Раздел медицины:
Эндокринная хирургия

Функции инсулина в ЦНС при сахарном диабете 2-го типа

1772 0
Глюкоза является необходимым источником энергии для мозга, несмотря на то, что в условиях голодания мозг может использовать в качестве энергетического субстрата кетоновые тела. Наряду с этим глюкоза в центральной нервной системе (ЦНС) выполняет функции сигнальной молекулы, контролируя глюкозный гомеостаз в ЦНС и на периферии. Свои сигнальные функции глюкоза реализует через посредство двух типов нейронов, которые чувствительны к глюкозе.

Глюкоза и нейроны

Одни нейроны являются глюкозовозбудимыми, в то время как другие - глюкозоингибируемыми. Их согласованная работа позволяет оценивать концентрацию глюкозы в мозге и, в зависимости от ее изменений, регулировать пищевое поведение, энергетический обмен и глюкозный гомеостаз в мозге и в периферических органах и тканях.

Транспорт глюкозы в нейронах в большинстве случаев не зависит от инсулина, что крайне важно, поскольку в противном случае при развитии инсулиновой резистентности или в условиях дефицита центрального инсулина глюкозный гомеостаз был бы полностью нарушен, что неизбежно должно было бы привести к нарушению центральной регуляции жизненно важных функций и, как следствие, к гибели организма. Большая часть глюкозных транспортеров в ЦНС представлена нечувствительными к инсулину глюкозного транспортера 1 (GLUT1-транспортерами), которых известно две изоформы.

Одна изоформа, с молекулярным весом 45 кДа, экспрессируется в астроцитах и не чувствительна к изменениям уровня глюкозы в мозге. Другая изоформа, с молекулярным весом 55 кДа, локализована в клетках эндотелия микрососудов мозга. В условиях гипогликемии экспрессия и функциональная активность 55 кДа изоформы GLUT1 повышаются, чтобы компенсировать недостаток глюкозы усилением ее закачки в клетки, в то время как в условиях гипергликемии ее экспрессия и активность не меняются.

Другой независимый от инсулина глюкозный транспортер GLUT2 экспрессируется в основном в аркуатных и паравентрикулярных ядрах и в латеральной области гипоталамуса, где он ко-локализован с глюкокиназой и рецептором 1-го типа сульфонилмочевины SUR1 (sulfonylurea receptor-1, SUR1), которые выполняют функции сенсоров глюкозы. В стриатуме, мозжечке, коре и гиппокампе центральную роль в обеспечении транспорта глюкозы играет GLUT3-транспортер, который активируется в условиях низкого содержания глюкозы в центральной нервной системе.

Инсулинозависимый транспортер GLUT4, который играет ключевую роль в транспорте глюкозы в периферических тканях, в ЦНС в незначительной степени представлен лишь в некоторых отделах мозга - в обонятельной луковице, зубчатой извилине гиппокампа, гипоталамусе, мозжечке, и регулируется инсулином менее эффективно, чем на периферии.

В то же время локализация и цикл активации GLUT4 в мозге почти не отличаются от таковых на периферии, а механизмы усиления транслокации GLUT4 к плазматической мембране в нейронах мозжечка, коры и гиппокампа в ответ на повышение уровня инсулина сходны с механизмами инсулин-индуцируемой транслокации GLUT4 в клетках периферических органов и тканей. В нейронах гиппокампа выявлены транспортеры GLUT8, которые также чувствительны к инсулину. Они активируются в условиях нарушенного метаболизма глюкозы, при гипергликемии и инсулиновом дефиците, что характерно для СД 1-го типа.

Глюкозный гомеостаз

Наибольшую роль GLUT8-транспортеры играют в контроле глюкозного гомеостаза в гиппокампальных нейронах, осуществляя внутриклеточный транспорт глюкозы - из цистерн эндоплазматического ретилкулума в цитозоль, причем повышение уровня внеклеточной глюкозы приводит к быстрому и значительному повышению их активности. В отличие от GLUT4, транспортеры GLUT8 не транслоцируются к плазматической мембране.

