Раздел медицины:
Онкология

Прогностические факторы рака предстательной железы: ангиогенез и прочее

980 0

Факторы и ингибиторы ангиогенеза

Существует реальное доказательство того, что рост опухоли и ее метастатический потенциал требуют индукции реакции неоваскуляризации. Формирование роста новых микрососудов внутри и вокруг опухоли стимулируется ангиогенными факторами, продуцированными клетками опухоли. Этот процесс известен как ангиогенез.

Большинство неоплазированных опухолевых клеток обладает способностью стимулировать васкуляризацию среды, усиливая рост и метастатический потенциал только опухолевых клеток. В попытке лучше определить злокачественный потенциал опухоли, а также для оценки фазы ангиогенеза, в частности рака, были разработаны иммуногистохимические методы, позволяющие определить плотность микрососудов внутри опухоли и в тканях, смежных с опухолью.

Плотность микрососудов является мерой ангиогенеза и полезным прогностическим индикатором прогрессии и злокачественного развития ряда опухолей, включая кожную меланому, рак молочной железы и рак простаты. Как определено иммуногисгохимическими методами, опухолевый ангиогенез, характеризующийся увеличением количества микрососудов, коррелирует со степенью прогрессии опухоли и ухудшающимся прогнозом.

Несмотря на то что высокая плотность микрососудов не сочетается с гистологическим типом или патологической стадией, этот тест остается значимым и независимым показателем для прогноза рецидивирования болезни и выживаемости.

Это свидетельствует, что иммуногистохимическое выявление степени плотности микрососудов является важным прогностическим фактором прогрессии рака.

Равно как оценка ангиогенеза и плотности микрососудов становится все более и более важным показателем прогрессии рака, так и ингибиторы этого процесса также могут обеспечивать прогностической информацией. Существует много ингибиторов ангиогенеза. Тромбоспондин-1-450-кОа-гликопротеин, который является важной частью внеклеточного матрикса многих человеческих тканей, известен как мощный ингибитор ангиогенеза. Многими авторами этот белок был оценен как прогностический фактор прогрессии рака.

Была выявлена высокая корреляция между частотой рецидивирования, выживаемостью и экспрессией тромбоспондина-1. Пациенты с низкой экспрессией тромбоспондина-1 показывали высокую плотность микрососудов и низкую выживаемость по сравнению с пациентами, у которых регистрировалась умеренная или высокая экспрессия тромбоспондина-1.

Следовательно, ингибиторы ангиогенезатипатром-боспондина-1 способны вмешиваться в регуляцию неоваскуляризации опухоли и могут быть прогностическими маркерами рака ПЖ, хотя для подтверждения этих фактов требуются дальнейшие исследования.

Факторы межклеточного взаимодействия

Известно, что основными свойствами опухоли являются способность к бесконтрольному росту и относительная автономность. В основе же автономности лежит взаимодействие между самими опухолевыми клетками, опухолевыми клетками и элементами стромы, опухолевыми клетками и регуляторными системами, а также неизмененными тканями организма —  опухоленосителя. При этом межклеточные взаимодействия могут нарушаться на любом из этих уровней, обеспечивая опухолевый рост и метастазирование.

В настоящее время считается, что межклеточные взаимодействия обеспечиваются четырьмя группами факторов:

1)    адгезивными молекулами;
2)    внеклеточным матриксом;
3)    растворимыми медиаторами;
4)    протоонкогенами.

1. Адгезивные молекулы. Взаимодействия между клетками, а также между клетками и межклеточным веществом обеспечивается несколькими семействами адгезивных молекул: интегринами, суперсемейством иммуноглобулинов, кадгеринами, селектинами, хоминговыми рецепторами и др. Все эти вещества обеспечивают межклеточное взаимодействие в определенных условиях.

2. Внеклеточный матрикс — этосупрамолекулярный комплекс, образующий клеточное окружение, влияющее на пролиферацию, дифферениировку, организацию и прикрепление клеток. Специализированной формой межклеточного матрикса является базальная мембрана.

