Раздел медицины:
Онкология

Неоадъювантная и адъювантная гормональная терапия в сочетании с радикальной простатэктомией при раке предстательной железы

752 0

Неоадъювантная гормональная терапия до радикальной простатэктомии

Основной целью проведения местного радикального лечения у больных раком предстательной железы является предотвращение прогрессирования заболевания и смерти, вызванной прогрессией опухолевого процесса.

Радикальная простатэктомия — один из наиболее распространенных радикальных вариантов лечения пациентов с локальными стадиями рака предстательной железы (РПЖ), позволяющего увеличить опухолево-специфическую и общую выживаемость больных.

В то же время у значительной части больных после выполнения радикальной простатэктомии (РПЭ) развивается прогрессирование процесса, обусловленное наличием остаточной опухолевой ткани в зоне оперативного вмешательства или наличием отдаленных метастатических опухолевых очагов, не выявленных на момент проведения хирургического лечения.

Вероятность развития рецидива РПЖ после РПЭ зависит от таких предоперационных клинических и морфологических прогностических факторов, как клиническая стадия процесса, степень дифференцировки опухоли, уровень простатспецифического антигена (ПСА), число и процент «позитивных» биопсийных столбиков, наличие периневральной инвазии и т.д. На основе анализа больших выборок больных РПЖ, подвергавшихся хирургическому лечению, разработаны различные модели прогнозирования вероятности развития прогрессирования рака предстательной железы после РПЭ.

Послеоперационное морфологическое исследование позволяет с еще большей достоверностью оценивать риск возможной прогрессии опухолевого процесса, так как дает возможность оценить степень радикализма выполненной операции (наличие или отсутствие позитивного хирургического края, его протяженность и мультифокальность), патоморфологичеекзго стадию и степень дифференцировки опухоли.

Вероятность развития прогрессирования РПЖ после операции и возможность прогнозирования риска прогрессии привели к идее комбинации радикальной простатэктомии с другими вариантами противоопухолевого лечения с целью увеличения безрецидивной и общей выживаемости больных. Поскольку одним из принятых в онкологаи подходов к комбинированному противоопухолевому лечению является метод неоадъювантной (предоперационной) лекарственной терапии до выполнения радикального хирургического вмешательства, исследования эффективности неоадъювантного применения гормональной терапии (ГТ) у больных РПЖ до РПЭ получили широкое распространение.

Основной целью нсоадъювантной ГТ до РПЭ является уменьшение частоты позитивного хирургического края (опухолевой ткани по лиеши резекции) после операции, т.е. снижение вероятности выполнения нерадикального вмешательства и, как следствие, — развития прогрессирования опухолевого процесса.

Работы, посвященные применению неоадъювантной ГТ в клинической практике, начались еще в 40-60-х годах XX в. Так, в 1944 г, Vallett опубликовал работу, в которой предлагал выполнять до РПЭ хирургическую кастрацию. В 1964 г. Scott сообщил о серии наблюдений, включающей 31 больного РПЖ, которым до промежностной радикальной простатэктомии выполняли двустороннюю орхидэктомию.

Автор считал обоснованным выполнять РПЭ только тем больным, у которых после хирургической кастрации наблюдали клинический ответ в виде уменьшения размеров предстательной железы, и предлагал считать такую тактику лечения стандартным подходом у больных раком предстательной железы. Но значительно более широкое распространение метод неоадъювантной ГТ получил после внедрения в клиническую практику ПСА-диагностики, современной техники позадилонной РПЭ и лекарственных препаратов, обладающих антиандрогенным эффектом (агонисты лютеинизин-гормон-рилизинг гормона (ЛГРГ) и антиандрогены).

В конце 1980-начале 1990-х годов опубликовано несколько пилотных исследований, посвященных предоперационному применению гормональных препаратов у больных РПЖ, преимущественно клинически местно-распространенным. В большинстве работ авторы оценивали частоту так называемого понижения патоморфологической послеоперационной стадии (рТ) по сравнению с клинической стадией (сТ) процесса и не получили впечатляющих результатов в пользу эффективности неоадъювантной ГТ.

Так, Flamm и соавт. в 1991 г. сообщили о результатах применения предоперационной ГТ (агонист ЛГРГ + флутамид) у 21 больного РПЖ с клинической стадией Тг. По данным послеоперационного морфологического исследования стадию рТ2 выявили у 33% больных. Интересно, что наиболее часто «понижение» клинической стадии наблюдали у больных с высокой степенью дифференцировки (G1) опухоли (75%) и ни в одном случае — у больных с низкой дифференцировкой (G3). У всех пациентов в данном исследовании отмечено уменьшение объема ПЖ после проведения ГТ.

