Раздел медицины:
Онкология

Профилактика рака предстательной железы

1564 0
В настоящее время можно выделить три основных направления в профилактике рака простаты:

1) образ жизни и диета;
2) химиопрофилактика;
3) физическое воздействие на ткань простаты.

Образ жизни и диета

Существует тесная связь между уровнем потребления жирной пищи и риском развития рака простаты.

Выделяют три группы факторов, объясняющие эту корреляцию:

• использование пестицидов;
• гиперандротенемия;
• оксид ативный стресс.

Пестициды хорошо растворимы в жирах, что обеспечивает их сохранность и транспортировку в пищевой цепи. Молекулы большинства пестицидов схожи с молекулами стероидных гормонов, Множество исследований указывают: риск развития рака простаты у мужчин, контактирующих с пестицидами, более чем в 2 раза выше, чем в среднем в популяции.

Гиперандрогенемия

Потребление жирной пищи приводит к увеличению уровня андрогенов в крови. Данный факт подтвержден в многочисленных исследованиях и практически не вызывает сомнений.

Оксидативный стресс. Еще в 1998 г. N.E. Fleshner, L.H. Klotz указали: курение, сидячий образ жизни, андрогены и преклонный возраст увеличивают уровень оксидативного стресса в ткани предстательной железы (ПЖ). В результате оксидативного стресса образуются свободные радикалы, которые посредством интеркаляции (внедрение между основаниями дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)) вызывают мутацию генов, ответственных за деление и дифференцировку клеток.

Высокий уровень потребления жирной пищи оказывает прооксидантное действие, повышая уровень свободных радикалов. Ряд лабораторных исследований указал: антиоксиданты (витамин Е, селен, ли копии) устраняют или уменьшают прооксидантное действие жирной пищи.

В одном небольшом исследовании выявлена следующая корреляция: существенное изменение образа жизни у пациентов с раком простаты низкого онкологического риска приводит к снижению уровня простатспецифического антигена (ПСА) на 4% (в контрольной группе уровень ПСА увеличился на 6%); скорость роста раковых клеток в линии LNCaP была в S раз ниже, чем в контрольной группе (данные клетки обрабатывались сывороткой пациентов, которые изменили свой образ жизни).

Химиопрофилактика

В словаре онкологических терминов Национального института рака США под химиопрофилактикой понимают использование препаратов, витаминов или других веществ с целью уменьшить риск или отсрочить развитие рака или его рецидива.

Sporn и соавт. в 1976 г. предложили следующее определение химиопрофи-лактики рака: использование натуральных, синтетических или биологических химических агентов для реверсирования (обратного развития), подавления или предотвращения как инициации канцерогенеза, так и прогрессии неопластических клеток в рак.

Медленное развитие рака простаты и высокая заболеваемость делают его одной из лучших мишеней для химиопрофилактики. Химиопрофилактика является наиболее прогрессивно развивающимся разделом профилактики рака простаты.

Принципы химиопрофилактики

Возникновение рака — это многолетний, многостадийный процесс генетических и эпигенетических повреждений, который проходит через ряд четко определенных этапов, известных как инициация, промоция и прогрессия. Принципиальное отличие химиопрофилактики от лечения рака лежит в цели, которую преследует каждый из методов.

Цель химиопрофилактики — это остановить, подавить или вызывать реверсию какого-либо из этапов или процессов канцерогенеза. Один из принципов химиопрофилактики — это предотвращение образования конечных канцерогенов.

Другой — деактивация и детоксификация канцерогенов, предотвращение повреждения молекул ДНК, стимулирование репарации ДНК. Различают следующие потенциальные эффекты химиопрофилактических агентов: блокирование свободных радикалов, предотвращение мутагенеза, антипролиферативное действие за счет гормональной модуляции и влияния на факторы роста; стимуляция апоптоза, подавление неоангеогенеза и др.

В настоящее время для химиопрофилактики рака простаты используется множество различных веществ. Условно их можно разделить на 4 группы.

1. Гормональные препараты или гормональное воздействие:

• ингибиторы 5-а-редуктазы;
• модуляторы эстрогеновых рецепторов;
• фитоэстрогены.

2. Антиоксиданты, витамины, витаминоиды:

• витамин Е;
• селен;
• ликопин;
• экстракт зеленого чая и др.

3. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): ингибиторы ЦОГ-2,

4. Различные вещества: статины, а-адреноблокаторы.