Механическую стабильность базальных мембран обеспечивают молекулы коллагена IV типа, образующие специальную опорную сеть. Главным и наиболее постоянным адгезивным гликопротеином базальной мембраны является ламинин, играющий роль адгезивного субстрата для различных клеток и усиливающий пролиферацию и подвижность опухолевых клеток.

3. Растворимые медиаторы. Межклеточные взаимодействия обеспечиваются также различными растворимыми медиаторами, среди которых ведущую роль играют цитокины и ростовые факторы. Цитокины связываются со специфическими рецепторами на клетке-продуценте или на соседних клетках, т.е. обладают аутокринным и паракринным действием, причем адгезия клеток к различным компонентам внеклеточного матрикса и межклеточная адгезия сопровождаются индукцией синтеза различных цитокинов.

Ростовые факторы продуцируются во всех тканях и обладают аутокринным, паракринным и эндокринным действием. Ростовые факторы обладают широким спектром биологического действия: они стимулируют или тормозят митогенез, хемотаксис и дифференцировку клеток.

4. Протоонкогены. Кроме того, контроль роста клеток и клеточного цикла обеспечивается протоонкогенами.

В конечном итоге совместная экспрессия протоонкогенов, цитокинов и ростовых факторов, а также различных адгезивных молекул обеспечивает поведение клеток в норме и при патологии.

Таким образом, развитие, тканевая организация и функционирование опухолевой ткани во многом определяются влиянием совокупности факторов межклеточного взаимодействия.

Особенности экспрессии молекул адгезии в ткани предстательной железы при доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии и раке предстательной железы

Считается, что адгезивные взаимодействия между клетками и между клетками и экстрацеллюлярным матриксом играют существенную роль при различных физиологических и патологических состояниях. Это процессы клеточного распознавания, специализации, сигнализации, пролиферации, дифференцирования и т.д. Молекулярным эпитопом, ответственным за координирование этих функций, являются клеточные молекулы адгезии (Cellular Adhesion Molecules) — САМ. Кроме того, САМ включаются в патогенез злокачественного роста и участвуют в инвазии и метастазировании опухоли.

Одной из групп адгезивных молекул является суперсемейство иммуноглобулинов. Члены суперсемейства иммуноглобулинов включают в себя располагающиеся на поверхностной мембране иммуноглобулины и Т-клеточный рецептор (TCR). Известно, что три члена суперсемейства иммуноглобулинов вовлекаются в Т-клеточно-эндотелиальное взаимодействие: 1САМ-1, ГСАМ-2 (Intercellular ad-hesion molecules) и VCAM-1 (Vascular cellular adhesion molecules).

При активации эндотелия экспрессия этих молекул быстро усиливается.

VCAM-1 (CD106) вовлекается в лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие. VCAM-1 обладает относительно селективной лейкоцитарной адгезией, обеспечивая накопление мононуклеарных клеток в процессе смены острой фазы воспаления на хроническую.

CD31 (PECAM-Platelet/endothelial adhesion molecule) — другой член суперсемейства иммуноглобулинов, опосредующий тромбоцитарно-эндотелиальную адгезию. CD31 играет важную роль в адгезии к эндотелию отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов. Известно, что CD31 участвует в регенерации стромы опухолевой ткани и его экспрессия в эндотелиальных клетках коррелирует с метастатическим потенциалом опухоли. Кроме того, обнаружена высокая экспрессия CD31 в клетках меланомы и раковых клетках печени, кишечника, легких.

Нами были проведены иммуногистохимические исследования тканей, полученных от 50 больных с различной степенью дифференцировки опухоли, а также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и простатической интраэпителиальной неоплазии. Кроме того, были исследованы 7 гистологически нормальных предстательных желез.

Исследования показали, что экспрессия ICAM-1 несколько повышена при высоких степенях простатической интраэпителиальной неоплазии и высокодифференцированных карциномах, но разница недостоверна. Ни в одном случае доброкачественной гиперплазии предстательной железы, простатической интраэпителиальной неоплазии и высокодифференцированных карцином мы не обнаружили экспрессии VCAM-1 (CD 106) и наблюдали появление этой молекулы только в отдельных случаях средне- и низкодифференцированных опухолей.