В другом исследовании, проведенном Kennedy и соавт. и включающем 7 больных местно-распространенным РПЖ, которым проводили терапию аналогами ЛГРГ в течение 2-5 мес, также показана относительно невысокая эффективность неоадъювантной ГТ в отношении «понижения» стадии: только у 2 больных выявлена патоморфологическая стадия Т2. В исследовании университета Колорадо, проведенном в 1991-1993 гг., сообщается о результатах применения неоадъювантной терапии у 16 больных раком предстательной железы с клинической стадией T3.

Терапию проводили в режиме максимальной андро-генной блокады (МАБ), включающей применение лейпролелина и флутамида в течение 4 мес. Несмотря на выраженное снижение среднего уровня ПСА после ГТ (с 39,1 нг/мл до начала лечения до 0,43 нг/мл перед операцией) и уменьшение среднего объема ПЖ на 53%, только у 3 (19%) больных при послеоперационном исследовании выявлена локализованная опухоль.

Опубликованные в том же году работы Fair и соавт. показали несколько более обнадеживающие результаты применения предоперационной гормональной терапии в отношении вероятности «понижения» стадии РПЖ. В исследовании, включающем 59 больных с местно-распространенными опухолями, получавших до РПЭ диэтилстильбестрол (3 мг ежедневно), у 33% выявлен патоморфологически локализованный опухолевый процесс после операции.

В последующей работе авторы сообщают о результатах применения неоадъювантной ГТ до радикальной простатэктомии у 69 больных с клинически локализованным РПЖ в сравнении с результатами только хирургического лечения 72 больных с аналогичными предоперационными характеристиками. Предоперационную терапию проводили гозерелином и флутамидом в течение 3 мес. Частота выявления интракапсулярных опухолей после операции составила 74% в группе комбинированного лечения и 48% в группе хирургического лечения. Позитивный хирургический край также выявляли чаще после РПЭ (33%). чем после комбинированного лечения (10%).

В отделении оикоурологии МНИОИ им. П.А. Герцена проведено ретроспективное исследование по сравнению эффективности комбинированного лечения, включающего неоадъювантную ГТ с последующей РПЭ, и только хирургического лечения. Перед операцией 88 (59,9%) больных, включенных в анализ, не получали никакого специфического противоопухолевого лечения, в то время как 59 (40,1%) пациентам перед РПЭ в течение 3 мес проводили ГТ агонистами ЛГРГ в режиме монотерапии или в комбинации с нестероидными антиандрогенами. Результаты послеоперационного патоморфологического исследования в обеих группах больных представлены в табл. 1.30.

Таблица 1.30. Клиническая и патоморфологическая стадия у больных, получавших и не получавших предоперационную гормонотерапию

onkurl_t1.30.jpg
Примегание: НеоГТ — неоадъювантная гормонотерапия; ПХК — положительный хирургический край.

Как видно из таблицы 1.30, различий в частоте выявления экстракапсулярной инвазии, положительного хирургического края и метастазов в лимфатических узлах у больных, которым выполняли только радикальную простатэктомию, и у больных, которым проводили предоперационную ГТ, не выявлено. Не отмечено статистически достоверных различий и при анализе частоты местно-распространенных опухолей, наличия опухолевого роста по линии резекции и лимфогенных метастазов в группах больных, которым предоперационную ГТ проводили в МНИОИ им. П.А. Герцена и в других учреждениях, в сравнении с группой хирургического лечения.

Безрецидивная выживаемость больных, не получавших предоперационную ГТ, и пациентов, получавших неоадъювантную ГТ в МНИОИ им. П.А. Герцена, достоверно не различалась: 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе только РПЭ составила 74,2±5,4%, в группе предоперационной ГТ — 76,7±7,7% (р=0,9) (рис. 1.42).

onkurl_1.42.jpg
Рис. 1.42. Безрецидивная выживаемость больных в группах только РПЭ и неоадъювантной ГТ, проведенной в МНИОИ, с последующей РПЭ.

Результаты применения неоадъювантной гормональной терапии в нерандомизированных исследованиях представлены в табл. 1.31.

Таблица 1.31. Частота «понижения» стадии после неоадъювантной ГТ (вероятность выявления после радикальной простатэктомии интракапсулярной опухоли у больных с клинически местно-распространенным РПЖ)

onkurl_t1.31.jpg

Как видно из табл. 1.31, частота выявления интракапсулярных опухолей после РПЭ при проведении предоперационной ГТ составляла только 4-33%. Более впечатляющие результаты применения неоадъювантной ГТ до РПЭ были продемонстрированы в 1997 г. в рандомизированном исследовании Labrie и соавт. Авторы опубликовали данные о применении предоперационной эндокринной терапии у 161 больного раком предстательной железы: у 134 был диагностирован клинически локализованный РПЖ, у 27 — местно-распространенный процесс.

