клеток, а также с метаболическими расстройствами и нейродегенеративными изменениями в ЦНС с характерными для них нарушениями инсулиноподобного фактора роста-1 сигналинга.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории