Раздел медицины:
Онкология

Рекомендации по диагностике и лечению рака простаты

1039 0
В настоящее время признано, что рак простаты является одной из главных медицинских проблем мужской популяции.

По распространенности рак простаты занимает 2-е место после рака легких.

Среди причин смерти у мужчин рак простаты составляет до 9%.

С увеличением продолжительности жизни мужчин наблюдается повышение частоты выявления и смертности от рака простаты. При этом в последние годы отмечается повышение выявляемости рака простаты.

Не считая возраста, первичными факторами риска являются наследственность» кроме того, клинические данные показывают, что экзогенные факторы могут оказывать большое влияние на риск развития рака простаты (раса, диета с высоким содержанием животных жиров, воздействие тяжелых металлов и т.д.).

Введение в практику метода определения простатического специфического антигена (ПСА) сделало возможным диагностировать рак простаты на ранних стадиях, когда пациенты могут быть подвергнуты радикальному лечению. Однако если эффективные диагностические процедуры используются неселективно у пожилых мужчин с короткой продолжительностью жизни, то могут возникать проблемы гипердиагностики и избыточного лечения.

Таким образом, одна и та же стадия рака простаты может требовать различных стратегий лечения, основанных на продолжительности жизни пациентов. Эти и еще многие другие проблемы, имеющие отношение к болезни, рассматриваются в "Руководстве EAU по раку простаты".

Система оценки по Глиссону

Наиболее применяемой системой оценки рака простаты является система Глиссона. Система описывает степени гистологической деффиренцировки опухоли (степени 1-5). Степень 1 соответствует образцам с наименее агрессивным ростом (высокодифференцированный рак), а степень 5 — с наиболее агрессивным (низкодифференцированный рак).

Две наиболее часто встречающиеся степени гистологической дифференцировки (т. е. занимающие наибольшие площади образца) складываются между собой в баллы (от 2 до 10). Наиболее часто встречающийся вариант роста опухоли пишется первым, например Глиссон 3 + 4 = 7.

Дополнительные участки строения меньших площадей и участки, занимающие менее 5 % общей площади опухоли, не учитываются. Система оценки по Глиссону требует использования биопсийного материала (образцы ткани после хирургического лечения). Цитологические образцы клеток простаты не могут использоваться для оценки по шкале Глиссона.

Диагностика и распределение по стадиям

• Патологические данные пальцевого ректального исследования простаты или повышение уровня ПСА сыворотки крови могут указывать на рак простаты.

Диагноз рака простаты опирается на патогистологическое (или цитологическое) заключение. Но биопсия и дальнейшие уточняющие стадию исследования проводятся, только если они могут повлиять на лечение пациента.

Оценка местного распространения рака простаты (стадия Т) базируется на находках при пальцевом ректальном исследовании и визуализирующих методах исследования. Число участков биопсии простаты, в которых выявлены неопластические изменения, степень дифференцировки опухоли и уровень ПСА сыворотки крови предоставляют дополнительную информацию (рис 21.3).

and_r21.3.jpg
Рис. 21.3. Схематическое изображение зоны ракового поражения в простате

• Состояние лимфатических узлов (стадия N) важно только тогда, когда пациенту планируется провести радикальное лечение. У пациентов со стадией Т2 или менее, уровнем ПСА ниже 20 нг/мл и суммой оценки образцов по шкале Глиссона 6 баллов или менее вероятность наличия метастазов в регионарных лимфоузлах составляет меньше 10%. и на обследовании у них регионарных лимфоузлов можно не настаивать. Точно оценить стадию N можно только после билатеральной тазовой лимфаденэктомии; возможности компьютерной томографии (КТ) / магнитно-резонансная томография (МРТ) ограничены в силу низкой чувствительности методов.