Пациентов рандомизировали в группу РПЭ и группу комбинированного лечения, в которой в течение 3 мес перед радикальной простатэктомией больные получали ГТ в режиме максимальной андрогенной блокады: агонист ЛГРГ + флутамид. Частота выявления позитивного хирургического края в группе больных, получавших неоадъювантную ГТ, была существенно меньше, чем в группе хирургического лечения: соответственно 7,8 и 33,8% (р <0,001). Патоморфологически интракапсулярные опухоли также чаще диагностировали у больных, получавших предоперационную ГТ (77,8%). по сравнению с пациентами в группе РПЭ (49,3%). Однако отдаленные результаты лечения больных, включенных в данное исследование, не были опубликованы.

В другое рандомизированное мультицентровое исследование, также проведенное канадскими авторами (Canadian Urologic Oncology Group), включено 213 больных локализованным РПЖ. Пациентов рандомизировали на группы хирургического (101 человек) и комбинированного (212 человек) лечения, включающего 12-нсдельный курс предоперационной ГТ ципротерона ацетатом в дозе 300 мг/сут с последующим выполнением РПЭ.

Результаты лечения оценены у 192 больных. Позитивный хирургический край диагностирован у 64,8% больных в группе хирургического лечения и у 27,7% пациентов, получавших неоадъювантную ГТ (р=0,001). При анализе вероятности развития осложнений не выявлено различий в частоте как интраоперационных (р=0,8645), так и послеоперационных (р=0,173) осложнений у больных в обеих группах. В 2003 г. исследователи, входящие в Canadian Urologic Oncology Group, опубликовали отдаленные результаты лечения больных в обеих группах.

Медиана периода наблюдения составила 6 лет, при этом не выявлено различий в безрецидивной выживаемости больных в обеих группах. Частота биохимического прогрессирования в группе хирургического лечения составила 33,6%, а в группе комбинированного лечения с применением предоперационной гормональной терапии — 37,5% (р=0,732). Только в подгруппе больных с начальным уровнем ПСА >20 нг/мл (33 пациента) отмечено некоторое увеличение безрецидивной выживаемости при проведении неоадъювантного лечения ципротерона ацетатом (р=0,015).

В исследовании шведских авторов, опубликованном в 1996 г., также изучали влияние неоадъювантной ГТ на вероятность выявления после РПЭ позитивного хирургического края, 111 больных РПЖ клинической стадии T1b-T3aN0M0 рандомизировали на 2 группы: 55 больным выполняли немедленную радикальную простатэктомию, 56 пациентам в течение 3 мес проводили предоперационную ГТ трипторелином (в течение первых 3 нед добавляли ципротерона ацетат).

В группе комбинированного лечения отмечена существенно более низкая частота выявления позитивного хирургического края (23%) по сравнению с группой только РПЭ (41%) (р=0,013). При этом не выявлено различий между группами по таким параметрам, как степень кровопотери и длительность оперативного вмешательства. В 2002 г. авторы опубликовали данные о результатах наблюдения за 126 больными, включенными в данное рандомизированное исследование, при 7-летнем среднем периоде наблюдения. Частота безрецидивного течения, определяемого как отсутствие клинического прогрессирования и уровень ПСА <0,5 нг/мл, составила 51,5% в группе хирургического лечения и 49,8% в группе неоадъювантной ГТ (р=0,5SS).

В работе Prezioso и соавт., выполненной в Университете г. Неаполя, также проводилась рандомизация больных локализованным раком предстательной железы на группы РПЭ и комбинированного лечения, включающего неоадъювантную терапию лейпролелином в течение 3 мес и ципротерона ацетатом в течение 3 нед с последующим выполнением операции. Результаты лечения оценивали у 167 пациентов.

У больных после предоперационной ГТ отмечено выраженное снижение уровня ПСА и тестостерона по сравнению с исходными значениями (р=0,0001), у 31% больных в этой группе диагностировано уменьшение объема предстательной железы. Частота выявления позитивного хирургического края в группе комбинированного лечения составила 39% по сравнению с 60% в группе РПЭ.

Также в группе неоадъювантной ГТ реже, чем в группе радикальной простатэктомии, диагностировали метастазы в лимфатических узлах (3 и 11 % соответственно). Длительность операции, частота интраоперационных осложнений и степень кровопотери не отличались при выполнении РПЭ у больных, которым проводили и не проводили предоперационное гормональное лечение.

