Раздел медицины:
Ревматология

Синдром Шегрена

3178 0
Синдром Шегрена («сухой синдром») представляет собой аутоиммунное поражение экзокринных (прежде всего слезных и слюнных) желез, сопровождающееся их гипофункцией и сочетающееся обычно с системными иммуно-воспалительными заболеваниями. Это определение, представляющееся нам наиболее точным с научной точки зрения, достаточно полно характеризует существо данной патологии.

Среди клиницистов популярна диагностическая триада К. Bloch и соавт. (1965):

1) сухой кератоконъюнктивит с увеличенными или нормальными размерами слезных желез;

2) ксеростомия с увеличенными или нормальными размерами слюнных желез; 3) наличие системного заболевания соединительной ткани (чаще ревматоидный артрит (РА), реже системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (ССД), еще реже — узелкового полиартериита или дерматомиозита).

Большинство авторов считают достаточным и необходимым для диагноза синдрома Шегрена двух из указанных трех проявлений. Сочетание «сухого синдрома» с РА или другим соединительнотканным заболеванием рассматривается как вторичный синдром Шегрена, а наличие только сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии — как первичный синдром Шегрена (или «болезнь Шегрена», по менее принятой терминологии). Заболевание встречается у представителей всех рас и в различном возрасте (в том числе у детей). Более 90% всех больных составляют женщины среднего и пожилого возраста.

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез не выяснены. Известно, что в очагах тканевых поражений присутствуют Т и В-лимфоциты; характерен местный синтез большого количества иммуноглобулинов, что позволяет предполагать снижение функции Т-супрессоров и соответственно активацию В-клеток. Среди больных с первичным синдромом Шегрена отмечается более высокая частота антигенов гистосовместимости DR3 и В8. Косвенным доказательством роли наследственности и аутоиммунных нарушений при синдроме Шегрена являются частые проявления сухого синдрома у чистолинейных мышей NZB/W и MRL с яркими признаками аутоиммунной патологии.

Основной гистоморфологический признак — лимфоцитарная и плазмоклеточная инфильтрация слюнных, слезных и других экзокринных желез — бронхиальных, желудочно-кишечных, влагалищных. Типично поражение как крупных слюнных желез (околоушных, подчелюстных), так и мелких, расположенных в слизистой оболочке десен и неба. На первых этапах инфильтрат располагается вокруг мелких внутридольковых протоков, в дальнейшем он распространяется по паренхиме железы, иногда сопровождаясь образованием зародышевых лимфоидных центров и атрофией железистой ткани с замещением ее жировой тканью.

Характерны пролиферация и метаплазия клеток, выстилающих протоки, с развитием так называемых миоэпителиальных островков, которые встречаются в биоптатах слюнных желез в 30—40% случаев. Общая дольковая структура этих желез обычно сохраняется; у ряда больных одни дольки не изменены, другие почти полностью разрушены. Размеры пораженных желез могут быть как увеличенными, так и нормальными. Важно отметить, что, хотя клинические проявления синдрома Шегрена отмечаются у явного меньшинства больных диффузными болезнями соединительной ткани, субклинические гистологические признаки воспаления слюнных желез обнаруживают почти у 100%. В частности, J. Waterhouse и J. Doniach (1966) нашли лимфоцитарные инфильтраты в подчелюстных железах у всех умерших с ревматоидным артритом.

Лимфоидные инфильтраты могут в ряде случаев возникать не только в экзокринных железах, но и в легких, почках и скелетных мышцах, приводя иногда к соответствующим функциональным нарушениям. У отдельных больных лимфоидные инфильтраты в слюнных железах, лимфатических узлах и внутренних органах утрачивают обычный воспалительный доброкачественный характер.

Клетки приобретают более «молодой» вид и полиморфность, обнаруживают признаки инвазивного распространения (в частности, структура лимфатических узлов при этом может полностью стираться). В подобных случаях морфологически не всегда возможно четко разграничить доброкачественную и злокачественную лимфопролиферацию, в связи с чем возник термин «псевдолимфома». У отдельных больных гистологическая картина соответствует иммунобластной лимфаденопатии; возможно также развитие истинных лимфосарком.