Гормональные препараты или гормональное воздействие

Ингибиторы 5-а-редуктазы

К ингибиторам 5-а-редуктазы относятся финастерид и дутастерид. Использование данных препаратов основывается на предположении, что снижение количества внутриклеточной формы тестостерона (дигидротестостерона) может уменьшить риск развития рака простаты. РСРТ (Prostate Cancer Prevention Trial) было первым рандомизированным контролированным исследованием III фазы по профилактике рака простаты.

Модуляторы эстрогеновых рецепторов

В последнее время появляются данные, которые указывают на участие эстрогенов в развитии и прогрессии рака простаты. В частности, Р.В. Singh и соавт. высказывают предположение, что 17-в-эстрадиол (Е2) может участвовать в инициации рака простаты. В качестве химиопрофилактических агентов рассматриваются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), одним из представителей которых является торемифен.

Фитоэстрогены — это разнородная группа природных нестероидных растительных соединений, которые благодаря своей структуре, сходной с эстрадиолом, могут вызывать эстрогенный и/или антиэстрогенный эффекты. Изофлавоны — натуральные компоненты, содержащиеся в некоторых растениях, например в сое или красном клевере.

Эти вещества относят к группе фитоэстрогенов. Наиболее активными и хорошо изученными изофлавонами являются следующие три: генистеин, диадзеин, глицитеин. Они стимулируют выработку секс-связывающего глобулина, тем самым уменьшая биодоступность андрогенов. Кроме того, фитоэстрогены участвуют в регуляции таких белков, как 5-а-редуктаза. тирозин-киназа, топоизомераза, 450-ароматаза.

Антиоксиданты, витамины, витаминоиды

Селен

Селен является эссенциальным микронутриентом человека. Входит в состав антиоксидантной системы организма. Проявляет антиоксидантные и антиканцерогенные свойства.

Витамин Е — это группа веществ, в которую входят токоферолы, токотриенолы и их натуральные и синтетические дериваты. а-Токоферол проявляет основные свойства витамина Е. Именно концентрация а-токоферола преобладает в плазме крови и в ткани простаты, в то время как у-токоферол является основной формой, присутствующей в пище.

Витамин Е проявляет ярко выраженные антиоксидантные свойства, подавляет канцерогенез в простате за счет индукции апоптоза и уменьшения выработки сосудистого эндотелиального фактора роста. Кроме того, у-токоферол проявляет противовоспалительные свойства, ингибируя циклооксигеназу (ЦОГ).

Ликопин — красный пигмент томатов. Относится к классу природных каротиноидов (не трансформируется в витамин А). Ликопин является самой большой фракцией каротиноидов сыворотки крови. Наибольшие концентрации отмечены в надпочечниках, яичках, простате и грудных железах. Обладает антиоксидантными и антипролиферативными свойствами. Ликопин обусловливает снижение уровня циклина D1, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе G0-G1.

Зеленый чай

Зеленый чай получают из растения Camellia Sinensis. Содержит много полифенолов, обладает антиканцерогенным эффектом. Наиболее изучаемым компонентом зеленого чая является эпигаллат-катехин-3-галлат (EGCG). EGCG проявляет более выраженные антиоксидантные свойства, чем витамины Е и С. Ингибирует пролиферацию клеток за счет антиоксидантного действия, подавления ферментов, участвующих в клеточной репликации.

К данной подгруппе (витамины, антиоксиданты, витаминоиды) относится еще целый ряд веществ, обладающих в основном антиоксидантным, антипролиферативным и, как следствие, антиканцерогенным эффектами в отношении рака простаты:

• различные танины, содержащиеся в гранатах, — выраженный антиоксидантный эффект;

• силибинин (силимарин), полифеноловый флавоноид, получаемый из семян молочного чертополоха (расторопша пятнистая). Антиоксидантный, антипролиферативный эффекты;

• ресвератрол (3,4',5-transtrihydroxystilbene) - растительный антиоксидант, содержащийся в винограде, красном вине, арахисе. Влияет на клеточный цикл;

• индол-3-карбинол — содержится во многих овощах (кабачки, патиссоны, различные виды капусты); в кишечнике трансформируется в 3,3'-дииндолилметан. Влияет на клеточный цикл, пролиферацию, апоптоз, онкогенез, сигнальные пути и др.