Одно из наиболее крупных рандомизированных исследований по изучению эффективности неоадъювантной ГТ у больных РПЖ проведено European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer. Из 354 больных РПЖ, включенных в данный протокол, у 199 диагностировали клинически локализованный и у 155 — местно-распространенный (Т3) РПЖ. 164 больных были рандомизированы в группу неоадъювантной ГТ гозерелином и флутамидом в течение 3 мес, остальным пациентам выполняли немедленную РПЭ. После проведения курса ГТ средний уровень ПСА уменьшился с 19,9 до 0,8 нг/мл, а средний объем ПЖ — с 37,7 до 26,5 см3.

«Понижение» стадии после РПЭ отмечено у 6% в группе только хирургического лечения и у 16% больных, получавших предоперационную ГТ. Интересно, что снижение частоты выявления позитивного хирургического края после неоадъювантной гормональной терапии достоверно отмечено только в подгруппе больных с клинической стадией Т2 (р <0,01), в то время как у пациентов с клинической стадией Т3 различий в частоте нерадикально выполненных операций не отмечено (р=0,14).

При первом анализе отдаленных результатов в 1997 г. средний период наблюдения за 215 больными составил 15 мес, при этом 95% доверительные интервалы (ДИ) времени до биохимического прогрессирования в группе неоадъювантной ГТ составили 26-35 мес, а в группе радикальной простатэктомии — 28-37 мес. Таким образом, различий в сроках развития ПСА-прогрсссирования в обеих группах не отмечено. В 2000 г. опубликованы результаты 4-летнего наблюдения за 402 больными, включенными в исследование European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer.

При этом также не отмечено достоверных различий в частоте развития биохимического прогрессирования в обеих группах (р=0,18). Однако при анализе вероятности развития местного рецидива рака предстательной железы установлено, что в подгруппе больных с клинической стадией Т2 частота локального прогрессирования при проведении предоперационной ГТ оказалась достоверно меньше (3%), чем при выполнении только РПЭ (11%) (р=0,03).

В то же время процент местных рецидивов у больных с клинической стадией Т3 в группе комбинированного (17%) и хирургического (22%) лечения достоверно не различался (р=0,41). Авторы публикации делают вывод, что неоадъювантная ГТ до РПЭ не должна применяться вне рамок клинических исследований, так как ее проведение не приводит к увеличению безрецидивной выживаемости по сравнению с самостоятельным хирургическим лечением.

Результаты американского исследования, проведенного Lupron Depot Neoadjuvant Prostate Cancer Study Group в тот же период времени, совпадают по основным оцениваемым параметрам с результатами европейского протокола. Авторы сообщают о результатах лечения больных РПЖ клинической стадии T2bNxM0, 149 из которых были рандомизированы в группу неоадъювантной ГТ лейпролслином и флутамидом в течение 3 мес (137 пациентам в этой группе выполнена РПЭ), а 154 — в группу только хирургического лечения (138 больным выполнена радикальная простатэктомия).

При анализе непосредственных результатов лечения не выявлено различий в продолжительности оперативного вмешательства, степени кровопотери, частоте гемотрансфузии, послеоперационных осложнений и длительности госпитализации в группах хирургического и комбинированного лечения. При выполнении РПЭ у больных без предшествующей ГТ в 4 случаях отмечена травма прямой кишки и в 2 случаях — травма мочеточников, в то время как в группе неоадъювантной ГТ таких осложнений не было (р <0,05).

По данным патоморфологического послеоперационного исследования, в группе предоперационного лечения по сравнению с группой РПЭ отмечено достоверное снижение частоты экстракапсулярной инвазии опухоли (47 и 78%, р <0,001) и позитивного хирургического края (18 и 48%, р <0,001). В то же время анализ результатов безрецидивной выживаемости, которую определяли как уровень ПСА <0,4 нг/мл, при 5-летнем периоде наблюдения не выявил различий в частоте безрецидивного течения в группе комбинированного (64,8%) и хирургического (67,6%) лечения (р=0,663). В связи с этим авторы делают вывод о нецелесообразности применения неоадъювантной ГТ до РПЭ в клинической практике.

В 2010 г. опубликованы отдаленные результаты применения неоадъювантной ГТ в рамках рандомизированного исследования, проведенного в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. В протокол было включено 148 больных, которые были рандомизированы в 2 группы: группу хирургического лечения и группу предоперационной ГТ гозерелином и флутамидом в течение 3 мес с последующей радикальной простатэктомией.

Средний период наблюдения за больными без признаков рецидива составил 8 лет, биохимическое прогрессирование авторы определяли как два последовательных повышения уровня ПСА более 0,1 нг/мл не ранее 6 нед после операции. Различий в безрецидивной выживаемости между больными в группах хирургического и комбинированного лечения не выявлено: вероятность безрецидивного течения в группе больных, которые получали неоадъювантную гормональную терапию, в течение 7 лет составила 80%, в группе РПЭ — 78% (р=0,7). Регрессионный мультивариантный анализ по Коксу также не выявил достоверного влияния предоперационной ГТ на безрецидивную выживаемость больных (ОР=1,16; 95% ДИ — 0,56-2,39; р=0,7). Как и в предшествующих работах, авторы делают вывод о нецелесообразности применения неоадъювантной ГТ в клинической практике.