• Костные метастазы (стадия М) лучше всего выявляются методом сцинтиграфии (рис. 21.4). Их можно не выявлять при отсутствии у пациентов симптомов поражения костей, если уровень ПСА сыворотки ниже 20 нг/мл при наличии высоко. или у мерен недифференцированных опухолей.

and_r21.4.jpg
Рис. 21.4. Сиинтиграмма грудной клетки в норме (вверху) и при поражении метастазами рака простаты (внизу)

Классификация рака простаты по системе TNM представлена в табл. 21.4.

Таблица 21.4. Классификация рака простаты по системе TNM (2002)

and_t21.4.jpg

Лечение рака простаты

Методы лечения в зависимости от стадии рака простаты суммированы в табл. 21.5.

Таблица 21.5. Лечение рака простаты

and_t21.5.jpg
and_t21.5_1.jpg

Динамическое наблюдение (отсроченное лечение)

Это экспериментальная методика, которая предполагает отказ от немедленного лечения больного при выявлении рака простаты. Гормональную терапию назначают при признаках прогрессирования заболевания. При этом необходимо учитывать желание пациента и информировать его о том, что немедленное начало гормональной терапии рака простаты приводит к более продолжительной опухолеспецифической выживаемости, чем при отсроченном начале лечения.

Показания к проведению динамического наблюдения:

• Локализованный рак простаты (T1a-1bN0M0);
• Ожидаемая продолжительность жизни больного менее 6 лет;
• Высокодифференцированная опухоль;
• Тяжелые сопутствующие заболевания.

Хирургическое лечение

Радикальная простатэктомия — наиболее радикальный метод лечения, является методом выбора при локализованных формах рака простаты Цель операции — полное излечение больного.

Варианты выполнения радикальной простатэктомии:

• позадилонная;
• промежностная;
• лапароскопическая;
• с использованием робота-хирурга (Da Vinci System).

Преимущества радикальной простатэктомии перед консервативными методами лечения:

• полное удаление интракапсуллрной опухоли;
• точное стадирование опухолевого процесса;
• излечение сопутствующей аденомы простаты, имеющей клинические проявления;
• легкий и удобный мониторинг в послеоперационном периоде;
• психологический комфорт для пациента (меньшее беспокойство по поводу заболевания).

Относительные недостатки радикальной простатэктомии:

• большой объем операции;
• небольшая (менее 1 %), но имеющая место послеоперационная летальность;
• возможные осложнения. Позадилонная радикальная простатэктомия — наиболее распространенный вариант операции при локализованном раке простаты по сравнению с промежностной простатэктомией реже встречается наличие опухолевого роста по краю резекции.

Осложнения радикальной простатэктомии:

• травма прямой кишки (0,6-2.9%);
• ранение мочеточника (0,2%);
• тромбоз вен нижних конечностей (1.1-1.4%);
• тромбоэмболия легочной артерии (0,6-1,4%);
• полное недержание мочи (0,8-3%);
• острый инфаркт миокарда (0,4-0.7%);
• недержание мочи (5-19%);
• стриктура анастомоза (8,6-8,7%);
• массивное лимфоцеле (0,2%);
• смертность после радикальной простатэктомии составляет 0-1,2%.

Для сохранения эректильной функции разработана техника операции, при которой сохраняют кавернозные нервно-сосудистые пучки.

Показания к нервосберегающей операции:

• Нормальная эректильная функция до операции.
• Отсутствие опухоли в области верхушки и заднебоковых отделах простаты (по данным биопсии),
• Уровень ПСА менее 10 нг/мл.

В табл. 21.6 приведена сводная статистика результатов радикальной простатэктомии при раке простаты.

Таблица 21.6. Результаты радикальной простатэктомии при раке простаты (сводная статистика)

and_t21.6.jpg

Лучевая терапия

Относится к радикальным методам лечения локализованного рака простаты. Цель — максимально точное достижение терапевтической дозы ионизирующего излучения в ткани простаты при минимальном воздействии на окружающие органы и ткани.

Варианты лучевой терапии:

• дистанционная лучевая терапия (фотонная, корпускулярная, внутритканевая постоянная и временная, брахитерапия);
• сочетанная лучевая терапия.

