Раздел медицины:
Онкология

Рак предстательной железы - эпидемиология, этиология, влияние различных факторов

1267 0

Эпидемиология и этиология

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин.

Во всем мире заболеваемость и смертность от данной патологии неуклонно возрастают.

Вопрос о причине развития данной патологии остается дискутабельным, поскольку этиология РПЖ до конца не изучена.

Тем не менее сейчас уже выделены некоторые факторы риска развития данного заболевания. Основными, наиболее изученными факторами риска развития рака предстательной железы являются возраст, расовая принадлежность, а также наличие так называемого семейного РПЖ. Кроме того, ряд исследований продемонстрировал влияние на частоту возникновения рака предстательной железы и других факторов, таких как гормональный статус организма, диета, половое поведение, факторы внешней среды и генетические особенности.

Предстательная железа (ПЖ) имеет достаточно сложную нейроэндокринную регуляцию и находится под гормональным влиянием яичек, коры надпочечников и гипофиза. В свою очередь, синтез и секреция гормонов гипофиза осуществляются под контролем гипоталамуса, а также под влиянием аутокринных и паракринных факторов, регулирующих процессы роста, деления и дифференцировки клеток ПЖ.

Таким образом, нарушения роста и дифференцировки клеток предстательной железы могут произойти на любом из вышеперечисленных уровней регуляции клеточного цикла под влиянием широкого спектра всевозможных факторов. Этой причиной и объясняется сложность изучения и установления причинно-следственной связи, приводящей к развитию и прогрессированию РПЖ.

Несмотря на значительные вариации показателей заболеваемости в различных странах и регионах мира, ряд исследований продемонстрировал, что заболеваемость РПЖ существенно возрастает у лиц, эмигрировавших из регионов с низкой заболеваемостью в регионы, где заболеваемость РПЖ значительно выше. Это свидетельствует о возможном влиянии питания, воздействия факторов окружающей среды и образа жизни на частоту возникновения рака предстательной железы.

В настоящее время установлено огромное количество факторов, которые непосредственно или опосредовано могут способствовать возникновению РПЖ. Тем не менее воздействие многих из данных факторов не является стойким и постоянным, в то время как влияние других факторов не является достоверно доказанным для того, чтобы делать какие-нибудь четкие утверждения об их влиянии на заболеваемость данной патологией.

Многие исследования фокусировались на изучении роли диеты, продуктов питания, гормональных воздействиях, а также инфекции в этиологии РПЖ. В данной статье представлена характеристика совокупности факторов риска, потенциально способствующих возникновению РПЖ, а также перечислены наиболее значимые и достоверные рекомендации по первичной профилактике данного заболевания.

Возрастные факторы

Как известно, возраст является наиболее значимым фактором риска, который оказывает существенное влияние на возникновения рака предстательной железы. Общеизвестно, что заболевание с клиническими проявлениями редко возникает у мужчин до 50 лет и вместе с увеличением возраста резко возрастает заболеваемость. Микроскопические очаги РПЖ находят у 30% мужчин от 50 до 60 лет. К 80 годам такие очаги выявляют уже у 70% мужчин. Заболеваемость РПЖ возрастает в логарифмической прогрессии с увеличением возраста (рис. 1.1).

onkurl_1.1.jpg
Рис. 1.1. Заболеваемость раком предстательной железы в зависимости от возраста

Тем не менее в связи с улучшением диагностики данного заболевания большинство случаев РПЖ диагностируют в возрасте 65 лет. В то же время большинство смертей от РПЖ также наблюдается в возрасте 60-70 лет. В последние годы в связи с внедрением ПСА-диагностики и скрининга РПЖ в ряде клиник средний возраст больных с впервые выявленным раком предстательной железы существенно снизился, однако средний возраст смерти больных от данного заболевания на протяжении многих лет существенно не меняется.

Раса и этнический фактор

Раса и этническая принадлежность также являются одним из наиболее важных факторов в возникновении РПЖ. Например, тот факт, что заболеваемость в США среди афроамериканцев намного выше, чем у европейцев, хорошо известен.

Так, частота выявления РПЖ у темнокожих американцев в 1,6 раза выше по сравнению с белыми, а риск смерти от РПЖ у афроамериканцев еще выше — в 2,3 раза по сравнению с белой популяцией. В то же время частота выявления рака предстательной железы. а также смертность от данного заболевания существенно ниже в странах Азии, у коренных американцев, а также выходцев из Латинской Америки по сравнению с белыми американцами, проживающими в США (рис. 1.2).

onkurl_1.2.jpg
Рис. 1.2. Заболеваемость и смертность от рака предстательной железы в различных странах мира (на 100 тыс. населения)

Причина, приводящая к такому несоответствию показателей заболеваемости в зависимости от расовой принадлежности, является неоспоримым объектом интереса как по социальным причинам, так и с позиции изучения этиологии РПЖ. Возможно, данный факт связан с рядом социально-экономических предпосылок.

Известно, что широкое внедрение скрининговых программ с использование ПСА-диагностики способствует улучшению диагностики РПЖ, в том числе выявления данного заболевания на более ранних стадиях. Так, число впервые выявленных случаев РПЖ значительно выше в развитых странах (США, страны Евросоюза), чем в развивающихся.

Самые низкие показатели заболеваемости отмечены в регионах Дальнего Востока и Азии, в то время как самые высокие — в Северной Америке, Австралии и странах Западной Европы. С другой стороны, смертность от данной патологии также существенно выше в развитых странах. Так, даже с учетом возраста в США смертность от РПЖ в 18 раз выше, чем в странах Азии. Таким образом, только социально-экономические факторы не могут до конца объяснить столь выраженные различия показателей заболеваемости и смертности в мире.

Известно, что у темнокожих американцев не только выше показатели заболеваемости и смертности от рака предстательной железы. Это заболевание у данной популяции пациентов протекает особенно агрессивно. Так, у лиц европеоидной расы первичный метастатический РПЖ выявляют в 10% случаев, в то время как у 18% темнокожих американцев на момент установления диагноза уже определяются отдаленные метастазы.