Несмотря на то, что инсулин мозга сравнительно слабо влияет на гомеостаз глюкозы в ЦНС, действие инсулина на гипоталамические нейроны играет важную роль в контроле периферического гомеостаза глюкозы и ее синтеза печенью (рис. 3). Свой эффект инсулин реализует через повышение проводимости АТФ-зависимых K-каналов в чувствительных    к глюкозе гипоталамических нейронах, что вызывает гиперполяризацию их плазматической мембраны.

Это вызывает усиление ответа гипоталамических нейронов на изменение уровня глюкозы в крови и индуцирует сигнал, передаваемый от них на двигательное ядро блуждающего нерва, с которого, в свою очередь, информация передается к печени. Другой механизм действия центрального инсулина на энергетический обмен на периферии состоит в регуляции сигнального каскада ИР/IRS/PI3K/AKT-киназа в гипоталамических нейронах.

Этот каскад является мишенью не только для инсулина, но и для различных орексигенных и анорексигенных сигнальных молекул, и отвечает за контроль пищевого поведения и периферического энергетического метаболизма, в том числе липолиза и липогенеза в жировой ткани (рис. 3). В отличие от периферии, где инсулин проявляет в основном анаболические свойства, в мозге он функционирует как катаболический гормон, обладая сильно выраженным анорексигенным действием.

Имеется много свидетельств в пользу того, что инсулин оказывает на нейрональные клетки выраженное нейротрофическое, нейропротекторное и нейромодуляторное действие, что указывает на его ключевую роль в функционировании центральной нервной системы.

Статистика

Нейротрофический эффект инсулина отчетливо прослеживается в развивающемся мозге. Еще в 1980 году было установлено, что системное введение инсулина новорожденным крысятам приводит к повышению в их мозге активности орнитин-декарбоксилазы, которая является маркером интенсивности ростовых процессов. В дальнейшем было обнаружено, что IRS-2-белок, важнейший субстрат инсулинового рецептора (ИР) в ЦНС, опосредует многие эффекты инсулина на рост и дифференцирование нейронов, на разрастание, созревание и регенерацию аксонов.

В экспериментах in vitro было показано, что инсулин стимулирует пролиферацию первичных культур астроцитов человека и крысы, и этот процесс сопровождается повышением экспрессии в них ряда компонентов инсулиновой сигнальной системы.

inssah4.jpg

Рисунок 3. Взаимосвязь между центральной инсулиновой резистентностью и болезнью Альцгеймера: AВ - В-амилоидный пептид; GSK3В - киназа-3 гликогенсинтетазы; PI3K/AKT - фосфатидилинозитол-3-киназа и AKT-киназа


В первичных культурах нейронов инсулин повышал активность PI3K и нижележащших сигнальных белков, что вызывало усиление роста нейритов. Активируя сигнальный каскад ИР/IRS/PBK/mTOR в нейронах CA1-области гиппокампа, инсулин повышал экспрессию белка PSD-95 (dendritic scaffolding protein post-synaptic density-95, PSD-95), ответственного за синаптогенез и структурную реорганизацию нейрональных клеток. Стимуляция экспрессии белка PSD-95 может быть одним из молекулярных механизмов, опосредующих регуляторное влияние инсулина на синаптическую пластичность гиппокампальных нейронов.

Другим механизмом, через который инсулин реализует свое влияние на рост нейритов и формирование синапсов, является стимуляция экспрессии Tau-белка, также опосредуемая через сигнальный каскад ИР/IRS/PBK/mTOR. Как известно, Tau-белок тесно ассоциирован с микротрубочками нейрональных клеток и непосредственно вовлечен в процессы роста нейритов.

Для манифестации нейротрофических эффектов инсулина необходимо учитывать, что они в значительной степени зависят от концентрации гормона, что хорошо демонстрируют эксперименты с культурами стволовых нейрональных клеток человека. Следует отметить, что инсулин является обязательным компонентом культуральной жидкости, и в его отсутствие нейрональные клетки прекращают расти и быстро гибнут вследствие неапоптотической аутофагии.

Однако культивирование стволовых нейрональных клеток человека в среде со сравнительно высокими концентрациями инсулина также негативно сказывается на их выживаемости - в них усиливаются апоптотические процессы, что, в конечном итоге, приводит к их массовой гибели. Сравнительно низкие концентрации инсулина, напротив, подавляют апоптоз нейрональных клеток и способствуют их росту. Сходная картина наблюдается и в случае действия инсулина на дифференцированные нейроны.