Результаты рандомизированных исследований, посвященных изучению эффективности предоперационной ГТ у больных РПЖ, представлены в табл. 1.32.

Таблица 1.32. Рандомизированные исследования, посвященные изучению эффективности 3-месячной неоадъювантной (Нео) ГТ у больных РПЖ
onkurl_t1.32.jpg

Таким образом, проведенные рандомизированные исследования по сравнению комбинированного лечения, включающего 3-месячную неоадъювантную ГТ с последующей РПЭ, и хирургического лечения (РПЭ), показали следующее:

1. Предоперационная ГТ приводит к снижению объема ПЖ, увеличению вероятности выявления интракапсулярной опухоли у больных с клинической стадией Т3, снижению частоты выявления позитивного хирургического края.

2. Проведение неоадъювантной ГТ не ухудшает условия выполнения операции и не приводит к увеличению кровопотери и частоты осложнений во время и после радикальной простатэктомии.

3. Безрецидивная (по данным мониторинга ПСА) выживаемость не отличается в группах больных, которым проводили и не проводили предоперационную ГТ.

Два систематических обзора литературы, анализирующих результаты исследований по применению неоадъювантной ГТ до рака предстательной железы, приводят аналогичные выводы.

Выраженное несоответствие благоприятных эффектов предоперационной ГТ на патоморфологические параметры, в первую очередь на снижение частоты выявления позитивных краев, и отсутствие влияния на отдаленные результаты лечения, возможно, связаны с трудностями интерпретации морфологом гистологических изменений после гормональной терапии.

В нескольких исследованиях подчеркивается возможная гиподиагностика позитивного хирургического края в группах больных, которым проводили неоадъювантную ГТ. В работе Bazinet и соавт. показано, что вероятность недооценки наличия опухолевой ткани по краю резекции после ГТ при рутинном гистологическом исследовании с использованием окраски препаратов гематоксилином и эозином достаточно велика.

Так, частота выявления экстракапсулярной экстензии опухоли и позитивного хирургического края при стандартной окраске срезов составила 45,5 и 13,6%, а при иммуногистохимическом исследовании с реакцией на цитокератины АЕ1/АЕЗ — 68,2 и 22,7% соответственно. Вполне, вероятно, что именно сложность морфологической интерпретации операционных препаратов после предшествующей РПЭ ГТ лежит в основе ошибочного представления о том, что неоадъювантная ГТ приводит к увеличению радикализма оперативного вмешательства.

Ряд исследователей предприняли попытки улучшить результаты предоперационной ГТ путем увеличения длительности курса неоадъювантного лечения. В проспективное рандомизированное итальянское исследование PROSIT включен 431 больной, у 303 пациентов проведен анализ послеоперационного морфологического исследования. Немедленная РПЭ была выполнена 107 больным, 114 пациентов получили неоадъювантную ГТ гозерелином и бикалутамидом в течение 3 мес, а 82 — 6-месячный курс терапии теми же препаратами.

В подгруппе больных с клинически локализованным РПЖ частота выявления патоморфологически интракапсулярного опухолевого процесса составила 63,1% после 6 мес ГТ, 61% после 3 мес ГТ и 37,5% после РПЭ. Более выраженные различия в пользу 6-месячной ГТ наблюдали в подгруппе пациентов с клинически местно-распространенными опухолями: локализованный РПЖ после операции диагностирован у 62,5% больных после 6 мес ГТ, у 32,1% — после 3 мес гормональной терапии и только у 11,1% — в группе радикальной простатэктомии. В то же время частота выявления позитивного края после 3 и 6 мес предоперационной ГТ достоверно не различалась, вне зависимости от клинической стадии РПЖ.

В другом исследовании, проведенном Gleave и соавт., сравнивали эффективность 3-месячной и 8-месячной предоперационной ГТ лейпролелином и флутамидом у 547 больных с клинически локализованным раком предстательной железы. При проведении ГТ в течение 8 мес удавалось более часто (у 75% больных), чем при 3-месячной длительности лечения (у 43% пациентов), добиваться снижения уровня ПСА менее ОД нг/мл (р <0,0001).

Частота выявления позитивного хирургического края также наблюдалась реже при проведении 8-месячного курса ГТ по сравнению с 3-месячным: 12 и 23% соответственно (р=0,0106). При этом частота приливов была достоверно выше в группе больных, которым ГТ проводили 8 мес по сравнению с 3 мес: 87 и 72% (р <0,0001).