Молекулы РЕСАМ (CD31) демонстрировали достоверное увеличение экспрессии при средне- и низкодифференцированных карциномах. Интересны характер и место локализации экспрессии CD31. В норме, а также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, простатической интраэпителиальной неоплазии и высокодифференцированной аденокарциноме эти молекулы можно обнаружить только в отдельных сосудах и единичных лейкоцитах.

При средне- и низкодифференцированных аденокарциномах этот маркер выявляется не только в сосудах, но и в элементах стромы, эндотелиальных клетках стромы и в отдельных клетках опухолевых желез.

Другим семейством адгезивных молекул является семейство кадгеринов, которые подразделяют на три субкласса:

1) Е-кадгерины, найденные в эпителиальных клетках взрослого организма и известные как увоморулин;
2) N-кадгерины, найденные в зрелой нервной и мышечной ткани и известные как А-САМ;
3) Р-кадгерины, найденные первоначально в плаценте и эпителиальных клетках, но транзитно экспрессируемые и в других тканях в процессе развития.

Кадгерины являются важной составной частью адгезивных контактов, ответственных за организацию цитоскелета. Кадгерины появляются в основном при начальной межклеточной адгезии, на стадиях морфо- и органогенеза. Кадгерины обеспечивают структурную целостность и зрелость тканей, особенно эпителиального монослоя.

Е-кадгерин — эпителиальная молекула межклеточных взаимодействий, связанная с клеточной дифференцировкой и отсутствующая при многих типах рака. Рецепторные участки соседних клеток связываются друг с другом, таким образом, выполняя функцию опухолевой супрессии.

Исследованиями P.P. Bringnier и соавт. (1993) была показана связь между утратой экспрессии Е-кадгерина и увеличением стадии рака мочевого пузыря. Эти результаты были подтверждены и другими исследователями. Вместе с тем авторы сообщают, что для точной оценки значимости этого маркера межклеточных взаимодействий требуется дальнейшее его изучение при раках различной локализации.

Для оценки адгезивных свойств опухолевых клеток мы проводили иммуногистохимическое исследование экспрессии кадгеринов у 57 пациентов. Результаты исследования показали, что в ткани нормальной предстательной железы наблюдается интенсивная и постоянная экспрессия кадгеринов.

Ни в одном случае мы не наблюдали полной утраты экспрессии панкадгерина независимо от степени дифференцировки опухолевых клеток и индекса Глисона при обычных аденокарциномах. Вместе с тем выявлено достоверное снижение экспрессии всех видов кадгеринов при низкой дифференцировке опухолей (индекс Глисона более 7).

Таким образом, оказалось, что прогрессия, инвазия и метастазирование сопровождаются чередованием усиления и ослабления экспрессии различных адгезивных молекул. Увеличение при низкодифференцированных раках экспрессии адгезивных молекул суперсемейства иммуноглобулинов (CD31), по-видимому, обеспечивает формирование опухолевой стромы и усиливает опухолевый ангиогенез.

Одновременно наступает снижение адгезивных свойств опухолевых клеток за счет уменьшения экспрессии кадгеринов, что способствует отрыву клеток метастатического клона от первичного опухолевого очага и их движению. Поскольку Е-кадгерин адгезирует дифференцированные клетки и угнетает инвазию, снижение экспрессии Е-кадгерина сопряжено с утратой дифференцировки опухолевых клеток и плохим прогнозом. Снижение же экспрессии кадгеринов при высоко- и среднедифференцированных раках можно использовать как прогностический маркер.

Интересен тот факт, что в образцах тканей, где не был морфологически установлен рак, но наблюдались очаги простатической интраэпителиальной неоплазии, экспрессия кадгеринов была значительно выше, чем в соседней опухолевой ткани. Возможно, наблюдаемое нами увеличение реакции клеток с кадгеринами при простатической интраэпителиальной неоплазии уже свидетельствует о начальной стадии опухолевого морфогенеза.