Нестероидные противовоспалительные средства (ингибиторы ЦОГ-2)

В последние годы увеличивается количество исследований, посвященных изучению влияния хронического простатита на риск развития рака простаты. Около 20% всех онкологических заболеваний человека связаны с хроническим воспалением. К. Dasgupta и соавт. провели ретроспективное исследование, в котором выявлена обратная взаимосвязь между регулярным потреблением нестероидных противовоспалительных препаратов (ингибиторы ЦОГ-2) и риском развития рака простаты. В другом исследовании отмечена способность целекоксиба (ингибитор ЦОГ-2) вызывать апоптоз в клетках рака простаты за счет активации каспаз 3 и 9.

В настоящее время предлагается следующая гипотеза канцерогенеза в простате. Под влиянием таких факторов, как инфекционные агенты, пищевые канцерогены и гормональный дисбаланс, происходит повреждение ткани простаты и развитие хронического воспаления (существенную роль в данном процессе играют свободные радикалы кислорода и азота). Хроническое воспаление (т.е. повреждение) обусловливает многократную активизацию регенеративных механизмов, что, морфологически, проявляется пролиферативная воспалительная атрофия (ПВА). ПВА может являться предшественницей простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени (ПИН ВС) и/или локализованного рака простаты.

Наиболее привлекательным представителем НПВС для профилактики рака предстательной железы может оказаться аспирин. Аспирин доказал свою эффективность в профилактике и метафилактике рака толстого кишечника. Данный препарат широко используется в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Ульцерогенный эффект при длительном потреблении может быть нивелирован блокаторами протонной помпы. Необходимы проспективные, рандомизированные, плацебоконтролируемые, дозозависимые исследования II-III фазы для оценки химиопрофилактического потенциала НПВС в отношении рака простаты.

Различные вещества: статины, a1-адреноблокаторы

Статины

К настоящему времени накапливаются данные (хотя и неоднозначные), свидетельствующие о химиопрофилактическом эффекте холестеринпонижающих препаратов (статины) в отношении рака простаты. Тем не менее S. Bonovas и соавт., проанализировав результаты 6 рандомизированных клинических исследований и 13 наблюдений, не выявили взаимосвязи между потреблением статинов и низким риском развития рака простаты.

a1-Адреноблокаторы

Появляются публикации, указывающие на то, что, помимо расслабления гладкомышечных клеток и снижения артериального давления, a1-адреноблокаторы хиназолиновой группы могут усиливать апоптоз и угнетать ангиогенез в доброкачественных и злокачественных опухолях простаты.

Потенциальное использование статинов и a-адреноблокаторов с целью профилактики рака простаты выглядит прагматично ввиду широкого назначения данных препаратов пожилым мужчинам. Пеобходимы дополнительные исследования для выяснения влияния статинов и a-адреноблокаторов на течение преднеопластических процессов в простате.


В табл. 1.1 представлены наиболее значимые исследования по химиопрофилактике рака простаты настоящего времени.

Таблица 1.1. Наиболее значимые, исследования последнего времени по химиопрофилактике рака простаты

onkurl_t1.1.jpg

SEIECT (Selenium and Vitamin Е Cancer Prevention Trial) — крупное рандомизированное интервенционное исследование, спонсируемое Национальным институтом рака США. Дизайн исследования: здоровые мужчины старше 50 лет были разделены на 4 группы, получающие селен, витамин Е, селен и витамин Е, плацебо. Длительность наблюдения от 7 до 12 лет. Окончание исследования планируется в 2013 г.

Получены промежуточные результаты, которые указывают: ни селен, ни витамин Е, ни их комбинация не приводят к снижению риска развития рака простаты. Исследование еще не закончено, но промежуточные результаты внушают некоторый пессимизм. Тем не менее Dolph, Hatfield, Gladyshev указывают на необходимость исследований, которые помогут лучше понять биологическую роль селена в организме, чтобы использовать данный микроэлемент с наибольшей выгодой для человека.

РСРТ (Prostate Cancer Prevention Trial) — первое крупномасштабное исследование по профилактике рака простаты. Финастерид — ингибитор 5-а-редуктазы II типа. Дизайн исследования: в исследовании участвовали мужчины в возрасте от 55 лет и старше с нормальными данными пальцевого ректального исследования (ПРИ) простаты и уровнем ПСА 3 нг/мл и менее. Испытуемые были разделены на 2 группы: одна группа получала финастерид 5 мг/сут, вторая — плацебо. Длительность наблюдения 7 лет.

В случае повышения уровня ПСА выше 4 нг/мл или появления изменений при ПРИ в ходе наблюдения рекомендовалась биопсия простаты. Кроме того, после окончания исследования всем больным рекомендовалось пройти биопсию вне зависимости от уровня ПСА и данных ПРИ. Результаты: частота выявления рака предстательной железы в группе финастерида оказалась на 24,8% меньше, чем в группе плацебо. Однако в группе финастерида частота рака с высоким показателем Глнеона (7-10) была выше. Эти данные вызвали многочисленные дебаты.

