Раздел медицины:
Онкология

Прогностические факторы рака предстательной железы

6289 0
Известно, что клиническая агрессивность рака предстательной железы колеблется в широких пределах. У некоторых больных рак метастазирует и приводит к смерти очень быстро, другие пациенты живут с локальным раком многие годы без метастазирования. Естественно, возникает вопрос идентификации тех признаков и маркеров, которые могли бы прогнозировать биологический потенциал опухолевых клеток у конкретного пациента, а также помочь в выборе тактики лечения, учитывая разное поведение и степень агрессивности опухоли.

Коллегия американских патологов (САР) подразделяет прогностические факторы на три категории:

• категория I — факторы, прогностическая значимость которых доказана и которые успешно используются в клинике. В эту категорию включены следующие факторы: уровень сывороточного простатического специфического антигена (ПСА), гистологическая степень (оценка по Елисону), классификация стадии TNM и состояние хирургических границ;

• категория II — факторы, которые широко изучены, как биологически, так и клинически, но значимость их еще надо обосновать в статистически надежных исследованиях. В категорию II входят гистологический тип, объем опухоли и плоидность ДНК;

• категория III — все остальные факторы, которые еще недостаточно исследованы для доказательства их прогностической ценности. К факторам этой категории относятся периневральное прорастание, капиллярная плотность, ядерные особенности, кроме плоидности, нейроэндокринная дифференцировка, маркеры пролиферации, а также совокупность молекулярных маркеров, определяющих процессы межклеточного взаимодействия (МКВ).

В настоящей работе предпринят анализ только некоторых факторов, определяемых светооптическим и иммуногистохимическим методами.

Градация опухолей по Глисону

Одним из наиболее значимых прогностических факторов, относящихся к I категории, является система градации опухоли по Глисону.

На протяжении нескольких десятилетий предпринимались многочисленные попытки создать систему морфологического градирования рака предстательной железы, отражающего клиническое поведение опухоли. Наиболее популярной оказалась система Глисона, так как она представляет полезную информацию для клинического ведения больного, оценки прогноза заболевания, определяет тактику лечения, а также проста и доступна для повседневного практического применения.

Система градации Глисона, названная в честь Дональда Ф. Глисона, сегодня является преобладающей системой и в 1993 г. была рекомендована конференцией по выработке единого мнения WHO. Основной принцип этой гистологической градации — архитектурное строение опухолевых желез.

Эти варианты гистологической архитектоники названы грейдами (степенями). По классификации Глисона, степень дифференцировки опухоли разделяется на 5 степеней (структур), или градаций (грейдов), с уменьшающейся дифференциацией. Нормальные эпителиальные клетки простаты располагаются вокруг просвета.

В структурах 1-3 сохраняется эпителиальная полярность с просветной дифференциацией практически во всех железах. В структуре 4 имеется частичная утрата нормальной полярности, а в структуре 5 — почти полная утрата полярности лишь с редкой просветной дифференциацией.

Рак предстательной железы имеет выраженную морфологическую гетерогенность. Поэтому, чтобы подсчитать показатель Глисона, суммируют две наиболее часто встречающиеся градации. Преобладающие по распространенности в препарате образцы аденокарциномы обозначаются как основные, имеющие первостепенное значение, а опухолевые изменения, занимающие меньшую площадь, рассматриваются как второстепенные.

Суммирование степеней «основных» (первичных) и «второстепенных» (вторичных) опухолевых поражений представляет подсчет (score), или сумму Глисона (индекс Глисона), которая колеблется в диапазоне от 2 (1+1) до 10 (5+5). При наличии в препарате однообразных изменений подсчет индекса Глисона определяется удвоением показателя их степени.

Рекомендуется, чтобы в отчете сообщалась не только сумма баллов по Глисону, но и указывалась первичная и вторичная структура: например, оценка по Глисону 3+4=7. Оценки по Глисону 2 и 3 бывают исключительно редко, поскольку структура 1 практически не встречается. Оценка 4 по Глисону также относительно редка, поскольку структура 2 обычно немного смешана со структурой 3, приводя к оценке 5 по Глисону. Предлагается не присваивать оценку 2-4 по Глисону в материале пункционных биопсий. Оценки 6 и 7 по Глисону являются самыми распространенными и включают большинство опухолей в большинстве исследований.