Учитывая, что экспрессия Е-кадгерина резко повышена в эмбриональных тканях, можно предполагать тенденцию возврата ткани предстательной железы к эмбриональному строению еще задолго до появления морфологических и тем более клинических признаков рака. Хотя достаточно выраженная экспрессия кадгеринов является в целом благоприятным прогностическим признаком, трактовка полученных данных должна быть крайне осторожной. По всей видимости, такое заключение может быть справедливо в основном по отношению к аденокарциномам.

Вместе с тем снижение экспрессии кадгеринов по мере утраты дифференцировки опухолевыми клетками подтверждает результаты других исследований, полученных при изучении опухолей иной локализации, и свидетельствует о прогрессии и склонности к метастазированию опухоли. Многочисленными исследованиями показана связь между утратой экспрессии Е-кадгерина (определяемой иммуногистохимическими методами), увеличением стадии рака предстательной железы и снижением выживаемости пациентов.

Механизмы снижения адгезивных свойств при снижении степени дифференцировки не ясны. Неизвестно также, является ли этот процесс первичным или вторичным по отношению к степени дифференцировки опухолевых клеток. Вполне вероятно, что низкодифференцированные опухолевые клетки просто не в состоянии продуцировать факторы адгезии в достаточных количествах. Возможно и другое: первичные изменения межклеточных взаимодействий и нарушения стромообразования препятствуют процессу клеточной дифференцировки, что постепенно приводит к появлению низкодифференцированной ткани.

Известно, что регуляция экспрессии Е-кадгерина путем стимуляции гена Е-кадгерина у больных с утратой экспрессии этой молекулы может восстанавливать конечную дифференцировку опухолевых клеток и тем самым предупреждать прогрессирование метастатического процесса.

Таким образом, снижение экспрессии большинства адгезивных молекул (интегринов, селектинов, кадгеринов, CD31) по мере утраты дифференцировки опухолевыми клетками, поданным многочисленных исследований, свидетельствует о прогрессии и склонности к метастазированию опухоли.

Полученные нами результаты также позволяют считать целесообразным применение таких маркеров межклеточных взаимодействий, как CD31 и кадгерины, для прогнозирования дальнейшего поведения опухоли и ее метастазирования, но для точной оценки значимости этих маркеров межклеточных контактов и правильности их интерпретации требуется дальнейшее изучение.

Другой группой адгезивных молекул является семейство интегринов.

Известно, что клеточная адгезия и миграция, играющие важную роль в опухолевой инвазии, частично обусловлены интегринами. Интегрины — это большое семейство адгезивных протеинов, которые взаимодействуют с компонентами ЭЦМ, включая ламинин и фибронектин. Многочисленными исследованиями показано снижение экспрессии интегринов при раке предстательной железы.

Исключением является а-6-интегрин (ламинин-рецептор), который интенсивно экспрессируется и при низкодифференцированном раке. Дифференцированная экспрессия различных видов интегринов может иметь клиническое значение. Так, подгруппа сс-4-ин-тегринов экспрессируется только в неопухолевых клетках, а при раке предстательной железы выявляются а-2 и р-3 интегрины. Интегрин в-1-С экспрессируется в доброкачественной ткани простаты, но не обнаруживается при злокачественном росте.

Особенности экспрессии некоторых компонентов экстрацеллюлярного матрикса при доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии и раке предстательной железы

Другая группа факторов межклеточного взаимодействия — это экстрацеллюдярный матрикс. Исследованиями последних лет было показано, что компоненты экстрацеллюлярного матрикса наряду с факторами роста, цитокинами и гормонами могут влиять на процессы, происходящие внутри клеток. Получены новые сведения о структуре и функциях экстрацеллюлярного матрикса, который представляет собой супрамолекулярный комплекс, образующий внеклеточное окружение, влияющее на дифференцировку, пролиферацию, организацию и прикрепление клеток.