Авторы не приводят результаты наблюдения за больными, включенными в данное, рандомизированное исследование. В то же время при анализе ретроспективных данных, опубликованном исследователями из университета British Columbia еще в 2000 г., при среднем периоде наблюдения 54 мес только у 12,2% больных после неоадъювантной ГТ в течение 8 мес и последующей РПЭ выявлено биохимическое прогрессирование. Однако, учитывая отсутствие отдаленных результатов рандомизированных исследований, более длительный курс предоперационной ГТ также не может быть рекомендован для применения в клинической практике.

В 2009 г. был проведен наиболее крупный метаанализ, включающий все рандомизированные исследования, посвященные изучению эффективности неоадъювантной ГТ до РПЭ или лучевой терапии. Метаанализ подтвердил, что предоперационная ГТ снижает частоту позитивного хирургического края (ОР=0,49; 95% ДИ — 0,42-0,56; р <0,00001) и увеличивает вероятность выявления интракапсулярных опухолей (ОР=1,63; 95% ДИ — 1,37-1,95; р <0,0001). но не увеличивает общую и безрецидивную выживаемость.

Таким образом, учитывая отсутствие влияния неоадъювантной ГТ до РПЭ на выживаемость больных, данный метод лечения не рекомендуется для применения в клинической практике вне рамок научных исследований.

Адъювантная гормональная терапия после радикальной простатэктомии

Адъювантная, или послеоперационная, ГТ подразумевает немедленное назначение эндокринной терапии больным РПЖ после выполнения радикальной простатэктомии. Целью проведения адъювантной гормональной терапии является предотвращение развития биохимического прогрессирования опухолевого процесса, а следовательно, увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных. Обоснованием проведения немедленной послеоперационной ГТ является теоретическая возможность наличия на момент операции метастатических очагов, которые не были выявлены перед выполнением РПЭ, а также вероятность нерадикального выполнения хирургического вмешательства.

Частота развития биохимического прогрессирования после РПЭ у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ, но некоторым данным, составляет 15-46%, что и обусловливает актуальность разработки методов комбинированного лечения, снижающих вероятность развития рецидива заболевания. В то же время, несмотря на то что факторы прогноза развития биохимического рецидива после РПЭ хорошо известны, модели, построенные на их основе и позволяющие оценивать риск развития прогрессирования РПЖ, имеют вероятностный характер и позволяют прогнозировать рецидив с определенной долей ошибки.

Кроме того, при развитии биохимического рецидива период до манифестации клинического прогрессирования может продолжаться 8 лет, а период от появления метастазов до смерти — 5 лет, В связи с этим назначение адъювантной терапии после радикальной простатэктомии будет избыточным лечением у существенной части больных даже с неблагоприятными факторами прогноза, поэтому актуальным остается и мнение о целесообразности не немедленной, а отсроченной ГТ после хирургического лечения больных раком предстательной железы.

Адъювантная ГТ после РПЭ у больных с метастазами в лимфатических узлах

Одни из первых работ, посвященных изучению роли адъювантной ГТ после РПЭ, опубликованы Zincke и соавт. из клиники Мауо. Авторы проводят ретроспективный анализ лечения больных РПЖ с метастазами в лимфатических узлах, которым после РПЭ проводили и не проводили адъювантную андроген-депривационную ГТ (хирургическая или медикаментозная кастрация).

При среднем периоде наблюдения 6,5 года выявлено, что в группе, составляющей 790 больных со стадией РПЖ pN+, адъювантная ГТ не влияла на показатели опухолево-специфической выживаемости у пациентов с недиплоидными (анеуплоидными и тетраплоидными) опухолями. Выживаемость больных с диплоидными опухолями, получавших адъювантную ГТ менее 10 лет и не получавших ее, также достоверно не отличалась. В то же время смертность от РПЖ в подгруппе больных с диплоидными опухолями, получавших немедленную ГТ более 10 лет, достоверно снижалась по сравнению с пациентами, получавшими отсроченную терапию (р <0,002).

В более поздней публикации Myers и соавт. также показано преимущество адъювантной ГТ перед хирургическом лечением при ретроспективном анализе. В исследование включены 289 больных, у которых при патоморфологическом исследовании после позадилонной радикальной простатэктомии и тазовой лимфаденэктомии выявлены лимфогенныеметастазы. Начинали ГТ в послеоперационном периоде 231 больному, 58 пациентов не получали дополнительного лечения до прогрессирования. Средний период наблюдения за больными составил 15,3 года, за этот период умерли 164 пациента.