Безусловно, частично данное различие в цифрах можно объяснить несоответствием возможностей доступа к качественной диагностике и обследованию у различных социальных контингентов в популяции. Однако это не может до конца объяснить столь выраженные различия. Интересны исследования, проведенные на различных популяциях темнокожих мужчин.

Известно, что одни из самых высоких показателей заболеваемости в мире отмечены у темнокожего населения Карибских островов, Ямайки, а также Тринидада и Тобаго, в то время как заболеваемость РПЖ в ряде стран Африки, например в Нигерии, существенно ниже. Тем не менее остается неясным, является ли информация о заболеваемости в странах Африки достоверной, по ряду причин, прежде всего социально-экономических, поэтому делать какие-либо правомерные выводы невозможно.

Кроме того, в этих популяциях мужчин, проживающих в различных странах мира, могут наблюдаться существенные генетические различия. Безусловно, также cледует принимать во внимание различное воздействие факторов окружающей среды и всевозможные экологические аспекты.

Следует отметить, что проведено несколько исследований по изучению показателей заболеваемости РПЖ в стандартизованных группах мужчин со схожими социальными, экономическими и бытовыми факторами. Данные исследования показали несомненную роль расового фактора в возникновении и прогрессировании рака предстательной железы. Так, исследование, проведенное в популяционной выборке с отсутствием социально-экономических различий, показало, что частота выявления более распространенных форм заболевания намного выше у темнокожих больных.

В другом исследовании по изучению состояния здоровья у тщательно отобранной группы мужчин, работающих на одном предприятии, с сопоставимыми на момент скрининга параметрами таких факторов, как диета, образ жизни, а также социально-экономический статус, установлено, что общий риск возникновения РПЖ и число более распространенных форм заболевания были достоверно выше у темнокожих мужчин.

Ряд исследований по изучению динамики заболевания РПЖ в зависимости от миграционных аспектов показал, что при эмиграции из региона с низкой заболеваемостью в регион с более высокими показателями заболеваемости число случаев РПЖ в эмигрировавшей популяции резко возрастает.

Так, у эмигрировавших мужчин из регионов Азии с низкой заболеваемостью рака предстательной железы частота выявления данного заболевания резко возрастает, тем не менее она ниже, чем у белых американцев, постоянно проживающих в США. По данным другого исследования, у японцев, эмигрировавших в США и проживающих в Калифорнии, риск развития РПЖ резко возрастает и сопоставим с показателями заболеваемости РПЖ у коренных белых американцев.

Факт увеличения числа случаев впервые выявленного РПЖ при миграции населения в регионы с более высокой заболеваемостью данной патологией может свидетельствовать о возможном неравномерном распределении факторов, провоцирующих развитие и прогрессирование рака предстательной железы в различных регионах мира. Для объяснения данной закономерности предложено множество гипотез и теорий, однако ни одно из данных предположений до сих пор не было доказано.

Генетический фактор и роль наследственности

Роль генетической предрасположенности к РПЖ как фактора риска установлен многими специалистами. Взаимосвязь между фактом наличия заболевания у ближайших родственников и частотой выявления РПЖ в популяции была подтверждена рядом крупных, в том числе проспективных исследований, проведенных на различных популяциях мужчин. Результаты исследований показали, что риск заболеть РПЖ примерно в 3 раза выше для мужчин, у ближайших родственников которых было выявлено данное заболевание.

Степень риска выявления рака предстательной железы в зависимости от данного факта можно охарактеризовать следующим образом. Высокий риск выявления РПЖ отмечен в случае, когда два ближайших родственника (отец или брат) болели РПЖ. Крайне высокий риск выявления рака предстательной железы отмечен в случае наличия более двух ближайших родственников, больных РПЖ.

В данном случае относительный риск развития рака предстательной железы увеличивается в 5 раз. Еще один немаловажный факт заключается в том, что вероятность заболеть РПЖ еще выше, если данное заболевание выявлено у ближайших молодых родственников, в возрасте до 65 лет. При наличии 3 и более кровных родственников в возрасте до 65 лет, больных РПЖ, относительный риск заболеть данной патологией возрастает в 6 раз по сравнению с контрольной популяцией.

При увеличении возраста заболевших все в большем числе случаев рака предстательной железы становятся спорадическими и. как правило, не приводят к увеличению риска данной патологии. Согласно оценкам специалистов, примерно 9-12% случаев РПЖ обусловлено генетическими причинами, хотя локализация генетического дефекта еще не установлена.

Семейная истории заболевания РПЖ может быть косвенным отражением влияния ряда наследственных и генетических факторов. Дальнейшее доказательство важной роли наследственности в этиологии рака предстательной железы отражено в исследовании частоты развития данного заболевания у близнецов.

Результаты комбинированного анализа шведского, датского и финского исследований показали, что у однояйцовых и двуяйцовых близнецов риск возникновения РПЖ соответственно на 18 и 3% выше в случае наличия данной патологии у одного из близнецов. В другом сравнительном исследовании риск развития РПЖ у одного из монозиготных и двуяйцовых близнецов при наличии данного заболевания у другого составил 27,1 и 7.1% соответственно.

Результаты проведенного анализа позволили установить, что наследственная предрасположенность к возникновению рака предстательной железы в данном случае наследуется либо по рецессивному типу, либо сцеплена с Х-хромосомой. Другие исследования, проведенные на изолированной группе пациентов, показали, что при наличии заболевания у кровных братьев более высокий риск развития рака предстательной железы наследуется по аутосомно-доминантному типу с вероятностью наследования патологических генов от 43% у лиц моложе 55 лет. до 34% в возрасте до 70 лет и 9% при возрасте заболевших более 85 лет. До настоящего момента полная генетическая карта наследования РПЖ до конца не установлена.