Клиническая картина

Ксерофтальмия, т. е. собственно сухость глаз, связанная с недостаточным образованием слез, обычно служит первым признаком болезни. Больные жалуются на чувство сухости в глазах, ощущение инородного тела («песка»), жжение, зуд, боль, неприятные ощущения при чтении, затруднение при рткрывании глаз утром, светобоязнь. При осмотре глаза выглядят раздраженными, сухими, с расширением конъюнктивальных и перикорнеальных сосудов.

Характерно небольшое количество крошковатого или густого вязкого отделяемого белого либо желтоватого цвета. У больных уменьшено слезоотделение вплоть до полного отсутствия слез, что особенно заметно при тяжелых отрицательных эмоциях (невозможность плакать) и воздействии раздражающих веществ (в частности, отсутствие слезоотделения при чистке лука). Как правило, больные лучше чувствуют себя в районах с влажным и прохладным климатом.

Объективная диагностика сухого кератоконъюнктивита возможна при окрашивании измененных участков конъюнктивы и роговицы 1% раствором бенгальского розового (результаты этой методики, однако, не всегда интерпретируются однозначно) и особенно с помощью щелевой лампы, что позволяет надежно установить точечный и филаментозный кератит. Для распознавания уменьшенного слезоотделения наиболее популярна проба Ширмера, состоящая в следующем.

Полоску фильтровальной бумаги шириной 5 мм закладывают верхним концом за нижнее веко на границе его средней и внутренней трети. В норме бумага намокает за 5 мин не менее чем на 15 мм. При более низких результатах секреция слез может быть стимулирована вдыханием 10% раствора аммония хлорида, флакон с которым располагают на 15 см ниже носа («форсированная проба Ширмера»). Положительная проба Ширмера (т. е. сам факт недостаточного слезоотделения) не является синонимом сухого кератоконъюнктивита, особенно если это исследование проводится при высокой температуре в сухом помещении.

Клинически заметное увеличение слезных желез при синдроме Шегрена встречается не более чем у 5% больных. Сухость глаз при этом заболевании не может быть связана только с разрушением паренхимы слезных желез воспалительным инфильтратом, поскольку хирургическое удаление этих желез (по другим поводам) не приводит к столь выраженной сухости. По-видимому, решающее значение в развитии ксерофтальмии имеет поражение при синдроме Шегрена также всех слизистых желез конъюнктивального мешка. Возможно, определенную роль может играть изменение биохимического состава слез: уменьшение вязкости и нарастание содержания воды делает невозможным создание равномерного слоя слез над поверхностью роговицы.

Нелеченый сухой кератоконъюнктивит может осложняться вторичной инфекцией, что связано прежде всего с ослаблением или отсутствием бактерицидного действия лизоцима, содержащегося в нормальном секрете слезных желез. В результате инфекции (бактериальной или вирусной) возможны множественные осложнения — сращения век с глазным яблоком, потеря мигательного рефлекса, язвенный кератит, прободение роговицы с угрозой возникновения увеита, вторичной глаукомы и потери зрения, что бывает весьма редко.

Ксеростомия, если она существует изолированно, не должна рассматриваться как обязательное проявление синдрома Шегрена. Сухость во рту наблюдается у старых людей, у страдающих алкоголизмом, курильщиков и лиц, которые дышат через рот или принимают антидепрессанты. Временная сильная сухость во рту возникает также при нервном возбуждении. Кроме того, больные с синдромом Шегрена могут испытывать лишь очень скромные ощущения сухости во рту и поэтому активно не жалуются на них. Более того, даже при бесспорных гистологических признаках заболевания количество слюны иногда остается достаточным для того, чтобы больной не испытывал дискомфорта.

Выраженная ксеростомия при синдроме Шегрена может быть очень тягостной. Наибольшие затруднения возникают при жевании и проглатывании твердой пищи, в связи с чем больные вынуждены постоянно запивать ее водой. Попытки бороться с сухостью путем сосания лимона или кислых леденцов бывают успешными лишь на ранних этапах. В тяжелых случаях частицы пищи «прилипают» к деснам, щекам и небу, и больные вынуждены удалять их руками. Сухость слизистой оболочки глотки может быть причиной дисфагии; в отдельных случаях отмечалось истинное нарушение подвижности пищевода.