Показания к проведению тех или иных методик лучевой терапии, а также результаты лечения приведены в соответствующих специализированных монографиях и Рекомендациях EAU.

Гормональная терапия

Гормональная терапия является терапией выбора для больных с местнораспространенным и метастатическим раком простаты. Гормональная терапия применяется как самостоятельный метод паллиативной терапии рака простаты, а также возможно ее сочетание с оперативными или лучевыми методиками в рамках комбинированной терапии.

Методы гормональной терапии рака простаты:

• Двусторонняя орхиэктомия.
• Терапия агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
• Терапия антагонистами ГнРГ.
• Эстрогенотерапия.
• Максимальная (комбинированная) андрогенная блокада.
• Монотерапия антиандрогенами.

Двусторонняя орхиэктомия (хирургическая кастрация) — «золотой стандарт» гормональной терапии рака простаты. Она позволяет быстро в течение 3-12 ч после выполнения снизить на 95% концентрацию тестостерона крови, является относительно несложной с технической точки зрения операцией с низкой стоимостью лечения. Она эффективна у 80-85% больных с первично выявленным гормоночувствительным раком простаты.

Основные побочные эффекты операции связаны с дефицитом тестостерона и сводятся к нарушениям половой функции, приливами мышечной дистрофии, гинекомастии, нарушениям липидного спектра, остеопорозу, нервно-психическим расстройствам. Безусловно, это значительно ухудшает качество жизни больных после орхиэктомия

Показаниями к проведению двусторонней орхиэктомии являются:

• локализованный рак простаты (T1-2N0M0) при невозможности проведения радикальной операции на простате;
• местнораспространенный рак простаты (T3-4N0M0) в качестве самостоятельного лечения или адъювантной терапии после оперативного или лучевого лечения;
• метастатический рак простаты (T1-4N1M0 или N1-4N0M1).

Агонисты ГнРГ — синтетические аналоги гипоталамического ГнРГ при введении которых отмечается кратковременное повышение концентрации тестостерона крови (на 3-5-й день) (синдром вспышки) с последующим снижением ее до посткастрационного уровня на 21-28-й день. Для профилактики синдрома вспышки перед введением агонистов ГнРГ и в течение 1-й недели лечения больным назначают анти андрогены. Побочные действия этой группы препаратов схожи с таковыми для двусторонней орхиэктомии.

Показания для назначения агонистов ГнРГ:

• локализованный рак простаты (T1-2N0M0) при невозможности проведения радикальной операции или в качестве неоадъювантной терапии перед радикальным оперативным или лучевым лечением:
• местнораспространенный рак простаты (T3-4N0M0) в качестве самостоятельного лечения или неоадъювантной и адъювантной терапии в сочетании с оперативным или лучевым лечением:
• метастатический рак простаты (T1-4N1M0 или N1-4N0М1).

В настоящее время применяются следующие препараты из этой группы:

• Гозерелин по 3.6 мг 1 раз в 28 дней или по 10.8 мг 1 раз в 84 дня под кожу передней брюшной стенки (шприц-тюбик);
• Трипторелин 3.75 мг в/м 1 раз в 28 дней (суспензия);
• Бусерелин 3.75 мг в/м 1 раз в 28 дней (суспензия).
• Лейпрорелин 3.75 или 7.5 мг в/м 1 раз в 28 дней (раствор для инъекций готовят ex tempore).


Лечение агонистами ГнРГ проводится непрерывно и пожизненно. Обычно лечение пересматривается при развитии гормонорезистентности опухоли. Некоторые авторы рекомендуют назначение этих препаратов в режиме прерывистой (интермиттирующей) терапии, но эффективность такого варианта лечения не доказана.

Эстрогены исторически были первыми препаратами для лечения рака простаты, однако в настоящее время они практически не применяются ввиду выраженных побочных эффектов, среди которых:

• тромбоэмболические;
• сердечно-сосудистые;
• отеки;
• эректильная дисфункция;
• снижение либидо;
• гинекомастия и болезненность молочных желез;
• желудочно-кишечные расстройства (боли, тошнота, рвота);
• нарушение функции печени.