Третичные структуры по Глисону

Первоначальная система градации по Глисону не учитывает структуры, занимающие меньше 5% объема опухоли, или третичные структуры. В препаратах радикальной простатэктомии присутствие третичного компонента высокой степени неблагоприятно влияет на прогноз. Например, присутствие третичной структуры 5 по Глисону в опухоли с оценкой по Глисону 4+3=7 ухудшает прогноз по сравнению с такой же опухолью без третичного компонента высокой степени. Когда эта третичная структура имеет структуру 4 или 5, ее следует сообщать вдобавок к оценке по Глисону, даже если это меньше 5% опухоли.

Хотя в настоящее время нет сопоставимых данных по материалу пункционных биопсий, в задании трех степеней по биопсии, где максимальная степень наименее распространена, эта максимальная степень включается как вторичная структура. Альтернативный вариант существует в ситуации с третичной структурой высокой степени (т.е. 3+4+5 шли 4+3+5), тогда этот случай диагностируется с оценкой по Глисону 8 с присутствием структур 3, 4 и 5.

Допущение состоит в том, что небольшой очаг рака высокой степени по биопсии будет коррелировать со значительным объемом рака высокой степени в простате, так что этот случай следует считать высокой степенью, а также в том, что артефакт отбора пробы объясняется ограниченным характером биопсии.

Многочисленными исследованиями подтверждается, что оценка по Глисону является очень мощным прогностическим фактором естественного хода развития рака простаты, а также оценки риска рецидива после радикальной простатэктомии или лучевой терапии. Предлагается ряд схем группировки оценок по Глисону в прогностические категории.

Оценки 2-4 по Глисону ведут себя аналогично и могут быть объединены в одну группу. Оценки 8-10 по Глисону также обычно объединяют в одну группу, хотя в одном обширном исследовании (по материалам простатэктомии) их удаюсь стратифицировать по прогрессированию заболевания. Имеются свидетельства того, что оценка 7 по Глисону является отдельной формой с прогнозом, промежуточным между оценками 5-6 и 8-10 по Глисону. Раковые опухоли с оценкой 7 по Глисону с первичной структурой 4 имеют худший прогноз, чем опухоли с первичной структурой 3.

Сумма по Глисону входит в классификацию аденокарциномы предстательной железы по системе TNM под символом G: G1 — высокодифференцированная, сумма по Глисону при этом равна 2-4; G2 —  умеренно дифференцированная, сумма по Глисону равна 5-6; G3 — от средне- до низкодифференцированной, сумма по Глисону равна 7; и G4 — низкодифференцированная, сумма по Глисону — 8-10.

Таким образом, классификация Глисона основана на степени дифференцировки железистых структур опухоли. Чем больше утрачена дифференцировка клеток, тем хуже прогноз у данного больного. Градация по Глисону хорошо коррелирует с признаками распространения аденокарциномы и помогает определить прогноз и тактику лечения.

Гистологические типы рака предстательной железы

Скрининг рака предстательной железы поддерживают большинство исследователей, поскольку возникает надежда позитивно изменить естественное течение заболевания. Вместе с тем далеко не все считают, что раннее выявление заболевания действительно ведет к лучшему клиническому исходу. В основном противоречивость мнений связана с непредсказуемостью естественного течения заболевания и возникающими в связи с этим трудностями выбора тактики лечения.

Естественное течение рака во многом зависит от биологических особенностей опухолевых клеток у конкретного пациента, и для выбора адекватного способа лечения, а также определения возможности принятия «выжидательной» тактики необходимо иметь четкое представление о степени агрессивности опухолевой ткани.