Следует отметить, что у больных в группе комбинированного лечения достоверно чаще наблюдались такие прогностически неблагоприятные данные морфологического исследования, как экстракапсулярная инвазия (р=0,015), положительный хирургический край (р <0,001) и низкая степень дифференцировки опухоли (р=0,006). Выживаемость больных без признаков клинического прогрессирования (местного рецидива и метастазов), получавших адъювантную ГТ, оказалась достоверно выше, чем у пациентов, которым выполняли только РПЭ (р <0,001).

Так, 15-летняя и 20-летняя опухолево-специфическая выживаемость составила соотвественно 75 и 72% в группе комбинированного лечения и 58 и 51% в группе хирургического лечения (р=0,015). Относительный риск смерти от рака предстательной железы при проведении адъювантной гормональной терапии по сравнению с хирургическим лечением составил 0,54 (95% ДИ — 0,33-0,89). При анализе отношения рисков с учетом степени дифференцировки опухоли, стадии, возраста, шгаидности ДНК, состояния хирургического края, наличия экстракапсулярной инвазии и числа метастатически измененных лимфатических узлов также выявлено достоверное преимущество адъювантной ГТ: относительный риск — 0,38 (95% ДИ — 0,21-0,69).

Единственным рандомизированным исследованием, посвященным оценке эффективности адъювантной ГТ после РПЭ у больных с метастазами в лимфатических узлах, является протокол ECOG EST 3886. Исследование проведено на базе 36 клиник США и включало 98 больных лимфогенно-диссеминированным РПЖ, которым была выполнена РПЭ по поводу клинически локализованного процесса.

В группе комбинированного лечения больным (n=47) проводили немедленную ГТ (70% больных получали гозерелин 3,6 мг каждые 4 нед, 30% пациентов была выполнена билатеральная орхидэктомия), в контрольной группе (n=51) за пациентами проводили тщательное динамическое наблюдение и назначали ГТ только после возникновения биохимического или клинического прогрессирования. Группы больных были сопоставимы по основным предоперационным прогностическим факторам (дифференцировке опухоли по шкале Бтисона, уровню ПСА и стадии процесса).

За всеми больными проводили динамическое наблюдение каждые 3 мес на протяжении 1-го года, затем - каждые 6 мес. Медиана наблюдения составила 11,9 года (9,7-14,5 года). Общая (ОР=1,84; 95% ДИ — 1,01-3,35; р=0,04), опухолево-специфическая (ОР=4,09; 95% ДИ — 1,76-9,49; р=0,0004), а также безрецидивная (ОР=3,42; 95% ДИ — 1,96-5,98; р <0,0001) выживаемость больных в группе немедленной ГТ были достоверно выше, чем в контрольной группе.

Так, в группе адъювантной ГТ общая выживаемость больных составила 72,4%, а в группе отсроченного лечения — только 49%, опухолево-специфическая выживаемость — 17,2 и 56,9% соответственно. Таким образом, исследование показало явные преимущества немедленной ГТ у больных лимфогенно-диссеминированным РПЖ после радикальной простатэктомии по сравнению с отсроченным лечением.

Адъювантная ГТ после РПЭ у больных местно-распространенным РПЖ

Одной из первых публикаций, посвященных оценке роли адъювантной ГТ у больных с инвазией опухоли в семенные пузырьки (рТ3b), является работа также из клиники Мауо. Из 707 больных, у которых по данным патоморфологического исследования после РПЭ выявлена инвазия опухоли в семенные пузырьки, 157 пациентам в течение 90 дней после операции начинали ГТ, остальных больных наблюдали до прогрессирования опухолевого процесса.

Результаты лечения в группе адъювантной гормональной терапии оказались достоверно лучше, чем при хирургическом лечении: 10-летняя безрецидивная (ПСА <0,2 нг/мл) выживаемость составила 67% в группе комбинированного лечения и 23% в группе только РПЭ (р <0,001), безметастатическая выживаемость — 95 и 87% (р <0,001), опухолево-специфическая выживаемость — 95 и 78% соответственно (р <0,001).

В 2000 г. были опубликованы предварительные результаты итальянского рандомизированного многоцентрового исследования, включающего 210 больных местно-распространенным раком предстательной железы (рТ3-Т4), по сравнению комбинированного лечения с применением адъювантной ГТ после радикальной простатэктомии и только хирургического лечения. После выполнения РПЭ больных рандомизировали в группу адъювантной ГТ золадексом или в группу наблюдения.

При 5-летнем наблюдении отмечено существенное преимущество (25%) безрецидивной (ПСА <0,5 нг/мл, отсутствие местного рецидива и отдаленных метастазов) выживаемости больных, которым проводили немедленную ГТ, по сравнению с только хирургическим лечением. В то же время дальнейшие публикации об отдаленных результатах данного исследования отсутствуют, что не позволяет судить о том. привело ли назначение адъювантной ГТ к преимуществу в опухолево-специфической и общей выживаемости.