Экстрацеллюлярный матрикс играет ключевую роль как в органогенезе, эмбриогенезе, посттравматическом заживлении, так и в канцерогенезе, опухолевой инвазии и хоминге метастатических опухолевых клеток. Изучение структуры экстрацеллюлярного матрикса и его компонентов, несомненно, поможет лучше понять биохимические и молекулярные основы опухолевого роста.


Базальная мембрана — обязательный компонент внеклеточного матрикса нормальной и опухолевой ткани, представлена электронно-плотной структурой шириной 20-200 нм. Она служит местом прикрепления клеток, влияет на их дифференцировку, миграцию и фенотип. Структура базальных мембран в разных органах различна.

Даже в одном и том же органе различные структуры могут быть окружены разными по строению и составу базальными мембранами. Эмбриональная базазьная мембрана отличается от базальной мембраны зрелого организма, а базальная мембрана опухолей — от таковой нормальных клеток.

Механическую стабильность базальной мембраны обеспечивают молекулы коллагена IV типа, образующие опорную сеть всех базальных мембран.

В настоящее время известно множество адгезивных молекул экстрацеллюлярного матрикса. Это ламинин, нидоген/энтактин, фибро-нектин, класс протеогликанов, остеонектин и др.

Главным и наиболее постоянным адгезивным гликопротеидом базальной мембраны является ламинин. Он не только выполняет функцию адгезивного субстрата для различных эпителиазьных и мезенхимальных клеток, но и усиливает пролиферацию и подвижность опухолевых клеток, а также поляризацию клеток.

Взаимодействие клеток с внеклеточным микроокружением in vivo чрезвычайно сложное, и, помимо адгезивных молекул, описана группа секретируемых гликопротеидов, которая обладает «антиадгезивными» свойствами, приводящими к округлению клеток и частичному откреплению их от субстрата. Наиболее значимыми из них являются тенасцин, SPARC, тромбосподин.

Эти белки секретируются и располагаются в локальном микроокружении и оказывают аутокринное и паракринное действие. Они появляются и играют заметную роль прежде всего в эмбрио- и морфогенезе. В условиях in vitro они обеспечивают изменение клеточной формы, что приводит в свою очередь к изменению поведения клеток в культуре.

Тенасцин и тромбосподин способствуют реорганизации актинового цитоскелета путем изменения адгезивных контактов и клеточной реципрокности к факторам, обеспечивающим подвижность клетки.

Давно известно, что матриксные гликопротеиды, протеогликаны и коллагены обладают способностью к самоагрегации и образуют регулярные структуры, формирующие супрамолекулярный комплекс. Сформированные структуры экстрацеллюлярного матрикса могут привлекать клетки и обеспечивать их адгезию, что приводит к формированию организованной ткани и способствует выполнению клетками специфических функций.

Большинство категорий матриксных молекул способно к саморегуляции, в результате которой возникают молекулярные комплексы, взаимодействующие между собой и образующие супрамолекулярную структуру, окружающую клетки.

Участие опухолевых клеток в образовании опухолевой стромы многообразно. Во-первых, опухолевые клетки секретируют разнообразные факторы роста и онкобелки, способные стимулировать пролиферацию фибробластов, гладкомышечных клеток, миофибробластов, эндотелиальных клеток и их предшественников, а также усиливать синтез и секрецию зрелыми клетками компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

Во-вторых, опухолевые клетки как мезенхимального, так и эпителиального происхождения сами секретируют в различных количествах компоненты экстрацеллюлярного матрикса — коллагены. В-третьих, опухолевые клетки продуцируют вещества, участвующие в разрушении экстрацеллюлярного матрикса, — металлопротеазы, их активаторы и ингибиторы.

Модифицирующее влияние стромы на опухолевые клетки осуществляется через адгезивные молекулы и интегриновые рецепторы, передающие сигнал элементам цитоскелета и далее, вероятно, в геном клетки. При опухолевом росте постоянно меняются адгезивные свойства опухолевых клеток за счет изменений в экспрессии ими рецепторов для коллагена IV типа, ламинина, фибронектинов, протеогликанов, что обеспечивает инвазивный рост и метастазирование опухоли. Известно также, что экстра целлюлярный матрикс в зависимости от состава может стимулировать или тормозить дифференцировку и деление опухолевых клеток, вызывать их гибель, регулировать ангиогенез.