К сожалению, пока не существует надежных критериев, позволяющих как предсказать скорость прогрессии опухоли, так и патогенетически обоснованно определить врачебные действия в случаях выявления ранних, доклинических форм рака, обнаруженных случайно или в процессе активного скрининга.

Индивидуальный биологический потенциал опухоли во многом зависит от ее гистологического типа. Нормальную предстательную железу составляет несколько гистологических типов клеток. Основными являются клетки железистого секреторного эпителия, которые экспрессируют цитокератины 8, 18, 19, эпителиальный мембранный антиген, а также простатический специфический антиген и простатическую кислую фосфатазу. Эти клетки имеют рецепторы к андрогенам (т.е. являются андрогензависимыми) и не обнаруживают рецепторов к эстрогену и прогестерону.

Другим важным типом клеток являются базальные клетки. Они имеют положительную иммуногистохимическую реакцию с высокомолекулярными цитокератинами (клон 34вЕ12) и антителами к рецепторам эстрогена и прогестерона. Напротив, реакция с андрогеновыми рецепторами, с антителами к простатическому специфическому антигену и простатической кислой фосфатазе отрицательная. Эти клетки являются андрогеннезависимыми.

Есть данные, свидетельствующие, что слой базальных клеток содержит небольшое количество андрогенреактивных клеток-мишеней, которые с разной интенсивностью экспрессируют ядерный рецептор андрогенов. По-видимому, именно из них под действием андрогенов происходит дифференцировка в секреторные клетки. Кроме того, установлено, что именно в базальных клетках сосредоточена основная пролиферативная активность.

Внутри этого пролиферативного клеточного пула имеется популяция стволовых клеток, которая постоянно обновляется и из которой возникают базальные, секреторные и нейроэндокринные клетки. Этот процесс, как известно, регулируется стероидными гормонами. Эстрогены вызывают пролиферацию и гиперплазию базальных клеток и блокируют путь дифференцировки к секреторным клеткам, а андрогены стимулируют эту дифференцировку.

Между клетками железистого эпителия располагаются единичные нейроэндокринные клетки, позитивные с нейронспецифической энолазой и хромогранинами А и В.

Существованием разных типов клеток предстательной железы объясняется разнообразие гистологических и иммунофенотипических разновидностей рака. Согласно классификации ВОЗ, которая соответствует классификации патолого-урологической рабочей группы «Рак предстательной железы», различают обычные или ацинарные карциномы предстательной железы с однородной или разнородной гистологической структурой и необычные, редкие карциномы. К последним причисляют уротелиальные, плоскоклеточные, слизеобразующие, сосочково-протоковые, базально-клеточные, аденоидно-кистозные и нейроэндокринно-клеточные карциномы.

Установление гистологического типа и иммунофенотипа опухоли (в сочетании с другими диагностическими методами) помогает более достоверно прогнозировать поведение опухоли и реакцию на лечение. На сегодняшний день вопрос выбора терапии для конкретного пациента не утратил актуальности. В связи с этим нами было проведено исследование частоты встречаемости различных гистологических типов рака предстательной железы, иммунофенотипа опухолевых клеток и степени дифференцировки по Глисону.

Ацинарная аденокарцинома простаты

По данным литературы, ацинарная аденокарцинома составляет 93-96% от всех случаев рака предстательной железы и развивается из клеток секреторного эпителия желез простаты.

Нами был исследован материал, полученный при полифокальных биопсиях, трансуретральных резекциях предстательной железы, открытых и лапароскопических радикальных простатэктомиях у 410 человек с различными формами и стадиями рака предстательной железы в возрасте от 40 до 80 лет.

Результаты исследования показали, что 94% карцином предстательной железы относятся к обычному типу (высокодифференцированные — 8,2, умеренно дифференцированные — 50,8 и низкодифференцированные — 35,0%) и развиваются из секретируюшего железистого эпителия.

Иммуногистохимически эти клетки обнаруживают простатический специфический антиген и простатическую кислую фосфатазу, а также цитокератины 8, 18. Они негативны в реакции с высокомолекулярными цитокератинами (клон 34вЕ12), не имеют рецепторов к эстрогену и прогестерону, а часть из них не имеет рецепторов к андрогенам в отличие от своих нормальных аналогов.

