Раздел медицины:
Онкология

Простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN) опухолей предстательной железы

5011 0
Простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN) — клеточная пролиферация выстилающего эпителия простатических протоков и ацинусов, oграниченного эпителиальным слоем и прогрессирующей утратой маркеров секреторной дифференцировки и патологическими изменениями ядер и ядрышек, плотностью микрососудов, генетической нестабильностью и содержанием ДНК.

Различают простатическую интраэпителиальную неоплазию высокой степени (код ICD-0 8148/2) и простатическую интраэпителиальную неоплазию низкой степени.

Различие между PIN высокой и низкой степени основывается прежде всего на цитологических критериях, а затем и на структурных различиях.

При PIN низкой степени имеется пролиферация секреторных клеток, ядра иногда содержат маленькие, плохо различимые ядрышки, слой базальных клеток всегда сохранен, поражение внутри железы очаговое.

Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени характеризуется более однородным морфологическим изменением. Железы и протоки выстланы клетками с выраженным клеточным и тканевым полиморфизмом. Многие клетки содержат заметные ядрышки и глыбчатое распределение хроматина, сконцентрированного в области ядерной мембраны. Ядра расположены центрально.

rhrpj2.26.jpg
Рис. 26. Морфологические изменения от нормального эпителия предстательной железы через различные степени PIN к ранней инвазивной карциноме. PIN низкой степени (степень I) соответствует дисплазии от очень слабой до слабой. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени (степень II и III) соответствует дисплазии от умеренной до тяжелой и carcinoma in situ. Предшествующее состояние заканчивается, когда злокачественные клетки инвазируют строму; эта инвазия происходит, когда разрывается слой базальных клеток. Диспластические изменения происходят в поверхностном слое секреторных клеток. Разрыв слоя базальных клеток сопровождает архитектоническую и цитологическую картину PIN высокой степени и, по-видимому, является необходимой предпосылкой инвазии стромы. Базальная мембрана при PIN высокой степени сохраняется.

Клиническое значение простатической интраэпителиальной неоплазии

Простатическая интраэпителиальная неоплазия не выявляется при пальцевом исследовании, не всегда сопровождается повышением сывороточного простатического специфического антигена (PSA) и неотличима от карциномы при ультразвуковом исследовании.

Обнаружение PIN высокой степени в ткани пункционной биопсии является фактором риска последующего обнаружения карциномы. Средняя частота обнаружения карциномы по повторной биопсии после диагностики PIN высокой степени в ткани пункционной биопсии составляет примерно 30%. Подавляющее большинство (80-90%) случаев карциномы обнаруживается при повторной биопсии после диагноза простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени. Повторная биопсия может также выявлять стойкую PIN высокой степени в 5-43% случаев.

Сочетание PIN высокой степени с очагами мелкоацинарной атипической гиперплазии указывает на более высокий риск последующего диагноза карциномы (в среднем 53%), чем только обнаружение простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени. Из-за степени этого риска все мужчины с такими результатами должны подвергаться повторной полифокальной биопсии. PIN высокой степени, возраст больного и концентрация PSA в сыворотке являются прогностическими факторами высокого риска карциномы; PIN сам по себе повышает риск развития карциномы в 15 раз (по сравнению с больными без простатической интраэпителиальной неоплазии).

Современные стандарты наблюдения рекомендуют, чтобы у больных с изолированной PIN высокой степени в течение 6 мес выполнялась повторная полифокальная биопсия независимо от уровня сывороточного PSA и результатов пальцевого ректального обследования.

Поданным Всемирной организации здравоохранения (2004), риск последующего обнаружения карциномы после повторной биопсии составляет:

Диагноз по пункционной биопсии Процент больных с карциномой по повторной биопсии
Доброкачественная простатическая ткань 20
PIN высокой степени 30
Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени с прилежащими мелкими атипическими железами 53

В настоящее время лечение при диагнозе PIN высокой степени по пункционной биопсии не показано.