Синтез коллагена, а также других компонентов экстрацеллюлярного матрикса — сложный биологический процесс, регулируемый на генетическом и эпигеномном уровнях.

Состав коллагенов экстрацеллюлярного матрикса и их пространственное расположение различны в опухолях разного гистогенеза. При этом строма опухоли часто напоминает эмбриональную строму соответствующего органа, где развился первичный узел.

Несмотря на достижения последних лет в расшифровке молекулярных механизмов стромально-паренхиматозных взаимоотношений, остается недостаточно ясной роль таких компонентов экстрацеллюлярного матрикса, как коллаген IV типа, ламинин и тенасцин, в формировании опухолевой стромы при раке предстательной железы, а также возможность их использования в качестве прогностических маркеров.

Нами был исследован характер экспрессии коллагена IV типа, ламинина и тенасцина у 57 пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, простатической интраэпителиальной неоплазией и раком предстательной железы.

При этом установили, что при раке предстательной железы коллаген IV типа присутствует не только в базальных мембранах вокруг опухолевых комплексов и сосудов, но и среди клеток опухоли и элементов стромы. Результаты анализа выявили тенденцию к снижению интенсивности окрашивания с антителами к коллагену IV типа в строме опухолей при их низкой дифференцировке.

По данным литературы, в ткани нормальной предстательной железы, а также при ДГПЖ, ПИН и высокодифференцированной аденокарциноме интенсивная и постоянная экспрессия ламинина выявляется в базальных мембранах, ацинусах, кровеносных сосудах, гладкой мускулатуре и нервных волокнах. Базальные мембраны при низкодифференцированных аденокарциномах негативны в реакции с ламинином.

Результаты наших исследований выявили особенности экспрессии ламинина на разных стадиях прогрессии опухоли. Так, при раке с Глисоном 2-4 экспрессия ламинина недостоверно увеличивается, а при низкодифференцированном раке — резко снижается. Отсутствие или снижение ламинина в строме коррелирует с низкой дифференцировкой опухоли и позволяет предполагать плохой прогноз.

При раке предстательной железы экспрессия тенасцина обнаружена в строме и опухолевых клетках. Экспрессия тенасцина была достоверно более высокой при низкодифференцированном раке по сравнению, как с нормой, так и с высоко- и умеренно дифференцированными аденокарциномами.

Известно, что тенасцин синтезируется и секретируется фибробластами и глиальными клетками. Он индуцирует рост опухолевой стромы, а экспрессия тенасцина всегда коррелирует с пролиферацией клеток и их миграцией. Вероятно, трансформированные клетки индуцируют синтез тенасцина фибробластами. Тенасцин способен аккумулироваться в экстрацеллюлярный матрикс и, воздействуя на поверхностные рецепторы неоплазированных клеток, приводить к пролиферации и миграции.

Возможно, тенасцин диффундирует через строму и воздействует на миграцию опухолевых клеток через коллагеновый матрикс.

Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что адгезивные молекулы и элементы экстрацеллюлярного матрикса не остаются безучастными при развитии патологических процессов в предстательной железе вообще и рака в частности.

Онкогенез сопровождается чередованием усиления и ослабления экспрессии этих маркеров, что в какой-то степени затрудняет их использование в качестве прогностических. Вместе с тем физиологическая интерпретация, по-видимому, сводится к тому, что изменение активности адгезивных молекул и компонентов экстрацеллюлярного матрикса обеспечивает сначала прикрепление опухолевых клеток друг к другу, экстрацеллюлярному матриксу и построение опухолевой стромы и сосудов, а на более поздних стадиях — отрыв опухолевых клеток и метастазирование.