Слизеобразующая аденокарцинома простаты

Диагноз слизеобразующей аденокарциномы ПЖ можно рассматривать, когда не менее 25% резецированной опухоли содержит озерки внеклеточного муцина. Просветы таких желез содержат слизистую массу, позитивно реагирующую с антителами к ПСА и ПКФ.

Опухолевые клетки также экспрессируют эти маркеры. Последнее позволяет считать, что данные клетки происходят из секретирующего клеточного слоя. Позитивные с цитокератинами 8, 18 клетки этих опухолей не обнаруживают гормональных рецепторов и формируют гормонорезистентную форму рака. Эти опухоли отличаются агрессивным течением. В наших исследованиях мы наблюдали два случая (0,6%) данного вида карцином.

Описан ряд морфологических вариантов сочетания слизеобразующей аденокарциномы с обычным раком простаты, что в значительной степени затрудняет прогноз. В тех случаях, когда слизеобразующие структуры опухоли являются второстепенным компонентом рака простаты, градацию по Глисону следует основывать на обычном раке, присутствующем в образце. Когда вариантная форма представляет основной компонент (что встречается гораздо реже), то оказывается спорным, надо ли в таком случае определять степень по Глисону.

Сосочково-протоковая аденокарцинома простаты

Сосочково-протоковая аденокарцинома ПЖ представляет собой редкую группу опухолей и также характеризуется агрессивным течением. Небольшая доля этих опухолей реагирует на лечение эстрогенами, но большинство пациентов погибают от диссеминированной формы заболевания со средним сроком выживания около 36 мес.

В некоторых работах сообщается, что в 25-40% случаев больные имели метастазы уже во время постановки диагноза и демонстрировали плохую 5-летнюю выживаемость, варьирующую от 15 до 43%. В связи с этим большинство авторов считают, что обнаружение даже ограниченной сосочково-протоковой аденокарциномы при биопсии простаты служит основанием для радикального лечения.

Депривация андрогенов иногда дает паллиативный эффект, однако эти опухоли реагируют на гормоны слабее, чем обычная аденокарцинома из секреторного эпителия. Нами не было обнаружено ни одного случая подобной гистологической формы карцином.

Уротелиальная карцинома простаты

Первичная уротелиальная переходно-клеточная карцинома предстательной железы, сходная с переходно-клеточной опухолью мочевого пузыря, по данным литературы, составляет от 1 до 4% всех случаев карцином простаты и имеет 45% пятилетнюю выживаемость. Прогноз при уротелиальной карциноме неблагоприятный: она нечувствительна к гормональной терапии и, как правило, имеет инвазивный рост. Иммунофенотип данной опухоли характеризуется экспрессией цитокератина-7.

Клетки слабопозитивны в окраске с антителами к ПСА, ПКФ и негативны к гормональным рецепторам (AR, ER, PR). Данный гистологический вариант опухоли мы обнаружили в 3,3% случаев.

Для больных с первичной или вторичной уротелиальной аденокарциномой простаты единственным важнейшим прогностическим параметром является присутствие простатического стромального поражения. В группе больных с неинвазивным опухолевым ростом после радикальной простатэктомии 5-летнее выживание составляло 100%.

При стромальном поражении или распространении за границы простаты прогноз был неблагоприятным, а 5-летнее выживание составляло 45%. В 10 случаях уротелиальной карциномы, описанных R. Goebbels и соавт., среднее выживание составляло 28,8 мес (интервал 1-93 мес).

Однако, если у больного, наблюдаемого в связи с поверхностным раком мочевого пузыря, по материалу трансуретральной резекции предстательной железы или трансуретральной биопсии будет выявлена только интрадуктальная уротелиальная карцинома, такому больному надо рекомендовать радикальную цистпростатэктомию, поскольку внутрипузырная терапия не считается эффективной при лечении поражения простаты.