В настоящее время эстрогены не являются препаратами первой линии лечения рака простаты, но их назначают:

• при метастатическом раке простаты;
• как препараты второй линии гормональной терапии после прогрессирования опухолевого процесса на фоне хирургической кастрации, лечения агонистами ГнРГ или антиандрогенами.

Наиболее эффективным препаратом эстрогенов сегодня является диэтилстильбэстрол, который назначается по 1 или 3 мг ежедневно в/м постоянно. Назначение таблетированных форм препарата по 5 мг/сутки приводит к более высокой сердечно-сосудистой токсичности.

Результаты сравнения эффективности двусторонней орхиэктомии, терапии агонистами ГнРГ и эстрогенами в различных рандомизированных исследованиях продемонстрировали одинаковые показатели выживаемости и длительности ремиссии (доказательство категории А).

Антнандрогены являются конкурентными ингибиторами андрогеновых рецепторов. представлены двумя подгруппами препаратов: стероидные антнандрогены (ципротерон, мегестрол, хлормадинон) и нестероидные антнандрогены (флутамид, нилутамид, бикалутамид).

Общие показания для назначения антиандрогенов:

• Локализованный рак простаты (Т1-2N0M0) при невозможности проведения радикального лечения.
• Местнораспространенный рак простаты (T3-4N0M0) в качестве самостоятельного лечения или адъювантной терапии после оперативного или лучевого лечения.
• Метастатический рак простаты (T1-4N1M0 или N1-4N0M1).

Побочные эффекты стероидных антиандрогенов более выражены, чем у нестероидных и сводятся к сердечно-сосудистым осложнениям, снижению потенции и либидо, гинекомастии, желудочно-кишечным расстройствам.

Ципротерон назначают в комбинации с хирургической кастрацией или агонистами ГнРГ в дозе 100-150 мг перорально ежедневно, в виде монотерапии — 250-300 мг внутрь ежедневно. В исследованиях доказана равная эффективность ципротерона в режиме монотерапии, диэтилстильбэстрола и флутамида (доказательство категории В).

Флутамид назначают по 250 мг 3 раза в день перорально. Препарат применяется в режиме максимальной андрогенной блокады реже в режиме монотерапии. Из побочных эффектов следует отметить желудочно-кишечные расстройства, гинекомастию, нарушение функции печени и снижение либидо.

Нилутамид назначают по 150 мг 2 ра зав день втечение 4 недель, а в дальнейшем — по 150 мг/сутки. Он применяется в комбинации с хирургической или медикаментозной кастрацией. Побочные эффекты схожи с таковыми для флутамида, но могут возникать новые осложнения (нарушение аккомодации, интерстициальный легочный синдром, анемия).

Бикалутамид в режиме максимальной андрогенной блокады назначается по 50 мг в сутки перорально. В режиме монотерапии дозы увеличиваются до 150 мг/сут. Побочные эффекты схожи с флугамидом.

Препараты других классов (блокаторы надпочечниковых андрогенов)

Кетоконазол, противогрибковый препарат, угнетающий синтез андрогенов надпочечников. Это вторая линия гормонотерапии метастатического рака простаты на фоне прогрессирования процесса после проведения максимальной андрогенной блокады. Назначается перорально по 400 мг 3 раза в сутки. Лечение необходимо проводить под контролем печеночных проб и в сочетании с гидрокортизоном для профилактики надпочечниковой недостаточности (рекомендация В).

Аминоглутетимид (Цитадрен) является препаратом, который блокирует продукцию андрогенов надпочечниками, угнетая цитохром Р450. Назначается при рефрактерности к основным гормональным препаратам.

Гормональная терапия эффективна у 80-90% пациентов и позволяет добиться ремиссии или стабилизации опухолевого процесса в течение 18-24 месяцев.