Атипическая аденоматозная гиперплазия

Атипическая аденоматозная гиперплазия — локализованная пролиферация мелких желез в предстательной железе. Возможна ошибочная трактовка ее как карциномы. В образцах тканей после трансуретральной резекции атипическую аденоматозную гиперплазию обнаруживают в 20% случаев, а при аутопсии мужчин 20-40 лет — в 24% аутопсий.

При карциноме предстательной железы атипическая аденоматозная гиперплазия встречается в 31% простат. Это в 2 раза чаще, чем в предстательной железе без карциномы. Нередко мелкоацинарная карцинома топографически связана с атипической аденоматозной гиперплазией.

Сочетание локусов атипической аденоматозной гиперплазии и обнаружения PIN высокой степени является неблагоприятным фактором и свидетельствует о высокой вероятности обнаружения карциномы в близлежащих участках.

Эпителиальные опухоли

Железистые новообразования из эпителия желез предстательной железы, характеризующиеся инвазивным ростом.

Аденокарцинома (ацинарная) — ICD - 0 8140/3
Атрофическая
Псевдогиперпластическая
Ксантомоподобная — ICD - 0 8480/3
Слизеобразующая — IСD - 0 8490/3
Перстневидно-клеточная ICD - 0 8290/3
Онкоцитарная — ICD - 0 8082/3
Лимфоэпителиомоподобная
Карцинома с веретеноклеточной дифференцировкой (карциносаркома, саркомоподобная карцинома) — ICD - 0 8572/3

Значительные различия риска в зависимости от этнического происхождения говорят о значении генетических факторов. Вместе с тем большое значение в развитии карциномы имеют окружающая среда и образ жизни.

Имеется выраженная корреляция с приемом животных продуктов, особенно мяса. Данные этих исследований о защитном действии овощей и фруктов против карциномы предстательной железы в отличие от многих других злокачественных опухолей других локализаций неубедительны. Уровень и метаболизм мужских половых гормонов имеют большое значение в появлении и развитии опухолей предстательной железы.

Наиболее часто злокачественные опухоли предстательной железы располагаются на задних и заднелатеральных участках.

Опухоли из переходной зоны очень редко прорастают в периферическую зону. В 15-25% случаев опухоли происходят из переходной зоны, составляют 15-25%.

Иногда опухоли прорастают в центральную зону, хотя в этой зоне первичные опухоли обычно не возникают.

Мультифокальный рост аденокарциономы обнаруживается в 85% случаев.

В случае карцином переходной зоны экстрапростатическое распространение происходит по передней поверхности железы. В случае карцином периферической зоны опухоль распространяется и на заднелатеральные участки. Карциномы периферической зоны часто прорастают в перипростатические мягкие ткани по периневральным пространствам.

Для обозначения внешней границы предстательной железы применение термина «капсула» невозможно. При крупных опухолях и в запушенных случаях возможно прорастание опухоли вверх, в шейку мочевого пузыря.

Прорастание опухоли в семенные пузырьки возможно несколькими путями:

• непосредственное прорастание опухоли в прилегающую мягкую ткань;
• прорастание по семявыводящим протокам;
• прорастание по лимфатическим сосудам.

Прорастание в прямую кишку сквозь пузырно-прямокишечную фасцию (фасция Деновиллье) встречается чрезвычайно редко.

Метастазирование начинается только после того, как опухоль врастет в просвет лимфатических сосудов. Наиболее частой локализацией метастазов при карциноме предстательной железы являются регионарные лимфатические узлы и кости таза и позвоночника.

Первыми поражаются запирательные и гипогастральные узлы, за ними следуют наружные подвздошные, общие подвздошные, пресакральные и председалищные лимфатические узлы.

Метастазы в костный мозг являются признаком распространенной карциномы предстательной железы. Метастазирующей опухолью чаше всего поражаются кости следующих локализаций (в нисходящем порядке): тазовые кости, позвоночный столб и поясничный отдел позвоночника, ребра, шейный отдел позвоночника, бедро, череп, крестец и плечевая кость.

Висцеральные метастазы в легких и печени встречаются крайне редко.