Wirth и соавт. опубликовали в 2004 г. результаты протокола по применению флутамида у больных после РПЭ с экстракапсулярной инвазией опухоли (рТ3) без лимфогенных метастазов. Адъювантную ГТ проводили 152 больным, включенным в рандомизированное исследование, 157 пациентов после операции наблюдали до прогрессирования. Средний период наблюдения составил 6,1 года. Безрецидивная выживаемость в группе комбинированного лечения была лучше, чем в группе хирургического лечения (р=0,0041), но различий в общей выживаемости не выявлено (р=0,92). Следует отметить, что 12% больных были исключены из исследования, в том числе 43% — по причине токсичности флутамида.

Самым крупным рандомизированным исследованием, посвященным изучению роли адъювантной ГТ в лечении больных РПЖ, является протокол ЕРС (Early Prostate Cancer). Программа ЕРС состояла из 3 многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, в которые включали больных локализованным и местно-распространенным РПЖ. Целью протокола являлось изучение эффективности и переносимости терапии бикалутамидом в дозе 150 мг, которую назначали в дополнение к стандартным методам лечения (РПЭ, дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), тщательное наблюдение).

Адъювантную терапию касодексом 150 мг после хирургического лечения применяли в исследовании 23, которое проводилось в Северной Америке и включало 3293 больных. Бикалутамид 150 мг или плацебо назначали сразу после операции, длительность лечения составила 2 года. Средний период наблюдения за больными — 7,7 года. У пациентов с местно-распространенными опухолями терапия касодексом достоверно увеличивала выживаемость без признаков клинического прогрессирования (местного рецидива и генерализации).

Отношение рисков безрецидивного течения в группах адъювантной терапии касодексом 150 мг и плацебо составило 0,75 (95% ДИ — 0,61-0,91; р <0,004). Следует отметить, что в исследование 23 включали пациентов с относительно хорошим прогнозом, больные с лимфогенными метастазами составили всего 2% общей популяции пациентов. Отсроченную терапию начинали при незначительном росте уровня ПСА. В связи с этим в данном исследовании только у 5% больных выявлено объективное прогрессирование, поэтому более выраженных различий в показателях безрецидивной выживаемости не выявлено.

Напротив, при более позднем анализе результатов данного исследования различия в безрецидивной выживаемости больных местно-распространенным РПЖ после радикальной простатэктомии в группах плацебо и бикалутамида 150 мг стали менее выраженными (ОР=0,85; 95% ДИ — 0,71-1,01; р=0,065). Общая и опухолево-специфическая выживаемость больных, получавших бика-лутамид 150 мг и плацебо, достоверно не отличалась. Лечение касодексом 150 мг хорошо переносилось пациентами, из побочных реакций преобладали гинекомастия и боли в грудных железах, которые редко приводили к отмене ГТ. Частота развития импотенции и снижения либидо существенно не отличались в группе бикалутамида 150 мг и плацебо.

Таким образом, адъювантная ГТ после РПЭ у больных местно-распространенным раком предстательной железы приводит к увеличению безрецидивной выживаемости, но не. влияет на общую и опухолево-специфическую выживаемость пациентов.

Адъювантная ГТ после РПЭ у больных локализованным РПЖ

Результаты применения послеоперационной ГТ у больных локализованным РПЖ также изучали в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ЕРС. При среднем периоде наблюдения 9,7 года достоверных различий в безрецидивной (ОР=0,94; 95% ДИ — 0,79-1,12; р=0,516) и общей выживаемости (ОР=1,03; 95% ДИ — 0,85-1,25; р=0,75,9) в группах бикалутамида 150 мг и плацебо не выявлено. Таким образом, проведение адъювантной ГТ после РПЭ у больных локализованным РПЖ не показано.

Результаты метаанализа

В 2009 г. опубликован метаанализ исследований, изучавших эффективность адъювантной гормональной терапии после радикальной простатэктомии и ДЛТ. При анализе безрецидивной выживаемости отмечено достоверное преимущество немедленной послеоперационной ГТ перед отсроченным лечением (ОР=3,73; 95% ДИ — 2,30-6,03; р <0,00001). В то же время влияния адъювантной ГТ на общую выживаемость больных в течение 5 и 10 лет выявлено не было. Наиболее частые побочные эффекты адъювантной ГТ — гинекомастия, импотенция, желудочно-кишечные и гематологические проявления.

Результаты рандомизированных исследований по изучению эффективности адъювантной гормональной терапии после РПЭ представлены в табл. 1.33.

Таблица 1.33. Результаты рандомизированных исследований по применению адъювантной ГТ после РПЭ

onkurl_t1.33.jpg

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков
Похожие статьи
показать еще
 
Категории