В этой связи необходимо отметить, что в культурах стволовых нейрональных клеток грызунов негативное влияние высоких концентраций инсулина на выживаемость клеток не выявлялось, что свидетельствует о различиях в чувствительности к гормону нейронов, полученных из разных организмов. Причина гибели нейрональных клеток человека при их экспозиции с высокими концентрациями инсулина состоит в быстром развитии инсулиновой резистентности, в частности в значительном снижении ответа PI3K и AKT-киназы на обработку нейронов инсулином.

В основе нейропротекторного эффекта инсулина лежит его способность ингибировать апоптоз в нейрональных клетках, подавлять В-амилоидную токсичность, снижать окислительный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума и предотвращать, таким образом, развитие ишемии. Нейропротекторный эффект инсулина реализуется через каскад PI3K/AKT-киназа/mTOR/p70-S6K-киназа.

Ингибирование mTOR с помощью рапамицина полностью блокирует антиапоптотическое действие инсулина и его нейропротекторный эффект, что свидетельствует об участии в его реализации протеинкиназы mTOR и нижележащей рибосомальной киназы p70-S6K. Показано также, что инсулин подавляет накопление в мозге фибрилл В-амилоидного полипептида. Это обеспечивает защиту нейрональных клеток и препятствует развитию нейродегенеративных процессов, ассоциированных с образованием В-амилоидных бляшек.

Центральный инсулин снижает негативное влияние окислительного стресса на нейроны, предотвращая в них митохондриальные дисфункции и восстанавливая окислительно-восстановительный баланс. Следует отметить, что в условиях повышения содержания активных форм кислорода в нейронах нарушается процессинг белков, ослабляются функции сигнальных каскадов и систем транспорта нейромедиаторов и нутриентов, в том числе глюкозы. Стимулируя захват глюкозы и синтез пирувата, инсулин восстанавливает образование внутриклеточного пула АТФ и снижает негативные последствия окислительного стресса в ЦНС.

Инсулин также снижает концентрации внесинаптосомального глютамата и у-аминомасляной кислоты, которые повышаются в условиях окислительного стресса, и тем самым предотвращает вызываемую этими нейромедиаторами токсичность, которая является пусковым механизмом для развития нейродегенерации. Следует отметить, что инсулин повышает уровень мочевой кислоты в центральной нервной системе, которая обладает выраженным антиоксидантным действием, и вместе с глутатионом, витаминами С и Е является важным компонентом нейрональной системы антиоксидантной защиты.

Одним из механизмов противоишемического эффекта инсулина мозга является индуцируемое им снижение уровня глюкозы в периферическом кровотоке, в основе чего лежит повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, ведущее к усилению захвата глюкозы клетками, а также подавление глюконеогенеза в печени. Среди других механизмов необходимо отметить воздействие инсулина мозга на сигнальные и эффекторные белки, чья экспрессия и функциональная активность существенно меняются в условиях ишемии мозга.

Так инсулин предотвращает изменение активности JNК1/2-киназ, транскрипционного фактора Bcl-2 и каспазы-3 в гиппокампальных нейронах, которые вызываются ишемией/реперфузией мозга. Центральный инсулин в значительной степени восстанавливает активность других нейромедиаторных систем мозга, в том числе регулируемых у-аминомасляной кислотой, нарушенную в условиях ишемии.

Нейромодуляторное действие

Способность инсулина взаимодействовать с большим числом нейромедиаторных систем мозга и влиять на их активность лежит в основе его нейромодуляторного действия. Инсулин контролирует высвобождение нейропептидов и моноаминов, влияет на их транспорт и обратный захват в синаптической щели, регулирует функциональную активность рецепторов, специфичных для различных классов нейромедиаторов, контролирует активность ионных каналов.

Все вышесказанное свидетельствует о том, что инсулиновая сигнальная система занимает одно из центральных мест в интегративной сети мозга и играет исключительно важную роль в контроле нейрогенеза, синаптической пластичности, выживаемости нейрональных клеток. Вследствие этого нарушения в инсулиновой системе мозга самым неблагоприятным образом сказываются на функционировании всей ЦНС и нарушают центральную регуляцию биохимических и физиологических процессов на периферии.

А.О. Шпаков, К.В. Деркач
Похожие статьи
показать еще
 
Категории