Главным отличием аденонокарцином от нормальных желез является отсутствие слоя базальных клеток.

Степень дифференцировки аденокарцином предстательной железы различна. Встречаются как высокодифференцированные варианты, трудноотличимые от строения нормальных желез, до низкодифференцированных опухолей, где железистая структура неразличима.

В опухолях слой базальных клеток часто имитируют фибробласты. Для дифференциальной диагностики необходимо применение иммуногистохимических методов.

Гистопатология злокачественных опухолей предстательной железы основана на совокупности архитектурных, ядерных, цитоплазматических признаков.

В норме железы предстательной железы сохраняют ориентацию по отношению к уретре, в случае доброкачественной гиперплазии предстательной железы железы формируют узлы с хорошо различимой стромой.

В аденокарциноме железы расположены более компактно, чем при гиперплазии. Железы расположены хаотично, часто перпендикулярно друг другу. Локусы опухоли бывают различной величины и нерегулярно отграничены друг от друга гладкомышечными волокнами.

Если в норме и при доброкачественной гиперплазии железы относительно одинаковых размеров, то при злокачественном процессе на фоне нормальных или увеличенных желез будут встречаться группы атипично построенных желез меньших размеров.

Опухоли, состоящие из сплошных или изолированных пластов клеток, отдельно расположенных клеток, не формирующих железистых структур, характеризуют недифференцированную карциному предстательной железы.

На архитектурных признаках опухоли основана система градации Глисона (1966, 1977).

Обычно степень ядерной атипии коррелирует с архитектурой желез. В большинстве эпителиальных опухолей предстательной желез имеются цитологические отличия злокачественных желез от окружающих доброкачественных желез. В злокачественных железах ядра крупные, гиперхромные, с различимыми ядрышками, относительно одинаковых размеров. Митозы различимы очень редко, более часто они встречаются в низкодифференцированных опухолях.


Опухолевые клетки не имеют складок, имеют четкую границу, светлую цитоплазму, не содержат липофусцина.

Одним из минимальных критериев диагностики злокачественных опухолей является обнаружение кристаллоидных структур. Это плотные эозинофильно окрашиваемые кристаллоподобные структуры различной геометрической формы.

Кристаллоиды можно обнаружить только при единственном доброкачественном поражении — атипической аденоматозной гиперплазии. При доброкачественной гиперплазии предстательной железы часто обнаруживаются лецитиновые зерна и кальциноз, не встречающиеся в опухолевых железах.

Периневральный рост; перерождение стромы с формированием рыхлых коллагеновых микроузелков и врастанием внутрь фибробластов, иногда в них определяется муцин; формирование внутри желез криброзных структур, соединенных только с одним краем железы (напоминают почечный клубочек), не встречаются в норме и при гиперластических процессах и являются признаками злокачественного новообразования.

Количественные методы диагностики новообразований предстательной железы

Гистологическая классификация представляет собой номенклатуру микроскопических изменений, а не классификацию, как группировку признаков для достижекния определенной цели. Г.Г. Автандиловым разработаны принципы и комплекс микроспектрофотометрических исследований с целью объективизировать количественные и качественные изменения генетического материала в ядрах опухолевых клеток. Эти исследования позволили открыть закономерности накопления ДИК в ядрах опухолевых клеток в зависимости от стадий канцерогенеза и объективизировать их градацию.

В основе дифференциальной диагностики этапов канцерогенеза в предстательной железе лежат последовательные изменения содержания и структуры хромосом клеток во время прогрессии опухоли, которые сопровождаются ухудшением прогноза.

С целью доказательной дифференциальной диагностики этапов канцерогенеза при новообразованиях предстательной железы, Г.Г. Автандиловым и соавт. было проведено цитоспектрометрическое исследование биоптатов предстательной железы, позволяющее принимать объективные решения о наличии простатической интраэпителиальной неоплазии или о степени дифференцировки аденокарцином предстательной железы, объективизировать изучение эффекта лечебных воздействий.

По мере прогрессирования опухоли в результате приобретения и/или утраты хромосом могут возникать гипо- или гипердиплоидные либо гипо- или гипертетраплоидные основные линии, клетки которых обладают еще большей агрессивностью.