Лечение гормонорезистентного рака простаты

Гормонорезистентным считается рак простаты на стадии, когда на фоне посткастрационного уровня тестостерона происходит прогрессирование опухолевого процесса (два последовательных повышения уровня ПСА на 50% выше минимального значения). Средняя продолжительность жизни больных раком простаты на этом этапе развития болезни не превышает 6-12 месяцев.

Варианты лечения гормонорезистентного рака простаты:

• Отмена или замена антиандрогенов.
• Назначение блокаторов надпочечниковых андрогенов.
• Назначение больших доз антиандрогенов (бикалутамид 150 мг/сут).
• Назначение ингибиторов факторов роста и протеинкиназы.
• Моно- и полихимиотерапия в различных режимах (винбластил, этопозид, паклитаксел, доцетаксел, цисплатин, доксорубицин, митоксантрон).
• Применение эстрогенов, в частности, эстрамустина. Начинают обычно с внутривенных вливаний в дозе 300-450 мг/сут, затем перорально в дозе 560-840 мг/сут. Побочные эффекты: тошнота, рвота, сердечнососудистые осложнения, нарушение функции печени, гинекомастия, миелодисплазия.

Поддержание качества жизни должно быть главной целью терапии гормонорезистентного рака. Рекомендуется прекратить антиандрогенную терапию, как только подтвердится прогрессия ПСА. Мы считаем, что таким пациентам, особенно после проведенной орхиэктомии, следует назначать терапию эстрогенами, поскольку дефицит половых гормонов негативно влияет на все органы и системы и снижает качество жизни.

Для диагностики гормонорезистентного рака простаты необходимо документально подтвердить два последующих повышения уровня ПСА на фоне стандартного лечения выше средних референтных значений. Как правило, уровень ПСА должен превышать 5 нг/мл для правильной оценки терапевтической эффективности. Потенциальные возможности цитотоксической терапии и возможные осложнения следует обсуждать с каждым пациентом. Показано, что применение доцетаксела в дозе 75 мг каждые 3 недели позволяет значительно увеличить выживаемость (рекомендация А).

У пациентов с симптоматическими костными метастазами вследствие гормонорезистентного рака простаты доцетаксел или митоксантрон с преднизолоном либо гидрокортизоном являются приемлемыми вариантами терапии (рекомендация А).

Для лечения костных метастазов рака простаты широко применяются бифосфонаты. Наиболее исследованным препаратом является золедроновая кислота, которая назначается по 4 мг в/в 1 раз в 3-4 недели до получения клинического эффекта. Полезны также препараты кальция для восполнения остеодеструкции. Паллиативные виды терапии костных метастазов, такие как внутривенное введение радионуклидов (стронций), наружная лучевая терапия и адекватное использование анальгетиков должны рассматриваться уже на раннем этапе при лечении симптоматических (болевых) костных метастазов рака простаты (рекомендация В).

В целом, лечение гормонорезистентного рака простаты является на сегодняшний день довольно сложной задачей. Существующие методы лечения нельзя рассматривать как очень эффективные, поэтому идет интенсивный поиск новых цитотоксических препаратов, позволяющих преодолеть гормонорезистентность рака простаты. Современные исследования сконцентрировались на молекулярных технологиях, позволяющих синтезировать так называемые таргегные агенты — вещества, действующие на молекулярном уровне и точечно поражающие требуемые клеточные цели. Уже проходят клинические испытания ряд таргетных агентов, которые могут быть использованы в лечении рака простаты.

Наблюдение после радикального лечения рака простаты и интерпретация данных

• У пациентов без симптомов уровень ПСА крови и пальцевое ректальное исследование простаты являются рекомендованными рутинными методами наблюдения. Они проводятся через 3, 6, 12 месяцев после лечения, затем каждые 6 месяцев в течение 3 лет, далее ежегодно.

• После радикальной простатэктомии уровень ПСА более 0.2 нг/мл чаще всего ассоциируется с нерадикальностью лечения (остаточной опухолью) или рецидивом заболевания.

• После лучевой терапии подъем уровня ПСА выше специфического оценочного порога является признаком персистенции или рецидива заболевания.