Базально-клеточная карцинома простаты

Базально-клеточные карциномы происходят из базальных клеток желез. Мы обнаружили их в 1,5% случаев. Клетки имеют положительную реакцию с высокомолекулярными цитокератинами, а небольшая часть клеток позитивна с антителами к рецепторам эстрогена и прогестерона. Рецепторов к андрогенам эти клетки не имеют, и данный вид опухоли является резистентным к противоандрогенной терапии.

Нейроэндокринные опухоли простаты

Известно, что эти опухоли имеют агрессивное клиническое течение, а средний период выживания составляет менее одного года. Этот гистологический вариант, резистентный к гормонотерапии, сам по себе является плохим прогностическим признаком. Такие пациенты имеют лишь 35% двухлетнюю выживаемость. Гормональное воздействие и системная химиотерапия почти не влияют на естественный ход болезни.


Данные литературы, а также проведенные исследования показали, что гистогенез опухолей предстательной железы разнообразен. Все они имеют различный прогноз и разную чувствительность к лечению. Назначение неадекватной гормональной терапии приводит к отсутствию положительного терапевтического эффекта, большим экономическим затратам и потере времени.

Более того, такое лечение может вызвать быстрое прогрессирование заболевания. Так, назначение эстрогенов приводит к пролиферации и гиперплазии базальных клеток, что в случае базально-клеточного рака усугубляет тяжесть патологического процесса. Также необоснованна и андрогенная депривация при андрогенрезистентных формах заболевания, коими являются все необычные и часть обычных аденокарцином предстательной железы.

Прогноз и выбор тактики лечения не может быть основан лишь на определении степени дифференцировки опухолевого процесса по Глисону и возможен только после установления гистогенеза опухолевых клеток, поскольку система Глисона является лучшим прогностическим признаком для обычных раковых опухолей из секреторного эпителия. Уротелиальные, базально-клеточные, нейроэндокринные и слизеобразуюшие опухоли имеют неблагоприятный прогноз при применении стандартных схем лечения, рассчитанных на карциному из секреторных клеток.

Таким образом, определение гистологического типа опухали повышает возможности выявления опухолей с более злокачественным потенциалом и должно входить в диагностический комплекс при изучении рака предстательной железы.

К сожалению, установление гистологического типа и стадии опухоли не всегда позволяет точно предсказать ее агрессивность. Вместе с тем возможность прогнозировать индивидуальный биологический потенциал опухоли поможет в выборе тактики лечения пациентов. В настоящее время проводится попытка интенсивного изучения возможностей идентификации и характеристики различных типов рака предстательной железы и вариантов их биологического потенциала.

Неуверенность в прогнозе в отношении рецидивирования или прогрессии опухолей или в отношении метастазирования инвазивных опухшей привела к развитию исследований различных прогностических маркеров, относящихся пока к III категории. В этой статье мы представляем обзор литературы, а также результаты собственных исследований, касающиеся прогностических маркеров опухолей предстательной железы, которые обнаружены иммуногистохимическими методами, и комментируем возможности клинического применения этих опухолевых маркеров.

Появление иммуногистохимических методов исследования тканей, помимо изучения морфологических особенностей опухоли, позволило оценить наличие и место локализации различных мембранных, цитоплазматических и ядерных молекул, не только определяющих гистогенез опухолевых клеток, но и играющих важную роль в клеточном цикле и механизмах межклеточного взаимодействия. Иммунологическая реакция, ассоциированная с тканевыми структурами, позволяет в определенной степени понять морфофункциональные особенности клеток опухоли и их биологическую агрессивность.

Данные литературы, а также наши исследования свидетельствуют о том, что различные гистологические типы рака предстательной железы имеют различную иммунофенотипическую характеристику, а выявление некоторых из них возможно только при иммунотипировании опухоли. Более того, при одном и том же гистологическом типе опухоли иммунофенотип опухолевых клеток может быть различным, впрочем, так же как и эффективность лечения.