Очень часты болезненные трещины губ и углов рта. Слизистая оболочка рта нередко раздражена, ее поверхностная ткань легко отслаивается, прием горячей или острой пищи причиняет боль. При употреблении молока его свернувшиеся нити, задерживающиеся на слизистой оболочке щек, иногда неправильно трактуются как грибковые поражения (которые в отдельных случаях действительно могут осложнять ксеростомию при синдроме Шегрена). Нередок болезненный атрофический глоссит с трещинами языка. Возможен также язвенный стоматит. Нормального скопления слюны у основания уздечки языка в клинически выраженных случаях не наблюдается. Не удается также усилить слюноотделение после массажа околоушных и подчелюстных желез.

У большинства больных увеличение околоушных желез бывает односторонним и временным, хотя возможно как сохранение нормальных размеров, так и двустороннее увеличение. Подчелюстные железы увеличены реже. Увеличенные слюнные железы нередко слегка болезненны при пальпации и, как правило, плотны, с гладкой или неровной поверхностью. В то же время им несвойственны каменистая плотность или узловатость, характерные для опухолей. Острая боль в железах, сочетающаяся с лихорадкой, местной гиперемией и гипертермией, чаще всего свидетельствует о присоединении вторичной инфекции, что обычно бывает следствием часто наблюдающегося расширения и извитости внутрижелезистых слюнных протоков.

Для суждения о патологии этих протоков, так же как о степени атрофии паренхимы железы, с успехом может быть использована контрастная сиалография. Выраженность деструкции железистой паренхимы определяется также при сцинтиграфии с помощью меченого технеция (99mТе). При этом сравнивается уровень поглощения радионуклида тканями слюнных желез и, в качестве контроля, щитовидной железы.

Своеобразно, что количество слюны, выделяемой за единицу времени, которое, казалось бы, должно характеризовать ксеростомию особенно точно, в действительности не является достаточно надежным показателем, поскольку оно подвержено резким индивидуальным колебаниям. Для общего суждения о снижении слюноотделения иногда важно убедиться в малом стимулирующем влиянии кислой пищи, например лимона.

При недостаточном количестве слюны часты гингивит, неприятный запах изо рта, кариес с зубной болью. Зубы легко крошатся, из них выпадают ранее поставленные пломбы. Следует иметь в виду, что ксеростомия, вызванная лекарствами, практически никогда не бывает причиной зубной патологии.

Изменения слизистых оболочек наружных половых органов

Апокринные железы женских наружных половых органов часто поражаются при синдроме Шегрена, что сопровождается сухостью и атрофией слизистой оболочки влагалища. Больные жалуются на ощущения сухости, жжения и на диспареунию. При гистологическом исследовании нередко обнаруживают неспецифический вагинит. Трактовка этих изменений затрудняется тем, что они чаще регистрируются у женщин в период менопаузы и поэтому могут быть следствием эстрогенной недостаточности, а не сухого синдрома как такового.


Системные проявления при синдроме Шегрена нередко представляют серьезные трудности при их патогенетической трактовке.

Они могут: 1) быть симптомами конкретных соединительнотканных заболеваний, с которыми очень часто сочетается синдром Шегрена; 2) отражать действительные патогенетические особенности рассматриваемого синдрома и 3) являться неспецифическим следствием недостаточной функции экзокринных желез с сухостью слизистых оболочек и т. д. Очевидно, что первая категория симптомов не относится к синдрому Шегрена как таковому и в настоящем разделе не рассматривается.

Кожные изменения

Частый признак синдрома Шегрена — сухость кожи, хотя больные сравнительно редко жалуются на нее активно. У большинства больных повышение температуры окружающей среды, физические нагрузки или инъекции пилокарпина вызывают заметное потоотделение. Однако в отдельных случаях этого не происходит и при биопсии кожи обнаруживают воспалительные изменения в области потовых желез с разрушением их структуры. Кожные. изменения, являющиеся отражением васкулита (язвы, кровоизлияния), рассматриваются ниже.

Весьма часто наблюдается крапивница, которая является отражением свойственной синдрому Шегрена лекарственной аллергии. К. Whaley и соавт. (1973) нашли даже, что аллергические реакции на пенициллин при РА почти исключительно встречаются у больных с сопутствующим синдромом Шегрена.