Изучение сложного и многостадийного механизма образования опухолевой стромы не входило в наши задачи. Однако полученные результаты позволяют выявить некоторые отличия нормальной стромы простаты от стромы, формируемой опухолью. В частности, в образцах нормальной ткани преобладает экспрессия коллагена IV типа, ламинина и кадгеринов по сравнению с другими молекулами, редко удается выявить ICAM-1 и тенасиин и совсем отсутствует VC AM-1. При высокодифференцированной аденокарциноме иногда удавалось выявить VCAM-1, наблюдалась тенденция к снижению экспрессии кадгеринов, но достоверно увеличивалась реакция с ламинином и коллагеном IV типа.

При среднедифференцированной аденокарциноме достоверно уменьшалась экспрессия кадгеринов и возрастала выраженность реакции с CD31 и коллагеном IV типа. При низкодифференцированной аденокарциноме клетки демонстрировали более скудный иммунофенотип. Наблюдались отсутствие или слабая степень выраженности экспрессии большинства изучаемых маркеров, за исключением тенасцина.

Таким образом, полученные данные позволяют ориентировочно сформировать иммунофенотипический профиль здоровой и опухолевой стромы предстательной железы (рис. 13.18).

rhrpj_13.18.jpg
Рис. 13.18. Иммунофенотипический профиль нормальной и патологической стромы предстательной железы. ВДА — высокодифферениированная аденокарцинома; СДА — среднедифферениированная аденокарцинома; НДА — низкодифференцированная аденокарцинома; ПИН — простатическая интраэпителиальная неоплазия; ДГПЖ — доброкачественная гиперплазия предстательной железы; ПЖ — предстательная железа

При анализе полученных данных оказалось, что для характеристики низкодифференцированных аденокарцином наибольшую значимость имеют молекулы CD31, кадгеринов, ламинина и тенасцина, поскольку изменения их экспрессии более выражены и достоверны при сравнении как с нормальной тканью предстательной железы, так и с высокодифференцированной опухолевой тканью.

Особенности экспрессии растворимых медиаторов

Из группы растворимых медиаторов наиболее изучены пептидные факторы роста и их рецепторы: эпидермальный фактор роста (EGF, EGFR), фактор роста фибробластов (FGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), эндотелиальный фактор роста (VEGF), трансформирующие факторы роста (TGFa) и т.д.

Пептидные факторы роста обеспечивают основную связь между клетками в микросреде. Вообще пептидные факторы роста вызывают клеточную реакцию к инфекционной или другим видам агрессии и регулируют процессы эмбриогенеза. Кроме того, эти факторы включаются в тонкие механизмы клеточного роста, дифференцирования и смерти. Изменения экспрессии пептидных факторов роста могут способствовать безудержному росту клетки.

На основании сказанного иммуногистохимическая оценка этих факторов используется для прогноза опухолевого роста. В большом количестве исследований была выявлена хорошая корреляция между сверхэкспрессией пептидных факторов, низкой степенью дифференцировки опухоли и клиническим результатом. Кроме того, у таких пациентов наблюдали значительно более короткий интервал, более высокую скорость рецидивирования и увеличение скорости прогрессии опухоли.

В последние годы большое внимание уделяется изучению инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I). Многие исследователи сообщают, что у людей с высоким содержанием в крови белка под названием «инсулиноподобный фактор роста-1» (1GF-1) вероятность рака предстательной железы в четыре раза выше, чем у людей с наиболее низким уровнем этого белка. «Среди всех факторов, которые мы пытались увязать с раком предстательной железы, уровень IGF-1 в крови оказался наиболее адекватным коррелятом», — говорит Ann Hsing, эпидемиолог из National Cancer Institute, занимающаяся изучением этой проблемы.

Если результаты подтвердятся, на их основе можно будет «предупреждать, выявлять и лечить», — говорит Joseph Fraumeni, ее коллега. С помощью IGF-тестирования можно будет выявлять мужчин, нуждающихся в особо тщательном наблюдении, или распознавать потенциально агрессивные опухоли на ранних этапах их развития, что также может способствовать снижению риска заболевания.