По результатам исследования с применением сравнительной геномной гибридизации (CGH) ДНК опухолевых клеток карциномы предстательной железы, самыми распространенными хромосомными изменениями являются утраты в lp, 6q, 8р, 10q, 13q, 16q и 18q и прирост в lq, 2р, 7, 8q, 18q и Xq.

Л.В. Гундоровой (2002) было показано, что пролиферативная активность клеток поддерживается на постоянном уровне при физиологической регенерации любой ткани и резко увеличивается при повышенных функциональных нагрузках, средние показатели плоидности ядер типичных клонов клеток доброкачественных процессов достоверно отличаются от злокачественных новообразований.

Дифференциально-диагностическая граница этих показателей плоидности находится в районе 4,5 с. По сравнению со средними показателями плоидности ядер клеток нормального эпителия при гиперплазии он увеличивается в 1,07 раза, при простатической интраэпителиальной неоплазии низкой степени — в 1,32 раза, при PIN высокой степени — в 1,53 раза, при аденокарциномах трех степеней показатели дисдифференцировки были выше в 1,92, 1,96 и 2,4 раза соответственно.

Для эпителия желез, по мере озлокачествления, пролиферативная активность выражалась следующими увеличивающимися показателями: 0,8; 1,8; 2,4; 2,8, а для аденокарцином с прогрессирующей степенью дисдифференцировки — 4,2; 4,5 и 4,9. Определены четкие диагностические границы (около 4,5 с) между значениями плоидности и пролиферативной активности для доброкачественных изменений железы и для аденокарцином предстательной железы.

Прогностически значимым цитогенетическим шагом при карциномах предстательной железы представляется переход от тетраплоидной к гипо- или гипертетраплоидной анеуплоидной картине распределения ДНК.

Гормональная терапия при тетраплоидных и анеуплоидных карциномах предстательной железы приводит к исчезновению диплоидных или тетраплоидных, менее злокачественных клеток в пользу более злокачественных — анеуплоидных.

В 1993 г. Согласительная конференция Всемирной организации здравоохранения в Стокгольме предложила прогностически значимую классификацию ДНК-гистограмм карцином предстательной железы по группам: ДНК-диплоидные, ДНК-тетраплоидные и ДНК-анеуплоидные. Анеуплоидные карциномы предстательной железы не реагируют на лучевую или гормональную терапию.

Иммунофенотип ткани предстательной железы

Применение иммуногистохимических методов исследования позволяет доказательно проводить дифференциальную диагностику опухолей предстательной железы различного гистогенеза и, следовательно, определять тактику лечения больных, правильно оценивать прогноз течения заболевания у конкретного пациента.

Простатспецифический антиген (PSA)

Простатический специфический антиген локализован в цитоплазме секреторных клеток во всех простатических зонах, в том числе и в клетках простатических аденокарцином, но не вырабатывается ни базальными клетками, ни железистыми клетками семенных пузырьков, семявыводящих протоков, ни уротелиальными клетками. Иммуногистохимическое окрашивание против PSA позволяет провести дифференциальную диагностику с имитацией аденокарциномы секреторными клетками других отделов предстательной железы, уретры и семенных пузырьков, метастатическими опухолями, воспалительными изменениями.

PSA совместно с базально-клеточным маркером полезен при дифференциальной диагностике между базально-клеточной пролиферацией и PIN.

По нашим данным, интенсивность иммуногистохимической окраски с антителами к простатспецифическому антигену эпителия опухолевых желез достоверно не связана со степенью дифференцировки опухолевой ткани и уровнем сывороточного простатспецифического антигена.

Вместе с тем наблюдается отчетливая тенденция к снижению экспрессии простатического специфического антигена опухолевыми клетками при низкой степени дифференцировки карциномы. При низкодифференцированных аденокарциномах снижение интенсивности окрашивания эпителия с антителами к простатспецифическому антигену опухолевых желез наблюдается в 54,0%, а при высоко- и умеренно дифференцированных карциномах — в 12% случаев.