Роль диеты, особенностей питания и конституции

Роль питания в возникновении РПЖ изучалась достаточно активно. В настоящее время известно, что ряд продуктов питания способствует увеличению риска развития данного заболевания, в то время как другие могут потенциально способствовать снижению риска его возникновения.

Многочисленные исследования, проведенные на животных, показали несомненную роль общего количества потребляемой пищи и ее калорийности в возникновении онкологических заболеваний, в том числе и РПЖ. Кроме того, проведено исследование, также свидетельствующее о том, что избыточный вес может провоцировать возникновение онкологических заболеваний у людей. Роль калорийности принимаемой пищи и избыточного питания в этиологии РПЖ анализировалась более чем в 20 исследованиях, однако полученные результаты не были взаимно подтверждены и обоснованы.

Тем не менее следует принимать во внимание тот факт, что само по себе избыточное потребление энергии с. пищей не является универсальной переменной. Это означает, что некорректно сопоставлять лиц, склонных к полноте вследствие переедания, и мужчин, ежедневно потребляющих много калорий вследствие повышенной физической активности или занятий спортом.

Одно из крупных проспективных исследований продемонстрировало наличие прямой взаимосвязи между калорийностью принимаемой пищи, количеством потребленных калорий и вероятностью выявления более распространенной стадии РПЖ у пациентов с отсутствием избыточной массы тела. Данные результаты могут свидетельствовать о том, что у больных РПЖ с отсутствием избыточной массы тела, принимающих высококалорийную пищу, могут присутствовать метаболические или гормональные нарушения, способствующие увеличению риска прогрессирования РПЖ. Какие факторы и процессы, протекающие в организме, могут непосредственно способствовать этому, до настоящего времени неизвестно.

С другой стороны, если избыточное потребление энергии с пищей способствует более агрессивному течению заболевания у пациентов с отсутствием избыточной массы тела, совершенно закономерным является предположение о возможности увеличения числа случаев рака предстательной железы у тучных больных. Тем не менее проведенное эпидемиологическое исследование не установило значимой корреляции между повышенным индексом массы тела и риском выявления РПЖ. Проведенные проспективные исследования получили противоречивые результаты.

Ряд исследований продемонстрировал наличие взаимосвязи между избыточным весом или индексом массы тела и частотой выявления РПЖ, в то время как другие работы не подтвердили данную взаимосвязь. Так, одно из проспективных исследований продемонстрировало увеличение риска смерти от РПЖ на 34% у лиц с избыточной массой тела и индексом массы тела >35 кг/м2 по сравнению с контрольной группой больных нормального питания с индексом массы тела <25 кг/м2.

Другие исследования, проведенные по принципу случай-контроль, также продемонстрировали, что в группе больных клинически локализованным РПЖ риск выявления более агрессивного заболевания выше у лиц с повышенным индексом массы тела. Таким образом, более вероятен тот факт, что ожирение может являться неблагоприятным фактором, влияющим на увеличение риска прогрессирования заболевания или смерти от РПЖ, и, скорее всего, не влияет на увеличение вероятности развития данной патологии,

Ряд проведенных исследований установил взаимосвязь роста и частоты выявления рака предстательной железы, а также распространенности онкологического процесса. В то же время не все исследования подтвердили эти находки. Так, в одном из исследований, проведенном в США, продемонстрирована прямая взаимосвязь между ростом в детском возрасте и риском развития РПЖ в популяции белых мужчин, в то время как такой взаимосвязи в когорте темнокожих испытуемых отмечено не было.

Таким образом, высокий рост не может являться фактором риска развития РПЖ в любой исследуемой группе мужчин, поскольку влияние питания и генетического фактора для рослых людей может существенно отличаться в популяции в зависимости от особенностей питания в период роста и полового созревания. По этой причине некоторая разнородность в популяции вполне объяснима. Тем не менее многие наблюдения показали, что в одной популяции у людей с более высоким ростом чаще диагностируют РПЖ.

Напротив, ни в одном исследовании не показано обратной корреляционной зависимости роста и частоты развития РПЖ, что может говорить в пользу некоторой закономерности данных совпадений. В любом случае все вышеперечисленное может свидетельствовать о том, что в процессе роста и развития организма факторы, влияющие на гормональный статус, а также особенности питания могут влиять на увеличение риска развития рака предстательной железы.

Продукты питания

Жиры и жирные кислоты

Употребление жира, особенно животного происхождения, считается одним из факторов риска, способствующих развитию РПЖ. Подтверждением данной гипотезы явилось то, что ряд наблюдений продемонстрировал увеличение риска развития и смерти от РПЖ в странах с более высоким показателем употребления жиров на душу населения.

Взаимосвязь между приемом жиров, особенно животного происхождения, а также молочных продуктов с повышенным содержанием жира и риском развития РПЖ подтверждена и в других исследованиях, проведенных на разных популяциях пациентов. Даже после исключения возможного влияния прочих факторов определялась достоверная корреляция между избыточным употреблением жиров и риском развития РПЖ.

В другом исследовании, проведенном отдельно на различных этнических группах среди афроамериканцев, белых, а также выходцев из Китая и Японии, проживающих в США, отчетливо продемонстрирована выраженная корреляционная зависимость между избыточным употреблением жиров и риском выявления РПЖ. Особенно возрастал риск выявления распространенного заболевания в подгруппах мужчин, чрезмерно употребляющих жирную пищу.

Кроме того, в исследовании случай-контроль показана выраженная корреляция между употреблением пищи, богатой животными жирами, и частотой, а также распространенностью РПЖ вне зависимости от этнической принадлежности. Напротив, ряд других исследований, проведенных по такому же принципу, не установил достоверного влияния качества употребляемой пищи в отношении содержания в ней животных жиров на риск возникновения рака предстательной железы.