За последние десять лет интенсивного изучения иммуногистохимических особенностей ткани предстательной железы как в норме, так и при различных патологических процессах накоплен значительный материал позволяющий сформировать представление об иммунофенотипе различных клеток этого органа.

Простатический специфический антиген

Начиная уже с 22-29-й недели развития мужского плода в эпителии желез внутренней и внешней зоны, а также в протоках предстательной железы можно выявить простатический специфический антиген (ПСА) и простатическую кислую фосфатазу (ПКФ). В зрелой нормальной железе эти ферменты обнаруживаются исключительно в цитоплазме секреторного эпителия и в секрете просвета желез.

Встречаются негативные железы. В большинстве клеток атрофических желез и при простатической гиперплазии также выявляются оба этих антигена. Однослойные и гиперпластические базальные клетки не содержат ни простатического специфического антигена, ни простатической кислой фосфатазы. Уротелий в простатических протоках и уретре, эпителий ductus ejaculatori, а также ткани при уротелиальной плоскоклеточной метаплазии с простатическим специфическим антигеном и простатической кислой фосфатазой негативны.

При обычных и слизеобразуюших аденокарциномах оба маркера демонстрируют цитоплазматическую окраску эпителия железистых структур различной интенсивности. Опухолевые клетки базальноклеточных и уротелиальных карцином не экспрессируют простатический специфический антиген и ПКФ.

Ценность определения содержания сывороточного ПСА как молекулярного маркера в диагностике рака предстательной железы, неоспорима. Тем не менее, трудности интерпретации значений сывороточного ПСА побуждают к дальнейшим исследованиям. В частности, в последние годы исследуется взаимосвязь между содержанием общего простатического специфического антигена в сыворотке крови, объемом ПЖ, плотностью ПСА, степенью дифференцировки опухолевой ткани и характером экспрессии ПСА в опухолевой ткани предстательной железы при ее гистологическом исследовании. Результаты, полученные разными авторами, противоречивы.

Так, при раке предстательной железы, поданным одних авторов, обнаруживается более интенсивное иммуногистохимическое окрашивание железистого эпителия с антителами к простатическому специфическому антигену, причем высокую степень выраженности окраски рассматривают как неблагоприятный прогностический фактор, свидетельствующий о большой агрессивности опухолевых клеток. Другие исследователи сообщают о слабой корреляции между степенью малигнизации и выраженностью экспрессии простатического специфического антигена и простатической кислой фосфатазы.

A.M. Романенко и соавт. (1995) было выявлено, что в дифференцированных формах рака при иммуногистохимическом определении содержания простатического специфического антигена и простатической кислой фосфатазы отмечалась диффузная ярко выраженная позитивная реакция опухолевых клеток большинства ацинусов.

По мере нарастания степени злокачественности отмечалось умеренное содержание простатического специфического антигена и простатической кислой фосфатазы. При иммуногистохимическом исследовании недифференцированных форм рака выявлены неравномерность и разнообразие содержания указанных выше ферментов.

К сожалению, пока не найдено убедительных литературных данных о взаимосвязи уровней сывороточного и тканевого простатического специфического антигена.

Нами проведено иммуногистохимическое определение простатического специфического антигена в первичных биоптатах у 100 больных раком предстательной железы с гистологическим типом обычной аденокарциномы и различной степенью дифференцировки опухоли.

Прежде всего было установлено, что интенсивность окрашивания желез неравномерна при опухолях разной степени дифференцировки, причем интенсивность окраски с антителами к простатическому специфическому антигену и простатической кислой фосфатазе неоднородна как в пределах одной опухоли, так и при сравнении различных наблюдений с разным суммарным индексом Глисона.

Значительное количество простатического специфического антигена и простатической кислой фосфатазы в одних зонах опухоли чередовалось со снижением содержания в других. Наблюдались зоны опухолевой ткани вообще не экспрессирующие простатический специфический антиген и простатическую кислую фосфатазу.