• Как пальпируемые узлы, так и подъем уровня ПСА могут быть признаками местного рецидива заболевания.

• Выявление местного рецидива методом трансректальное ультразвукового исследования (ТРУЗИ) и с помощью биопсии рекомендуется лишь тогда, когда это значительно влияет на планирование лечения. Во многих случаях в этом необходимости нет.

• Метастазы могут быть выявлены методом КТ/МРТ таза или сцинтиграфии скелета. У больных без клинических проявлений эти обследования могут не проводиться, если уровень ПСА менее 20 нг/мл, но данные относительно этого положения немногочисленны*

• Рутинные исследования скелета и другие методы визуализации не рекомендуются у больных без клинических проявлений. Если у пациента имеются боли в костях должна быть выполнена сцинтиграфия скелета независимо от уровня ПСА сыворотки крови.

Наблюдение после начала гормональной терапии

• Пациенты должны обследоваться через 3 и 6 месяцев после начала терапии. Обследование включает в себя определение уровня ПСА крови, пальцевое ректальное исследование простаты и тщательную оценку симптомов, обусловленных возможными побочными эффектами терапии.

• Наблюдение должно осуществляться в индивидуальном порядке на основе симптомов, прогностических факторов и проводимой терапии.

• У пациентов в стадии М0 с хорошим ответам на проводимую терапию оценка проводится каждые б мес и должна включать оценку истории болезни, пальцевое ректальное исследование и определение уровня ПСА

• У пациентов в стадии M1 с хорошим ответом на проводимую терапию, обследование проводится каждые 3-6 мес. Оно включает оценку истории болезни, пальцевое ректальное исследование и определение уровня ПСА сыворотки. Часто определяется уровень гемоглобина, креатинина и щелочной фосфатазы.

• В случае прогрессирования болезни или отсутствия ответа на проводимую терапию наблюдение должно быть индивидуальным.

• Рутинные методы визуализации у стабильных больных не рекомендуются.

Химиопрофилактика рака простаты

В настоящее время доказано, что пролиферативные процессы в простате находятся под влиянием андрогенов и, в частности, дигидротестостерона (ДГТ). Тестостерон переходит в ДГТ под воздействием фермента 5а-редуктазы типов I и II. Блокировка 5а-редуктазы приводит к снижению андрогенного влияния на простату приостановке пролиферативных процессов, снижению темпов роста и у большинства пациентов к уменьшению объема простаты.

В США в 2009 году приняты новые рекомендации по профилактике рака простаты. Проанализировав данные 15 рандомизированных исследований, специалисты ASCO (Американская ассоциация клинических онкологов) и AUA (Американская урологическая ассоциация) пришли к выводу что регулярное применение препаратов-ингибиторов 5а-редуктазы может снизить риск развития рака простаты. Рекомендации составлены для мужчин с уровнем ПСА ниже 3.0 нг/мл, проходящих регулярный скрининг на рак простаты.

В апреле 2009 года в рамках конгресса Американской урологической ассоциации были впервые обнародованы результаты исследования REDUCE, в ходе которого пациенты, имеющие повышенный риск развития рака простаты, перенесшие ранее биопсию простаты, в течение 4 лет наблюдались урологом и получали дутастерид (Аводарт) в стандартной дозировке или плацебо.

За время наблюдения все пациенты дважды (на 2-м и 4-м годах) были подвергнуты мультифокальной биопсии простаты из 10 точек. Основной задачей исследования было подтверждение того факта, что ежедневный прием дутастерида приводит к снижению риска развития рака простаты.

Результаты исследования продемонстрировали 23% объективное статистически значимое уменьшение выявляемости рака простаты среди пациентов, получавших дутастерид. При этом не было отмечено увеличения удельного веса опухолей с высоким уровнем злокачественности (повышение балла по шкале Глиссона) — фактора, длительное время сдерживающего популярность ингибиторов 5а-редуктазы в качестве средств профилактики рака простаты.

С.Ю. Калинченко, И.А. Тюзиков
Похожие статьи
показать еще
 
Категории