Результаты многочисленных проспективных исследований, проведенных в различных популяционных когортах, являются достаточно противоречивыми. Многие из данных работ не продемонстрировали наличие какой-либо значимой закономерности развития рака предстательной железы в зависимости от количества употребляемой жирной пищи, хотя в других работах такое, влияние показано как для общего количества потребляемого жира, так и непосредственно для количества содержащихся в пищевых продуктах животных жиров.

Некоторые работы показали зависимость только распространенности онкологического процесса от факта избыточного употребления жирной пищи, но не установили достоверного увеличения вероятности выявления РПЖ. Относительный риск выявления более распространенного процесса варьировал в данных исследованиях от 1,6 до 2,9 для пациентов с умеренным и чрезмерным уровнем употребления жирной пищи соответственно.

Такая закономерность позволяет говорить о возможном влиянии диеты на особенности канцерогенеза в том случае, если у больного уже есть РПЖ. Некоторые данные позволяют судить о возможной роли таких полиненасыщенных жирных кислот, как а-линоленовая и омега-3, в увеличении риска развития РПЖ, хотя результаты исследований противоречивы и данный факт полностью не доказан.

Эти полиненасыщенные жирные кислоты присутствуют в ряде продуктов растительного происхождения, таких как соевое растительное масло, а также в листьях некоторых овощей, в мясе и молочных продуктах с повышенным содержанием жиров (сыр, сливочное масло, сливки и пр.). Некоторые виды рыб, например лосось и тунец, также содержат полиненасыщенные жирные кислоты, такие как экозапентаеновая кислота (ЕРА) и докозагексаеновая кислота (DHA). Отличие этих кислот заключается в более длинной углеродной цепи их полиненасыщенного остатка.

Интересен тот факт, что по результатам ряда исследований эти вещества не только не ассоциированы с повышенным риском развития РПЖ, а даже наоборот, их употребление может снизить риск развития данного заболевания. Поскольку u-линоленовая кислота является предшественницей полиненасыщенных кислот с более длинной цепью, снижающих вероятность развития РПЖ. ее роль в этиологии данного заболевания остается неясной.

Возможно, этот парадокс можно объяснить тем фактом, что только незначительное количество а-линоленовой кислоты метаболизируется в полиненасыщенные кислоты с более длинным углеродным остатком, а побочные продукты метаболизма, вероятно, могут оказывать неблагоприятное воздействие. С другой стороны, а-линоленовая кислота может выступать в роли вещества, косвенно потенцирующего воздействие другого неблагоприятного фактора.

Роль других наиболее важных для метаболизма полиненасыщенных жирных кислот — линолиевой и омега-6 — также изучалась рядом исследований. Эти кислоты в большом количестве содержатся в овощах и растительном масле и являются предшественницами арахидоновой кислоты, которая играет важную роль в процессе синтеза простагландина II, являющегося одним из основных медиаторов воспаления в организме.

Как показал ряд исследований, не отмечено влияния ни количества употребляемой в пищу линолиевой кислоты, ни уровня ее концентрации в плазме крови на риск развития РПЖ. В другом небольшом исследовании, проведенном по принципу случай-контроль, показано статистически недостоверное увеличение риска развития РПЖ у мужчин с повышенным содержанием уровня линолиевой кислоты в плазме крови. Количество употребляемой арахидоновой кислоты, а также уровень ее концентрации в плазме крови не были ассоциированы с повышенным риском развития РПЖ по результатам проведенных проспективных исследований.

Роль мясных продуктов и характера их приготовления

Вероятно, что факт возможного увеличения риска развития рака предстательной железы из-за избыточного потребления животных жиров, продемонстрированный некоторыми вышеперечисленными исследованиями, может быть объяснен не только потенциальным канцерогенным влиянием животного жира, но и воздействием ряда других возможных факторов, также присутствующих в мясных продуктах.

Помимо животных жиров, в мясе содержатся железо, белок и другие вещества и элементы, которые могут как иметь эндогенное происхождение, так и быть внесенными извне (например, гормоны роста и пр.). Кроме того, в процессе термической обработки мяса, особенно при его жарке, выделяется большое количество вредных веществ, таких как гетероциклические амины.

По результатам некоторых исследований общее количество потребляемого мяса на душу населения в различных странах коррелирует с повышенной частотой выявления РПЖ. В других исследованиях, проведенных на отдельных когортах мужчин, показано, что употребление мясных продуктов ассоциировано с повышенным риском выявления РПЖ. В нескольких исследованиях корреляция данных факторов была более выраженной в случае наличия факта употребления переработанных или жареных мясных продуктов.

В другом крупном исследовании случай-контроль также продемонстрировано, что употребление мяса ассоциировано с риском выявления более распространенного онкологического процесса у больных РПЖ. В то же время другие исследования не подтвердили эти находки. Тем не менее интересен тот факт, что употребление мяса птицы достоверно не коррелировало с частотой выявления рака предстательной железы ни в одном из проведенных исследований. Это может являться основанием для предположения, что канцерогенные вещества изначально присутствуют в мясе млекопитающих либо образуются в процессе его термической обработки.

Некоторые исследования продемонстрировали роль гетероциклических аминов в этиологии РПЖ. Эти вещества образуются при высокотемпературной обработке мяса и рыбы путем соединения ряда аминокислот с креатинином и обладают мутагенной активностью. Так, в одном из исследований, проведенном по принципу случай-контроль, изучалась роль гетероциклических аминов в этиологии РПЖ. Результаты анализа показали, что риск развития РПЖ в 1,7 раза выше у мужчин, которые употребляют мясо, хорошо обжаренное или приготовленное на мангале либо углях, по сравнению с группой лиц, которые не едят мяса вообще или употребляют мясо, приготовленное иными способами.


Другой крупный анализ, включивший 1126 больных РПЖ и 1127 здоровых мужчин в качестве сопоставимой контрольной когорты, также продемонстрировал влияние мясных продуктов, подверженных чрезмерной термической обработке, на вероятность возникновения РПЖ в популяции. Кроме того, в исследовании показано, что ряд генов, таких как CYP1А1, CYP1A2, GSTA1, GSTM1 Ml, NAT2, SI/LT1A1 и некоторые другие, принимают активное участие в процессе метаболизма полициклических аминов. У лиц с наличием генетических поломок в данных генах риск развития рака предстательной железы вследствие употребления пищи, содержащей данные вещества, в 2 раза выше, чем в контрольной группе.