Несмотря на достоверное увеличение значений сывороточного простатического специфического антигена по мере дедифференцировки опухолевой ткани, мы не выявили достоверной разницы (табл. 13.1) между уровнем тканевой экспрессии простатического специфического антигена и степенью дифференцировки опухоли, хотя и наблюдали четкую тенденцию к снижению интенсивности окраски по мере увеличения суммарного индекса Глисона. Некоторые опухолевые железы при низкодифференцированном раке вообще не экспрессировали простатический специфический антиген.

Таблица 13.1. Значения сывороточного простатического специфического антигена и выраженность экспрессии тканевого простатического специфического антигена в эпителии желез при различных степенях дифференцировки рака предстательной железы

Исследуемые показатели Статистические показатели Индекс Глисона 2-4 Индекс Глисона 5-7 Индекс Глисона 8-10
Сывороточный М 12,23 15,95 45,11
простатический m 0,93 2,96 4,089
специфический Р
>0,5 <0,001
антиген, нг/мл п 60 140 99
Тканевый М 3,24 2,77 2,2
простатический m 0,8 0,6 0,58
специфический Р
>0,5 >0,5
антиген, баллы п 20 30 50

Мы также не обнаружили достоверной корреляции между уровнем сывороточного простатического специфического антигена и степенью иммуногистохимического окрашивания секреторного эпителия опухолевых желез.

При анализе частоты встречаемости снижения иммуногистохимического окрашивания опухолевых клеток оказалось, что при низкодифференцированных аденокарциномах слабая экспрессия (отсутствие простатического специфического антигена) наблюдается в 54,0% случаев (п=50), а при высоко- и умеренно дифференцированных аденокарциномах — лишь в 12,0% случаев (п=50).

Вместе с тем оказалось, что при высоко- и умеренно дифференцированных опухолях, как правило, наблюдалась отрицательная реакция в окружающей строме. При исследовании группы низкодифференцированных опухолей достоверно установлено, что окраска стромы выявлялась значительно чаше по сравнению с высоко- и среднедифференцированными опухолями (табл. 13.2).

Таблица 13.2. Частота иммуногистохимического окрашивания стромы при различной степени дифференцировки опухоли

Число случаев И Г. 2-4 п=20, 1-я группа И.Г. 5-7 п=30, 2-я группа И.Г. 8-10 п=50, 3-я группа
100 чел. 0 4 чел. 21 чел.
100% 0% 13,3% 42%

Примечание: И.Г. — индекс Глисона; Точный критерий Фишера (двусторонний) Р1-2 = 0,2909; Р2-3 = 0,008; Р1-3 = 0,003; Р (1+2)-3 = 0,001.

Корреляционный анализ по Кендаллу показывает, что между этими группами имеется умеренная корреляция: г=3,7266, р=0,000194.

Полученные результаты свидетельствуют о достоверном увеличении частоты и интенсивности окрашивания стромы опухоли при низкодифференцированных опухолях по сравнению с высоко- и умереннодифференцированными.

К сожалению, мы не встретили аналогичных исследований в литературе, а также литературных данных о возможных связях клинического течения заболевания и интенсивностью иммуногистохимического окрашивания стромы органа с антителами к простатическому специфическому антигену.

В связи с этим в дальнейших исследованиях мы изучали общую трехлетнюю выживаемость больных и время первого нарастания сывороточного простатического специфического антигена в зависимости от реакции стромы при иммуногистохимическом окрашивании с антителами к простатическому специфическому антигену при различной степени дифференцировки опухоли.

С этой целью были сформированы следующие группы больных:

1-я группа — пациенты с индексом Глисона 2-7, pT2N0M0, которым была произведена радикальная простатэктомия (50 человек).

Они были разделены на две подгруппы, в зависимости от характера окрашивания стромы при исследовании первичных биоптатов:

• 1а — с ПСА-позитивной стромой (4 человека)
• 1б — с ПСА-негативной стромой (46 человек).

2-я группа — пациенты с индексом Глисона 8-10, Т3-4 (50 человек), которым не производилась радикальная простатэктомия, они подвергались гормональной терапии препаратами 1-й и 2-й линии.