Тем не менее после корректировки результатов исследования (по плотности биоптатов) оказалось, что финастерид снижает риск рака простаты как с высоким, так и с низким показателем Глисона. Объяснение следующее: финастерид, уменьшая общий объем простаты, не влияет на объем имеющейся низкодифференцированной опухоли, тем самым повышая выявляемость рака с высоким показателем Глисона при повторной биопсии.

REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events). Дутастерид — ингибитор 5-а-редуктазы обоих типов. REDUCE — 4-летнее проспективное рандомизированное мультицентровое плацебо-контролируемое III фазы исследование. Пациентам 50-75 лет с повышенным уровнем ПСА (2,5-10 нг/мл) и наличием ПИН ВС в течение 4 лет назначали дутастерид 0,5 мг/сут. Контрольная биопсия простаты выполнялась через 12 и 24 мес. Результаты: в группе аводарта  отмечено снижение частоты рака простаты на 23,5% (рис. 1.3).

onkurl_1.3.jpg
Рис. 1.3. Профилактика развития рака простаты: результаты исследования REDUCE

В отличие от исследования РСРТ (с финастеридом) не отмечено увеличения частоты низкодифференцированных форм рака простаты (рис. 1.4).

onkurl_1.4.jpg
Рис. 1.4. Результаты исследования REDUCE: различия по степени дифференцировки опухоли

Торемифен (Toremifene) относится к группе селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов. В 2006 г. опубликованы данные двойного слепого, плацебоконтролируемого исследования (фаза IIВ). Дизайн исследования: пациенты (всего 514 мужчин) с выявленной ПИН ВС в течение 1 года получали торемифен в дозировке 20, 40, 60 мг/сут или плацебо. Повторные биопсии выполняли через 6 и 12 мес.

Результаты: каждая из 3 дозировок торемифена приводила к снижению риска развития рака простаты. Наиболее эффективной оказалась дозировка 20 мг/сут, при которой риск развития рака предстательной железы (РПЖ) снижался на 48,2% (9,1% против 17,4%, р <0,05) по сравнению с группой плацебо. Побочные эффекты в группах достоверно не отличались от группы плацебо. Сумма баллов по Глисону достоверно не отличалась в подгруппах.

Результаты данного исследования послужили толчком для более углубленного изучения влияния торемифена на риск развития рака простаты. С 2005 по 2010 г. проводилось исследование (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Efficacy and Safety Study of Toremifene Citrate for the Prevention of Prostate Cancer in Men With High Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia) по профилактике рака простаты у мужчин с ПИН ВС.

Дизайн исследования: мужчины 30 лет и старше (всего рекрутировано 1590 добровольцев) с выявленной ПИН ВС в течение 36 мес получают 20 мг/сут торемифена цитрата или плацебо. Контрольные биопсии выполняются через 12, 24 и 36 мес от начала приема препарата. Результаты исследования планируется получить весной 2010 г.

Селен (L-Selenium-Based Chemoprevention Of Prostate Cancer Among Men With High Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia). Двойное слепое, плацебоконтролируемое, рандомизированное исследование (фаза III) по профилактике рака простаты у мужчин с ПИН ВС. Дизайн исследования: мужчинам старше 40 лет с диагностированной ПИН ВС в течение 3 лет назначают селенметионин в дозировке 200 мкг/сут или плацебо. Контрольные обследования пациентов проводятся 2 раза в год в течение 2 лет, далее 1 раз в год в течение 8 лет. Результаты будут оцениваться на основании контрольной биопсии простаты.

Соя, витамин Е, селен (A double blind, placebo-controlled, randomized study of combination vitamin E, selenium and soy product in patients with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia). Двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование по профилактике рака простаты у мужчин с ПИН ВС. Дизайн исследования подобен предыдущим.

Пациентам с ПИН ВС в течение 3 лет назначали пищевую добавку, содержащую сою, витамин Е, селен (дозировки не указаны) или плацебо. Через 12, 24 и 36 мес выполнялась биопсия простаты. Результаты получены в этом году. К сожалению, данная комбинация (соя, витамин Е, селен) не приводит снижению риска развития рака простаты. Рак простаты выявлен у 26,4% мужчин, что не отличается от группы плацебо.