Одно из наиболее крупных проспективных исследований, проведенное в данном направлении, включило 29 361 мужчину. Рацион питания оценивали с использованием вопросника, включавшего 137 наименований различных продуктов питания. В процессе динамического наблюдения РПЖ диагностирован у 1388 (4,6%) испытуемых. Из них у 868 (62,5%) больных в течение первого года наблюдения верифицирован инцидентальный РПЖ, а у 520 (37,5%) — местно-распространенный процесс или РПЖ с высоким риском (клиническая стадия Т3 или N+ либо сумма Глисона >7).

Результаты проведенного статистического анализа показали, что сам факт употребления животного мяса или мяса птицы не оказывал существенного влияния на риск развития РПЖ, Тем не менее факт употребления тщательно термически обработанного или жареного мяса в количестве >10 г/день увеличивал риск развития рака предстательной железы в 1,4 раза, а риск выявления местно-распространенного процесса возрастал в 1,7 раза.

Однако следует отметить, что не все исследования продемонстрировали наличие значимой взаимосвязи между фактом приема жареной мясной пищи и вероятностью развития РПЖ.

Роль молочных продуктов и кальция

Ряд различных эпидемиологических исследований показал, что избыточное употребление молочных продуктов также может быть ассоциировано с повышенным риском развития РПЖ. Так, в странах с большим уровнем потребления молочных продуктов на душу населения заболеваемость РПЖ, а также смертность от данной патологии значительно выше.

Кроме того, многочисленные исследования, проведенные по принципу случай-контроль, также продемонстрировали, что избыточное употребление молока и молочных продуктов является одним из факторов риска развития рака предстательной железы или выявления более распространенного заболевания. Другие работы показали недостоверную тенденцию к увеличению заболеваемости РПЖ при употреблении данных продуктов питания.

В то же время существуют исследования, не подтвердившие информацию о том, что употребление молочных продуктов может каким-либо образом провоцировать развитие данного заболевания. Таким образом, полученные данные весьма противоречивы и существенно варьируют в различных исследованиях. Так, в исследованиях, продемонстрировавших наличие значимой взаимосвязи между вероятностью развития РПЖ и молочной диетой, риск повышения частоты выявления данного заболевания варьировал от 1,4 до 2.

Один из крупных метаанализов, включивший несколько исследований случай-контроль, продемонстрировал наличие достоверной зависимости между риском развития РПЖ и избыточным количеством употребляемых молочных продуктов. Другое крупное исследование, недавно проведенное в Италии с использованием анкеты-вопросника, включившей более 200 наименований различных продуктов питания, также подтвердило достоверную ассоциацию риска развития РПЖ с фактом избыточного употребления молока и молочных продуктов.

Причина, лежащая в основе данного явления, до сих пор остается неясной. Ранее существовавшие гипотезы предполагали, что кальций, содержащийся в большом количестве в молоке и молочных продуктах, может быть потенциальным фактором, оказывающим такое влияние. Действительно, ряд проспективных работ, а также исследований случай-контроль подтвердил потенцирующее влияние кальция на частоту развития рака предстательной железы, особенно на увеличение риска выявления более распространенного заболевания.

Некоторые работы показали, что потенцирующий эффект может быть зависимым от количества употребляемого кальция, т.е. является дозозависимым. Так, риск развития РПЖ возрастает при количестве употребляемого кальция >2000 мг в сутки. Тем не менее ряд исследований опроверг наличие какой-либо взаимосвязи как с самим фактом употребления кальция, так и с его количественным значением при оценке риска развития РПЖ.

Например, в одном из крупнейших проспективных многоцентровых исследований, включившем в анализ 82 483 мужчины, оценена роль ряда пищевых продуктов, в том числе молока и молочных продуктов, в этиологии РПЖ. За медиану периода наблюдения 8 лет РПЖ верифицирован у 4404 (5,3%) больных. Результаты проведенного анализа показали, что употребление кальция, так же как и витамина D, в пищевых добавках, витаминных комплексах или с пищевыми продуктами не оказывало существенного влияния на риск выявления рака предстательной железы.

Также не отмечено влияния данных факторов на распространенность выявленного онкологического процесса. Употребление молока и молочных продуктов также не коррелировало с вероятностью выявления РПЖ в процессе динамического наблюдения. Тем не менее анализ подгрупп показал, что риск развития рака предстательной железы был повышен в подгруппе мужчин, употребляющих молоко с низким содержанием жира, в то время как при употреблении цельного молока, наоборот, отмечен более низкий уровень заболеваемости РПЖ.

Данные результаты весьма парадоксальны и противоречат выводам, полученным в некоторых исследованиях о роли жирной пищи в этиологии данного заболевания. Возможно, данный факт объясняется не самим уровнем содержащихся в молоке и молочных продуктах жиров, а использованием консервирующих веществ при производстве пастеризованного обезжиренного молока. Цельное молоко не проходит никакой обработки, поэтому данные вещества в нем отсутствуют. Тем не менее однозначных объяснений результатов, полученных в данном исследовании, нет, поэтому вопрос о влиянии молочных продуктов и кальция на возможность развития РПЖ остается спорным.

Роль других продуктов питания, витаминов и микроэлементов

Растительная диета в виде употребления большого количества фрз<ктов и овощей, содержащих антиоксиданты, витамины и микроэлементы, по результатам ряда исследований способствовала снижению риска развития онкологических заболеваний, однако проведенные исследования достоверно не установили существенной роли растительной диеты в целом в этиологии или профилактике РПЖ. Тем не менее ряд исследований продемонстрировал профилактическое воздействие ряда растительных продуктов, таких как томаты, некоторые виды бобовых, лук, чеснок и др., употребление которых может способствовать снижению риска развития РПЖ.