Важным фактором, который следует учитывать при оценке реакции против простатического специфического антигена, является окрашивание стромы. Строма предстательной железы окрашивается с антителами к простатспецифическому антигену непосредственно вокруг опухолевых желез. Интенсивность и частота ее окраски коррелируют со степенью дифференцировки опухоли.

Наиболее частое (42%) и интенсивное окрашивание стромы выявляется при низкодифференцированных карциномах. При умеренно дифференцированных опухолях окраска стромы наблюдается лишь в 8% и совсем не выявляется при высокодифференцированных опухолях и вокруг нормальных желез.

Уровень сывороточного простатспецифического антигена зависит не только от количества секретируюших этот антиген клеток, но и от свойств стромы предстательной железы, пораженной опухолевым процессом.

Диффузия простатспецифического антигена в строму предстательной железы сопровождается увеличением частоты биохимического рецидива после радикальной простатэктомии и уменьшением времени выживания пациентов с низкодифференцированной карциномой.

Простатспецифическая кислая фосфатаза (РАР)

Простатспецифический антиген и простатическая кислая фосфатаза (РАР) имеют близкую диагностическую полезность, поскольку немногие простатические аденокарциномы имуннореактивны только на один из этих двух маркеров. РАР применяют в случаях подозреваемой простатической карциномы, в которых окраска на PSA отрицательна.

Высокомолекулярные цитокератины (клон 34bЕ12)

Базальные клетки предстательной железы экспрессируют высокомолекулярные цитокератины. Антитела против высокомолекулярных цитокератинов (клон 34bЕ12) используется в качестве базально-клеточного специфического маркера.

Отсутствие базально-клеточного слоя в простатических железистых пролиферациях является важным диагностическим признаком карциномы. Базальные клетки бывают невидимыми при окраске гематоксилином и эозином.

Только применение базально-клеточных специфических иммунокрасителей может помочь отличить инвазивную простатическую аденокарциному от доброкачественной ацинарной пролиферации, железистой атрофии, постатрофической гиперплазии, аденоза (атипическая аденоматозная гиперплазия), склерозирующего аденоза и атипии под влиянием облучения.

Использование антител к цитокератину 34БЕ12 особенно полезно для диагностики базально-клеточного варианта карциномы предстательной железы, при котором применяются иные принципы лечебной тактики.

р63

Моноклональные антитела против р6З применяются аналогично высокомолекулярным цитокератинам в диагностике аденокарциномы предстательной железы.

Преимущества в использовании р6З заключаются в следующем:

• окрашивает популяцию, в том числе, 34bЕ12-отрицательных базальных клеток;
• менее чувствителен по сравнению с вариабельностью окрашивания 34bЕ12 (особенно в препаратах TURе артефактом коагуляции);
• проще интерпретируется из-за высокой интенсивности ядерного окрашивания и слабого фона.

Андрогенный рецептор (AR)

Антитела против AR выявляют внутриядерно андрогенсвязывающий белковый комплекс.

Андрогенный рецептор чаше выявляется в периферической зоне, чем в центральной.

Снижение содержания андрогенов является мощным апоптозным сигналом для андрогензависимых эпителиальных клеток.

Генетической основой развития гормонорезистентной карциномы предстательной железы являются дефекты или мутации гена белка рецептора андрогена в эпителиальных клетках. Вместе с тем другими исследованиями было установлено, что мутации андрогеновых рецепторов присутствуют далеко не всегда, а только в части случаев гормонорезистентной карциномы.

Отсутствие в опухолевых тканях андрогенных рецепторов обусловливает отсутствие терапевтического эффекта от стандартной гормональной терапии, поскольку клетки опухоли, не имеющие рецепторов к андрогенам, не подвергаются апоптозу вследствие резкого снижения их концентрации.

Исследование на наличие или отсутствие андрогенных рецепторов должно обязательно проводиться при планировании гормональной терапии до начала лечения.

М.И. Коган, О.Б. Лоран, С.Б. Петров
Похожие статьи
показать еще
 
Категории