Эти пациенты также были разделены на 2 подгруппы:

• 2а-с ПСА-позитивной стромой (21 человек)
• 2б-с ПСА-негативной стромой (29 человек).

Результаты исследований представлены на рис. 13.3, 13.4.

rhrpj_13.3.jpg
Рис. 13.3. Зависимость количества биохимических рецидивов от характера экспрессии простатического специфического антигена в строме при индексе Глисона 2-7. ПСА( +) строма — строма опухолевой ткани с позитивной иммуногистохимической окраской с антителами к простатическому специфическому антигену; ПСА (-) строма — строма опухолевой ткани с негативной иммуногистохимической окраской с антителами к простатическому специфическому антигену.

rhrpj_13.4.jpg
Рис. 13.4. Выживаемость пациентов с раком предстательной железы в зависимости от окрашивания стромы с антителами к простатическому специфическому антигену (2а — ПСА-позитивная и 2б — ПСА-негативная строма). Индекс Глисона 8-10. Достоверность различий по точному двустороннему критерию Фишера р=0,0085. По Каплан-Мейеру — р=0,00290

Подученные данные демонстрируют, что у 3 человек (из 4 больных) подгруппы 1а наступил биохимический рецидив (через 11,22 и 31 мес). У больных подгруппы 16 мы наблюдали повышение содержания простатического специфического антигена лишь в 7 случаях из 46. Время выживания всех пациентов подгруппы 1а и 1б превышаю 3 года.

Пациенты с индексом Глисона 8-10 показали различия трехлетней выживаемости в зависимости от наличия или отсутствия окрашивания стромы (рис. 13.4). Так, в подгруппе 2а трехлетняя выживаемость составила 20%, (живы 4 человека), а в подгруппе 26- 59% (живы 17 человек).

Таким образом, при иммуногистохимическом исследовании тканей предстательной железы имеет место неравномерность интенсивности окрашивания железе антителами к простатическому специфическому антигену как нормальных, так и пораженных опухолевым процессом органов. Некоторые из слабоокрашенных и негативных желез могут идентифицироваться и как опухолевые, и как не опухолевые.

Как показали наши исследования, наблюдается отчетливая тенденция к снижению экспрессии простатического специфического антигена опухолевыми клетками при низкой степени дифференцировки рака. Установлено, что строма органа окрашивается с антителами к простатическому специфическому антигену непосредственно вокруг опухолевых желез.

Наиболее частое (42%) и интенсивное окрашивание стромы выявляется при низкодифференцированных раковых опухолях. При умеренно дифференцированных опухолях окраска стромы наблюдается лишь в 8% и совсем не выявляется при высокодифференцированных опухолях и вокруг нормальных желез.

Диффузия простатического специфического антигена в строму предстательной железы сопровождается увеличением частоты биохимического рецидива после радикальной простатэктомии и уменьшением времени выживания пациентов с низкодифференцированным раком.

Результаты наших исследований позволяют предполагать, что уровень сывороточного простатического специфического антигена зависит не только от количества секретирующих этот антиген клеток, но и от свойств стромы предстательной железы, пораженной опухолевым процессом.

Вполне вероятно, что исследование уровня экспрессии простатического специфического антигена в ткани имеет значение в выявлении быстро прогрессирующих форм рака: снижение его экспрессии в опухолях с индексом Глисона 2-6 свидетельствует о процессе дедифференцировки, а появление окрашивания стромы является неблагоприятным прогностическим признаком, поскольку оба этих явления обнаружены при низкодифференцированных степенях рака. Появление же этих признаков при высоко- и умеренно дифференцированных опухолях может быть связано с началом быстрой дедифференцировки и прогрессированием опухоли, несмотря на относительно благоприятный индекс Глисона 2-6.

Таким образом, диагностическая значимость сывороточного и тканевого ПСА возрастает при их комплексном исследовании и позволяет более достоверно трактовать события, происходящие в ткани предстательной железы при раковом поражении.

М.И. Коган, О.Б. Лоран, С.Б. Петров
Похожие статьи
показать еще
 
Категории