Дело в том, что в этих растениях содержится лейкопин — вещество, являющееся мощным антиоксидантом. Кроме того, некоторые растения (например, томаты) также содержат фитоэстрогены — вещества растительного происхождения, которые обладают незначительной эстрогеновой активностью, т.е. их влияние на организм схоже с воздействием женских половых гормонов, однако менее выражено. Ряд исследований показал их протективную роль, снижающую риск развития РПЖ.

Следует также отметить, что в некоторых исследованиях оценивалась профилактическая роль выделенного или синтезированного лейкопина в профилактике рака предстательной железы. Результаты не показали значимой роли этого изолированного вещества для профилактики рака предстательной железы, тем не менее подтверждена протективная роль употребления томатов, содержащих лейкопин и фитоэстрогены.

В других работах показана профилактическая роль ряда растений семейства крестоцветных, таких как капуста, горчица, турнепс, редька, рапс и др., употребление которых приводило к снижению риска развития РПЖ. Исследования показали, что в данных растениях содержатся глюкозинолаты — сложные органические соединения, включающие в свой состав серу и агликон (полисахаридный остаток).

В зависимости от структуры агликона глюкозинолаты делят на три группы. Первая группа содержит изотиоцианаты, вторая — циклические или нитрильные продукты, третья образует анион тиоцианата. Антиканцерогенная активность установлена для таких веществ этой группы, как изотиоцианаты (индол-3-карбинол: сульфорафан, синигрин, брассинин).

Глюкозинолаты активируют ферменты, обезвреживающие канцерогены, в том числе канцерогены табачного дыма, подавляют факторы роста опухолей, предотвращают опухолевый неоангиогенез, вызывают апоптоз опухолевых клеток, а также обладают антиоксидантным действием, Кроме того, индолы обладают фитоэстрогенным действием. Ряд эпидемиологических исследований продемонстрировал, что при употреблении растений, содержащих глюкозинолаты, а именно изотиоцианаты и индолы, риск развития РПЖ снижается.

Роль витамина Е (а-токоферол) и в-каротина в профилактике онкологических заболеваний изучалась в крупном рандомизированном исследовании, основной целью которого явилась оценка влияния данного вещества на возможность снижения риска развития рака легкого. Проведенное исследование не подтвердило роли витамина Е в дозе 50 мг в сутки в снижении риска развития рака легкого. Тем не менее проведенный повторный анализ результатов исследования продемонстрировал, что употребление витамина Е приводит к достоверному снижению риска развития РПЖ на 32% и на 41% снижает риск смерти от данного заболевания.

Снижение рисков развития и смерти от РПЖ, однако, было отмечено только на ранних сроках наблюдения, не превышающих 2 года. При более длительном наблюдении, на протяжении 6 лет, снижение риска развития РПЖ составило только 12% по сравнению с группой плацебо, что не являлось статистически достоверным.

Результаты проведенных эпидемиологических исследований также противоречивы, тем не менее ряд работ показал, что профилактический эффект при употреблении витамина Е наблюдается только по отношению риска развития более агрессивного заболевания и с наибольшей достоверностью выражен у курильщиков. Так, в одном из крупных исследований, оценивших влияние витамина Е в дозе 100 МЕ/сут на риск развития РПЖ, продемонстрировано, что употребление витамина Е приводило к снижению риска выявления метастатического РПЖ на 54%, однако эффект наблюдался только у лиц, которые курят или недавно бросили курить.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют предполагать, что употребление витамина Е с целью профилактики РПЖ является более эффективным для курильщиков, нежели некурящих мужчин.

Многочисленные исследования изучали роль селена в профилактике РПЖ. Селен является важным микроэлементом, поскольку данное вещество необходимо для синтеза в организме глютатион пероксидазы — одного из основных антиоксидантных ферментов, играющих роль в предотвращении перекисного окисления липидов. Так же как и для витамина Е, интерес к роли селена возник после результатов нескольких крупных исследований, проведенных с целью изучения влияния данного микроэлемента на возможность проведения профилактики ряда других онкологических заболеваний.

Так, одно из наиболее крупных исследований по профилактике рака кожи с использованием селена (исследование продуктов питания для профилактики рака — NPCS) включило этническую когорту, проживающую в регионах с низким содержанием селена в почве. За медиану периода наблюдения 10 лет результаты исследования не продемонстрировали значимого влияния данного микроэлемента на вероятность выявления и возникновения рецидива рака кожи, тем не менее обнаружено достоверное увеличение риска развития как локализованных, так и местно-распространенных форм РПЖ на 65% у мужчин, проживающих в регионах с пониженным содержанием селена в почве.

Полученные результаты были подтверждены в другом исследовании, показавшем, что селен может играть профилактическую роль, снижая вероятность прогрессирования рака предстательной железы. Однако не все исследования показали профилактическое значение селена. Так, в работе финских авторов не отмечено значимого влияния селена на риск развития РПЖ. Почва в Финляндии является бедной по содержанию в ней селена.

Даже при уровне селена в плазме крови мужчин, включенных в исследование, в 3 раза ниже нормы не показано достоверного увеличения риска развития рака предстательной железы по сравнению с исследованиями, проведенными в США. Кроме того, результаты проведенного анализа также показали, что после внесения селеносодержащих удобрений в почву и повышения средней концентрации селена в плазме крови испытуемых вероятность выявления РПЖ в Финляндии, напротив, даже возросла.

Тем не менее данный факт, вероятно, связан с улучшением диагностики данного заболевания с течением времени. Уровень смертности от РПЖ в Финляндии остался неизменным после удобрения почв. Крупнейшее эпидемиологическое исследование, проведенное с целью оценить роль селена и витамина Е в профилактике рака предстательной железы (SELECT) и включившее 35 533 здоровых мужчины с нормальными результатами пальцевого ректального исследования (ПРИ) и уровнем простатспецифического антигена (ПСА) с периодом наблюдения от 7 до 12 лет, также не показало достоверного снижения риска выявления рака предстательной железы в зависимости от употребления данных веществ.