Физическое воздействие на ткань простаты

Помимо химиопрофилактики, оценивается возможность физического воздействия на ткань простаты, например, высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) у пациентов с ПИН ВС и дизурическими явлениями, обусловленными гиперплазией простаты. Методика HIFU используется для лечения локализованного рака простаты. Принцип метода: при помощи специального трансректального ультразвукового датчика (Ablatherm) под ультразвуковым контролем осуществляется прицельное воздействие (термический и кавитационный эффекты) на ткань простаты, что приводит к необратимому коагуляционному некрозу обработанных тканей.

Данную методику возможно целесообразно использовать вместе с трансуретральной резекцией (ТУР) простаты у пациентов с диагностированной ПИН ВС и дизурическими явлениями на фоне ДГПЖ. Исследования целесообразности и эффективности данного подхода предложены и проводятся на базе клиники урологии ММА им. И.М. Сеченова. Первые результаты планируется получить в течение ближайшего года.

Профилактика рака простаты за последние 15 лет выросла из простой заинтересованности в важную и самостоятельную проблему.

Ранняя профилактика рака простаты — это прерогатива государства, Учитывая уровень заболеваемости и смертности, значимость проблемы очевидна. Диетологические рекомендации по профилактике рака простаты заключаются в ограничении потребления жирной и жареной пищи. Рекомендуются: морепродукты, рыбные продукты, томаты (лучше термически обработанные), зеленый чай, соя, капуста. Зачастую соблюдать такой рацион регулярно не удается. К тому же содержание необходимых микронутриентов может не соответствовать должному уровню.

В таком случае оправданно использование препаратов, содержащих наиболее востребованные элементы: витамины (Е, С, А), витаминоиды (ликопин, 3-каротин), фитоэстрогены, микроэлементы (селен, цинк) и другие вещества. Результаты интервенционных исследований III фазы с использованием пищевых добавок, содержащих селен, витамин Е, сою (SELECT; Randomized study of combination vitamin E, selenium and soy product in patients with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia) внушают определенный пессимизм в данном направлении профилактики РПЖ ввиду отсутствия химиопрофилактического эффекта.

Однако многочисленные эпидемиологические данные свидетельствуют об обратном. Возникшее противоречие необходимо решать в плоскости более углубленного изучения биологической роли данных микронутриентов, их фармакокинетики и фармакодинамики в организме человека. Кроме того, целесообразность рандомизированных испытаний пищевых добавок обоснованна ввиду того, что многие антиоксиданты и витамины неоправданно активно рекомендуются для широкого использования без должного эмпирического обоснования.

Как видно из представленных данных, на возникновение рака простаты влияют гормональные факторы (как андрогены. так и эстрогены), процессы перекисного окисления липидов, хроническое воспаление, характер питания, расовая принадлежность и возраст. Данная мозаичность этиологического компонента достаточно сложна и взаимозависима. Гормональные воздействия (андроген/эстрогенные) протекают на фоне хронического воспаления, которое в свою очередь наслаивается на перекисное окисление липидов и, помимо прочего, стимулирует его.

Исход этих процессов в большой степени зависит от характера питания — обеспечивающего организм различными онкопротекторными (антиоксиданты, фитоэстрогены, антипролиферативные факторы) либо раково-стимулирующими (высокое потребление жирной и жареной пищи) веществами.

Химиопрофилактика рака простаты имеет две взаимосвязанные стороны. С одной стороны, использование тех или иных химиопрофилактических агентов позволяет глубже понять процессы канцерогенеза в простате. С другой — более глубокое понимание механизмов развития рака предстательной железы позволяет обоснованно предлагать новые тактики и стратегии в профилактике рака простаты.

Современные данные, полученные в ходе исследований профилактики рака простаты, позволяют по-новому взглянуть на возникновение этой тяжелой болезни. В частности, профилактический эффект селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов свидетельствует об активном влиянии эстрогенов (Е2) на возникновение рака простаты. А новый взгляд на хроническое воспаление как на один из этиологических факторов РПЖ позволяет предложить в качестве потенциального профилактического средства аспирин. Тем не менее наиболее достоверные данные в отношении химиопрофилактического эффекта тех или иных веществ получен в настоящее время только в отношении ингибиторов 5-а-редуктазы (финастерид, дутастерид).

В ближайшие 4 года будут получены результаты принципиальных исследований, которые помогут лучше понять процессы канцерогенеза в ПЖ, определить наиболее перспективные направления исследований по профилактике РПЖ, отбросить или скорректировать устаревшие и неправильные представления.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков
Похожие статьи
показать еще
 
Категории