Авторы подчеркивают, что до практики еще очень и очень далеко. «Мы не дали конкретных методических рекомендаций врачам, но мы дали ответ на вопрос, в каком направлении следует вести дальнейший поиск решения».

Не так давно был сделан обзор генетических изменений в сочетании с инициированием и прогрессированием рака предстательной железы. При раке предстательной железы были обнаружены структурные и функциональные нарушения многочисленных онкогенов, генов — супрессоров опухоли и метастатических генов.

Различными молекулярными методами были выявлены значительные хромосомные и аллельные изменения. Тем не менее являются ли эти гены действительно вовлеченными в процесс канцерогенеза предстательной железы, остается еще спорным вопросом.

Сравнение генетических изменений при раке предстательной железы с изменениями, которые наблюдаются при простатической интраэпителиальной неоплазии, также выявило некоторые ключевые генетические изменения, которые вовлечены в неопластическую трансформацию на разных стадиях прогрессирования заболевания. Многие генетические изменения, выявленные при карциноме, существуют уже при простатической интраэпителиальной неоплазии.

Они включают утрату гетерозиготности (LOH) по 8р22, 12pter-pl2 8p12-21 10qll, 2 и прирост хромосом 7, 8, 10, 12. Генетические изменения в хромосоме 8 являются самой частой численной аномалией, выявляемой при простатической интраэпителиальной неоплазии и карциноме. Добавление 8q и делеция 8р часто происходят одновременно. Значимая для инициирования опухоли LOH по 8р 12-21 была обнаружена в 63% образцов простатической интраэпителиальной неоплазии и в 91% карцином.

С другой стороны, трисомия по 7 и 10q и утрата q чаще сопряжены с клинически выраженной стадией заболевания и с рецидивирующими формами рака, что свидетельствует об их участии в прогрессировании заболевания. Эти данные подтверждают предположение, что простатическая интраэпителиальная неоплазия является предвестником рака и свидетельствует о том, что генетические изменения могут происходить в определенном специфическом порядке в ходе развития рака.

Значимость прогностических факторов рака предстательной железы

Для оптимальной диагностики, лечения и динамического наблюдения больных раком предстательной железы необходимо определять биологический потенциал опухоли. Конечно, тип и стадия опухоли, определяемые гистологически, характеризуют первичные прогностические варианты рака, диктующие стратегию лечения.

Оценка этих двух гистопатологических факторов, несомненно, обеспечивает определенную степень стратификации биологического потенциала опухоли. По известные типы и стадии опухоли в значительной степени различаются по опухолевой гетерогенности даже внутри прогностических подгрупп.

К сожалению, гистологическое установление типа и стадии опухоли (что также требует проведения иммуногистохимического исследования) не позволяет точно предсказать ее агрессивность. Вместе с тем возможность прогнозировать течение заболевания поможет в выборе лечения и определении групп пациентов, нуждающихся в различных видах терапии, а также тех пациентов, которые нуждаются как в более, так и в менее агрессивной терапевтической стратегии.

Наряду с определением гистологического типа опухоли оценка ее иммунофенотипа повышает возможности выявления опухолей с наиболее злокачественным потенциалом и поэтому должна быть включена в диагностический комплекс при исследовании рака предстательной железы.

В настоящее время прилагаются усилия для дальнейшего изучения различных иммуногистохимических прогностических маркеров, которые могли бы лучше определять агрессивность опухоли на основе понимания регуляции клеточного цикла и межклеточных взаимодействий.

Наряду с определением гистологического типа опухоли оценка ее иммунофенотипа повышает возможности выявления опухолей с наиболее злокачественным потенциалом и поэтому должна быть включена в диагностический комплекс при исследовании рака предстательной железы.

В настоящее время прилагаются усилия для дальнейшего изучения различных иммуногистохимических прогностических маркеров, которые могли бы лучше определять агрессивность опухоли на основе понимания регуляции клеточного цикла и межклеточных взаимодействий.

М.И. Коган, О.Б. Лоран, С.Б. Петров
Похожие статьи
показать еще
 
Категории