Образ жизни как фактор риска

Влияние образа жизни и уровня физической активности на риск развития РПЖ остается до конца не изученным. Результаты проведенных в данном направлении исследований противоречивы и полностью не могут объяснить влияние данных факторов на вероятность выявления и развития РПЖ. Так, ряд исследований продемонстрировал, что умеренная физическая нагрузка, занятия спортом, дыхательная гимнастика, особенно выполненные на свежем воздухе, способствуют некоторому снижению риска развития РПЖ.

В то же время другие исследования не показали ассоциации данных факторов с вероятностью выявления РПЖ. Данные противоречия можно объяснить возможным несоответствием оцениваемых уровней физической нагрузки, а также влиянием других сопутствующих факторов риска. По этой причине существует необходимость проведения систематизированных исследований у тщательно отобранной когорты мужчин для выявления возможных факторов риска образа жизни. Тем не менее на основании результатов ряда исследований правомочен тот факт, что у пожилых мужчин занятие спортом достоверно снижает риск выявления более распространенных форм РПЖ.

Курение и употребление алкоголя

Большинство проведенных исследований на различных когортах мужчин не продемонстрировали значимой взаимосвязи между курением или употреблением алкоголя и общей частотой выявления РПЖ. Тем не менее ряд наблюдений показал достоверное увеличение риска развития более агрессивного заболевания или выявления метастатического рака предстательной железы улиц с более длительным стажем курильщика.

Кроме того, существуют данные, свидетельствующие о более быстром развитии гормонрефрактерного РПЖ. а также, о худших показателях выживаемости в подгруппе больных-курильщиков, получающих гормональную терапию по поводу данного заболевания. Однако существует необходимость проведения дальнейших исследований, которые, возможно, позволят определить те вещества, содержащиеся в табачном дыме, которые могут непосредственно запускать механизм канцерогенеза или приводить к возможным изменениям андрогеновых рецепторов, сокращая период времени до развития гормонрефрактерности.

Роль инфекционных агентов и воспаления

Роль инфекционных агентов и воспалительных заболеваний ПЖ изучалась многократно. Сопутствующие очаги воспаления довольно часто выявляют в удаленной по поводу онкологического заболевания ПЖ. По этой причине существует ряд гипотез о возможной роли хронического воспаления в этиологии рака предстательной железы. В качестве инфекционных факторов изучали вирус гепатита, цитомегаловирус, вирус простого герпеса.

Предполагалось, что они способствуют развитию РПЖ. однако их роль еще не нашла должного подтверждения. Проводимые эпидемиологические исследования показали лишь, что больные РПЖ чаще болеют венерическими заболеваниями. Некоторые исследования показали, что очаги хронического воспаления, так называемые участки пролиферативной воспалительной атрофии (ПВА), могут являться предшественниками развивающегося в железе неопластического процесса. Другие работы продемонстрировали достоверную корреляцию между фактом наличия половых инфекций и частотой выявления РПЖ.

Так, в крупном метаанализе, включившем 23 исследования случай-контроль, относительный риск выявления РПЖ составил 1,44 при наличии в анамнезе любого инфекционного заболевания, передающегося половым путем: 2.3 в случае, если мужчина болел сифилисом; и 1,34 при наличии в анамнезе гонореи. Тем не менее все исследования, включенные в метаанализ, являлись ретроспективными.

Кроме того, в них не проведена стратификация в зависимости от других факторов, которые потенциально могли оказать влияние на результаты исследований. Возможно, инфекция и воспалительные изменения в ПЖ не были непосредственной причиной, запускающей канцерогенез, а могли оказывать косвенное влияние путем снижения сексуальной активности и пр. Кроме того, существуют данные, включая ряд проспективных исследований, о том, что снижение сексуальной активности и частоты эякуляций, редкие половые контакты, а также явления застойного простатита могут быть ассоциированы с повышенным риском выявления РПЖ.

Возможно, регулярные эякуляции позволяют предотвратить длительное воздействие канцерогенных факторов, которые могут накапливаться в семенной жидкости в результате ее застоя в семенных пузырьках и ацинусах ПЖ. Тем не менее причины, приводящие к развитию в железе хронического воспалительного процесса и нарушений микроциркуляции, остаются до конца не изученными. По этой причине существует необходимость проведения новых эпидемиологических исследований, которые, вероятно, позволят установить значение инфекций, передающихся половым путем, генетических особенностей иммунного ответа в ПЖ. влияние цитокинов и других медиаторов воспаления, а также прочих факторов, играющих прямую или косвенную роль в этиологии и патогенезе РПЖ.

Неоднократно обсуждался вопрос взаимосвязи доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и рака предстательной железы. В 1,5-24% случаев РПЖ и ДГПЖ встречаются одновременно. Проводимые гистологические и эпидемиологические исследования противоречивы. Основным аргументом против гипотезы о том, что доброкачественная гиперплазия предстательной железы может провоцировать развитие РПЖ, является то. что рак чаще развивается в наружном сегменте железы, в то время как ДГПЖ поражает ее центральные отделы.

Влияние гормональных факторов

Как известно, жизнедеятельность нормальных и опухолевых клеток ПЖ регулируется рядом мужских половых гормонов, таких как тестостерон, дегидротестостерон, а также напрямую зависит от активности гипоталамуса и гипофиза, синтезирующих лютеинизин-гормон-рилизинг (ЛГРГ), лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны. Тестостерон и его метаболит дигидротестостерон, образующийся в ткани ПЖ из тестостерона под воздействием фермента 5-а-редуктазы, необходимы для нормального роста и развития железы.