Поражение суставов и мышц

От 50 до 70% всех больных с синдромом Шегрена имеют сопутствующее воспалительное соединительнотканное заболевание (обычно ревматоидный артрит), которое и определяет характер суставной патологии. Однако среди больных с первичным синдромом Шегрена у 10—15% также отмечаются артралгии или артрит, не укладывающиеся в четкие рамки какой-либо конкретной сопутствующей нозологии. Артрит при этом обычно бывает нетяжелым и транзиторным. Несмотря на возможное рецидивирование, эрозий не возникает. Обратное развитие воспалительных изменений наступает и без лечения.

Наиболее часто поражаются коленные и локтевые суставы. Патогенез данного варианта артритов неизвестен. Существует мнение о его иммунокомплексном характере. Косвенным доводом в пользу такой точки зрения служит частое сочетание синдрома Шегрена и РА, каждому из которых весьма свойствен высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов и практическое отсутствие сухого синдрома у больных псориатическим артритом и другими серонегативными спондилоартритами, для которых образование иммунных комплексов совершенно нехарактерно.

Следует иметь в виду, что хотя у большинства больных с сочетанием РА и синдрома Шегрена признаки ревматоидного процесса задолго предшествуют сухому синдрому, возможны и обратные соотношения. Поэтому при первом появлении суставных симптомов у больного с длительным изолированным синдромом Шегрена нельзя исключить начало истинного ревматоидного артрита.

Тяжелое поражение мышц при первичном синдроме Шегрена почти не встречается, имеются лишь единичные соответствующие описания. Больные в ряде случаев жалуются на нерезкие миалгии и умеренную мышечную слабость, причем последняя может быть связана также с электролитными нарушениями и канальцевым ацидозом. При биопсии мышц у больных с первичным синдромом Шегрена нередко обнаруживают клинически бессимптомный очаговый миозит с периваскулярной лимфоидной инфильтрацией, а также отложение в мышечной ткани иммуноглобулинов и комплемента и дистрофические изменения миофибрилл при электронной микроскопии.

Система органов дыхания

Почти 50% больных с синдромом Шегрена отмечают сухость слизистых оболочек носа. В ряде случаев она бывает значительной и сопровождается образованием болезненных твердых корок и носовыми кровотечениями. Могут ослабляться или изменяться вкусовые и обонятельные ощущения. При осмотре обнаруживают у многих больных атрофию слизистой оболочки носа. Иногда отмечается сухость голосовых связок, на которых могут быть наложения вязкой слизи. Эти изменения приводят к охриплости голоса. Возможны резкое снижение слуха и серозный средний отит в связи с закрытием сухими корками носоглоточного отверстия слуховой трубы; удаление корок способно привести к быстрому улучшению.

Нередок так называемый сухой бронхит, при котором густое слизистое отделяемое вызывает постоянный сухой кашель с затруднениями в отхаркивании и присоединением вторичной инфекции. В развитии последней определенное значение придают также недостаточной местной продукции IgA.

Относительно специфичными для синдрома Шегрена считаются инфильтраты стенок бронхиол и альвеолярных перегородок Т и В-лимфоцитами, что клинически может проявляться как симптомами обструкции дыхательных путей с кашлем и одышкой, так и эпизодами обычно нетяжелых интерстициальных пневмоний. Нередко описывались легкие кратковременные плевриты, самостоятельно разрешающиеся в течение 1—2 нед. Хронический интерстициальный воспалительный процесс (фиброзирующий альвеолит) сравнительно редок.

Сердечно-сосудистая система при синдроме Шегрена не подвергается каким-либо специфическим патологическим изменениям, первично связанным с этим заболеванием.

Патология почек

У ряда больных с синдромом Шегрена обнаруживались скрытые или явные признаки нарушенной функции почечных канальцев, проявляющейся канальцевым ацидозом, аминоацидурией и почечной глюкозурией. Механизмы развития этих нарушений окончательно не выяснены. Существует, в частности, предположение, что они связаны с хроническим пиелонефритом либо с повышенной вязкостью крови в результате гиперглобулинемии, часто свойственной синдрому Шегрена. Более вероятно, что эта патология непосредственно связана с иммунными реакциями, поскольку у соответствующих больных обнаруживают инфильтрацию медуллярного слоя почек лимфоцитами и плазматическими клетками.