Нативный ЛГРГ по химической структуре представляет собой декапелтид, состоящий из 10 аминокислотных оснований. В организме человека синтез ЛГРГ осуществляется в гипоталамусе в очень незначительных количествах. В ответ на ЛГРГ в гипофизе вырабатываются ЛГ и ФСГ, которые затем выделяются в кровь. При стимуляции ЛГ клеток Лейдига, локализующихся в яичках, синтезируется эндогенный тестостерон. В нормальных условиях синтез гипоталамусом ЛГРГ осуществляется циклически и регулируется по принципу отрицательной обратной связи.

После того как в экспериментах была показана возможность индуцирования РПЖ в результате длительного воздействия на животных андрогенами, интерес к их роли в этиологии РПЖ возрос. Многочисленные исследования ставили целью оценить влияние концентрации циркулирующих в плазме крови андрогенов на риск развития рака предстательной железы. Значимой корреляции между риском развития РПЖ и уровнем мужских половых гормонов в плазме крови по результатам большинства проведенных исследований отмечено не было.

Достоверная корреляция между концентрацией тестостерона и андростендиола, метаболита дегидротестостерона, и частотой выявления РПЖ отмечена только в одном проспективном исследовании. Кроме того, результаты проведенного анализа также показали достоверную обратную корреляцию между вероятностью выявления РПЖ и уровнем эстрадиола.

Другие проспективные исследования, в том числе проведенные на больших когортах мужчин, не подтвердили наличия какой-либо значимой ассоциации между уровнем андрогенов и риском рака предстательной железы. Крупный метаанализ ряда проспективных исследований также не подтвердил наличия какой-либо значимой ассоциации между уровнем циркулирующих в крови мужских половых гормонов и риском выявления РПЖ.

В некоторых работах изучалась роль андрогенового рецептора в генезе и развитии РПЖ. Андрогеновый рецептор позволяет тестостерону и дегидротестостерону проникнуть внутрь клетки, обеспечивая гормональное воздействие мужских половых гормонов на андрогензависимые ткани. Гены, кодирующие белковую структуру данного рецептора, расположены в длинном плече Х-хромосомы.

Интересным является тот факт, что в одном из кодирующих фрагментов молекулярной ДНК, так называемом эксоне, могут наблюдаться разные комбинации гуаниновых, аденозиновых и цитозиновых оснований. Различия комбинаций этих нуклеотидов приводят к синтезу разных вариантов белковых компонентов рецептора. В зависимости от данного факта активность анрогенового рецептора может существенно различаться. В норме число повторений нуклеотидных последовательностей в гене может составлять от 11 до 31.

Ряд исследований продемонстрировал, что различное число повторений комбинаций нуклеотидных последовательностей в участке гена, кодирующего структуру андрогенового рецептора, ассоциируется с риском развития РПЖ или выявления более агрессивного заболевания. Так, при генотипировании различных когорт мужчин установлено, что число повторений нуклеотидных последовательностей цитозиц-аденозин-гуанин у афроамериканцев в среднем составляет 20, в то время как у белых число данных повторений достоверно больше и составляет в среднем 22, что может свидетельствовать о роли количества комбинаций данных нуклеотидов в генезе и препрессировании РПЖ. Таким образом, есть основание полагать, что более короткий ген, кодирующий андрогеновый рецептор, может являться одним из факторов риска развития и прогрессирования рака предстательной железы.

Также изучалась роль эстрогенов в развитии РПЖ. Некоторые исследования показали, что у мужчин с более высоким уровнем экскреции с мочой 2-гидроксиэстрона и 16-а-гидроксиэстрона, обладающих эстрогенными свойствами, отмечены меньшие показатели заболеваемости РПЖ. Тем не менее результаты работ противоречивы, кроме того, следует учитывать возможную погрешность лабораторных методов диагностики, а также тот факт, что гормональные влияния в организме являются многообразными и количество возможных гормонов и их метаболитов, оказывающих потенциальное воздействие на ПЖ, чрезвычайно велико.

Не так давно появились сообщения о значении 5-а-редуктазы в профилактике развития РПЖ. 5-а-редуктаза — это фермент, под воздействием которого тестостерон в ткани ПЖ метаболизируется в дегидротестостерон, который является в несколько раз более активным андрогеном, чем тестостерон. Было показано, что опухолевая ткань обладает значительно менее выраженной активностью 5-а-редуктазы, чем нормальная ткань ПЖ и ДГПЖ.

Тем не менее крупное рандомизированное исследование, оценившее влияние финастерида (ингибитор 5-а-редуктазы) на риск развития РПЖ, показало, что данный препарат снижает вероятность выявления РПЖ. Однако частота верификации более агрессивного заболевания при терапии финастеридом повышалась.

Крупный метаанализ исследований, изучавших эффективность ингибиторов 5-а-редуктазы (финастерида и дутастерида) при профилактике рака предстательной железы, показал, что назначение данных препаратов действительно снижает риск развития РПЖ, тем не менее частота выявления более агрессивных опухолей может возрастать, кроме того, вопрос о том, снижают ли данные препараты смертность от данного заболевания, остается нерешенным.

Таким образом, вопрос, об этиологии РПЖ и возможных методах его профилактики остается спорным. Результаты многочисленных исследований о роли факторов, которые могут оказывать влияние на риск развития РПЖ, являются противоречивыми и чаще, вызывают больше сомнений и вопросов, чем дают утвердительных и однозначных ответов.

Среди многообразия и безграничного множества факторов риска, которые могут одновременно воздействовать в различных возрастных, географических и эпидемиологических когортах, зачастую чрезвычайно сложно определить, какой из них оказывает непосредственное влияние на риск развития рака предстательной железы, а эффект какого обусловлен влиянием других причин.

Проведение дальнейших проспективных генетических, молекулярно-биологических, эпидемиологических исследований на тщательно отобранных группах, возможно, позволит определить более детально факторы риска развития рака предстательной железы, а также пути профилактики данного заболевания.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков
Похожие статьи
показать еще
 
Категории