Эта точка зрения подкрепляется тем, что канальцевый ацидоз при синдроме Шегрена уменьшается после лечения цитостатическими иммунодепрессантами. Кроме того, обращает внимание, что при аутоиммунном кризе отторжения трансплантированной почки также развивается канальцевый ацидоз в сочетании с перитубулярной лимфоидной инфильтрацией. Поскольку вовлечение в процесс канальцев может проявляться в уменьшении реакции на антидиуретический гормон, то на фоне приема повышенного количества жидкости (в связи с ксеростомией) оно иногда приводит к развитию симптомокомплекса несахарного диабета.

В редких случаях у больных синдромом Шегрена возникает острый гломерулонефрит, сочетающийся с гипокомплементемией и отложением в основной мембране клубочков иммуноглобулинов и комплемента. Важно отметить, что при этом не идет речь о сопутствующей СКВ, при которой развитие синдрома Шегрена вполне реально, поскольку ни у одного из подобных больных не были обнаружены антитела к нативной ДНК, высокоспецифичные для больных с волчаночным нефритом.

Органы пищеварения и брюшной полости

Сухость слизистой оболочки пищевода, встречающаяся при выраженном синдроме Шегрена, может у отдельных больных вызывать легкую дисфагию при приеме твердой пищи. Нередок хронический атрофический гастрит с заметно сниженной кислотностью, иногда сочетающийся с наличием антител к париетальным клеткам. У отдельных больных описан острый панкреатит. Серьезной патологии кишечника и нарушений кишечного всасывания не наблюдается.

Небольшое увеличение печени и селезенки в сочетании с умеренными лабораторными признаками нарушения функции печени встречается не столь редко. Сравнительно часто обнаруживают антитела к митохондриям, гладкой мускулатуре и мембранам печеночных клеток, что считается определенным указанием на участие печени в иммунном патологическом процессе. Возможность развития конкретной печеночной патологии (хронического активного гепатита или первичного билиарного цирроза) как проявления именно синдрома Шегрена (на что указывают некоторые авторы) не представляется доказанной достаточно убедительно.

В подобных случаях нельзя исключить обратные причинноследственные отношения, поскольку при названных аутоиммунных заболеваниях нередко имеет место вторичный синдром Шегрена (подобно тому, как при РА в сочетании с сухим синдромом поражение суставов не может считаться проявлением синдрома Шегрена). Среди возможной эндокринной патологии следует указать на гистологические признаки хронического тиреоидита типа Хашимото приблизительно у 5% больных с синдромом Шегрена. Аутоиммунная природа обоих синдромов делает такое сочетание вполне объяснимым. В то же время клинические признаки гипотиреоза весьма редки.

У ряда больных с тяжелым синдромом Шегрена наблюдается васкулит средних и мелких сосудов, проявляющийся клинически кожными язвами и периферической нейропатией. Ему свойственно особенно частое сочетание с наличием Ro-антител. У ряда больных васкулит сочетается с гиперглобулинемией и является, возможно, отражением иммунокомплексной патологии (по крайней мере в части случаев). Основным его признаком бывает «гиперглобулинемическая пурпура», проявляющаяся очагами кровоизлияний на ногах.

Элементы кровоизлияний в характерных случаях сопровождаются зудом и выступают над поверхностью кожи, температура которой обычно бывает несколько повышенной. В редких случаях сыпь представляется сливной. Гиперглобулинемическая пурпура весьма свойственна «сухому синдрому». Считают, что среди больных с сочетанием гиперглобулинемии и кровоизлияний на ногах у 20— 30% имеются или разовьются типичные проявления синдрома Шегрена. Даже при первичном сухом синдроме чаще, чем в общей популяции, встречается синдром Рейно. Однако его связь с собственно васкулитом представляется сомнительной.

Изменения ЦНС и черепных нервов большинством авторов объясняются васкулитом соответствующей локализации. Описан широкий спектр церебральной симптоматики, включающий нистагм, рецидивирующие гемипарезы и в особо тяжелых случаях серозный менингоэнцефалит. Среди черепных нервов относительно чаще поражается тройничный с развитием характерного болевого синдрома. У единичных больных с синдромом Шегрена наблюдали тяжелый некротический артериит с клиническими проявлениями, соответствующими классическому узелковому полиартерииту. Однако нельзя исключить, что полиартериит был в подобных случаях не проявлением синдрома Шегрена, а «сопутствующей» болезнью (подобно РА и др.).

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории