Раздел медицины:
Онкология

Морфология, иммуногистохимия и генетика рака предстательной железы

1702 0
Рак простаты выявляется у 1 из 39 мужчин в возрасте от 40 до 59 лет. у 1 из 14 в возрасте от 60 до 69 лет, у 1 из 7 после 70 лет.

Аденокарцинома составляет около 95% всех злокачественных опухолей простаты.

Появление трансректальной толстоигольной биопсии простаты под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) и исследование простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови произвели революцию в диагностике рака простаты в середине 1980-х годов.

Для оптимальной диагностики используется мультифокальная биопсия, при которой число фрагментов определяется объемом органа. В гистологическом заключении отражается не только наличие аденокарциномы, но и ее градация, процентное содержание в биоптате, наличие периневральной и васкулярной инвазии, фоновые изменения.

Гистологическая классификация ВОЗ включает следующие варианты карциномы простаты:

• ацинарная аденокарцинома — 8140/3;
❖ атрофическая;
❖ псевдогиперпластическая;
❖ пенистая (foamy);
❖ коллоидная — 8480/3;
❖ перстневидноклеточная — 8490/3; 
❖ онкоцитарная — 8290/3;
❖ лимоэпителиомоподобная — 8082/3;
❖ саркоматоидная карцинома — 8572/3;

• протоковая аденокарцинома — 8500/3;
❖ крибриформная — 8201/3;
❖ папиллярная — 8260/3;
❖ солидная - 8230/3;

• уротелиальная карцинома — 8120/3;
• аденоплоскоклеточная карцинома — 8560/3;
• плоскоклеточная карцинома — 8070/3;
• базальноклеточная карцинома — 8147/3;
• нейроэндокринные опухоли.

Градация аденокарциномы предстательной железы

Рак простаты весьма гетерогенен по своему строению, и большинство опухолей содержат участки разной степени дифференцировки. Обусловлено это в большей степени, мультицентричностью зачатков опухолевого роста. По данным Глисона более чем в 50% исследованных им аденокарцином содержалось два или более участка разной степени злокачественности.

Исследование операционного материала показало, что можно выделить от 1 до 5 (в среднем 2,7) различных участков в каждом препарате.

В 1999 г. Глисон предложил международные стандарты для градации аденокарциномы простаты, в настоящее время ими пользуются большинство патологов. Эта градация коррелирует с анатомическими и биохимическими маркерами прогрессии рака. Согласно шкале Глисона все участки аденокарциномы оцениваются в баллах (табл. 1.3), а затем суммируются наиболее распространенный компонент и второй по распространенности.

Таблица 1.3. Критерии морфологической оценки градации аденокарциномы простаты

onkurl_t1.3.jpg

Степень злокачественности, определенная по биопсии и по операционному материалу, может расходиться. В 33-45% пункционных биопсий предстательной железы (БПЖ) степень злокачественности опухоли недооценивается, а в 4-32% — переоценивается.

Ошибки в определении степени злокачественности могут быть обусловлены малым объемом материала, низким уровнем злокачественности, артефактами, гетерогенностью опухолевой ткани, низким качеством биопсийного материала. У пациентов с карциномой так называемого высокого риска (высокий уровень ПСА в сыворотке крови, большое число биоптатов с опухолью) степень злокачественности при исследовании материала после простатэктомии часто повышается.

Определение степени дифференцировки не зависит от размера предстательной железы (ПЖ). Совпадение биопсийного и послеоперационного диагнозов для опухолей, преимущественно располагающихся в центральной доле, с максимальным содержанием опухоли и с высоким индексом Глисона было 64, 62, 57% соответственно.

Таким образом, при оценке степени дифференцировки рака простаты нужно учитывать следующее:

• микроочаги рака не подлежат оценке по Глисону;
• оцениваются в баллах, а затем суммируются все участки ацинарной аденокарциномы в полученном материале;
• по биопсийному материалу не рекомендуется оценивать в баллах аденокарциномы с суммой Глисона менее 5;
• проведенное лечение влияет на морфологию опухоли и может отражаться на ее градации.

В последнее время принципы градации рака простаты подвергаются критике и вносятся различные предложения по изменению существующей системы:

• суммировать самый обширный и самый злокачественный компоненты опухоли;
• стадировать выраженность ядерных изменений и выполнять морфометрию;
• объединить степень злокачественности, выделив три группы поражения (I: 2-3-4, II: 5-6-7, III: 8-9-10);
• учитывать объем опухоли высокой степени злокачественности;
• особенно тщательно расписывать 7 баллов по Глисону (4+3 или 3+4).

Международное общество уропатологов (International Society of Urologic Pathology, IS UP) недавно предложило модифицировать градацию Глисона, указывая в ней степень злокачественности самого распространенного по объему поражения и самого злокачественного.

Например, если опухоль на 60% представлена 3-м уровнем злокачественности (структуры 3 балла), на 35% — 4-м, а в 5% — 5-м, то по предложению ISUP сумма должна быть следующей: 3 (наиболее распространенный компонент) + + 5 (наиболее злокачественный) = 8, в то время как по классической схеме в этом случае сумма считалась бы так: 3 (наиболее распространенный компонент) + + 4 (второй по распространенности) = 7.

Ross и соавт. доказали, что определение плоидности ДНК в биопсиях с предсказанным измененным уровнем злокачественности — более важный и чувствительный метод в определении конечного уровня злокачественности опухоли, чем биопсийная или постоперационная градации, и что плоидность опухоли коррелирует с частотой рецидивов.

Корреляция градации с прогнозом. По данным Humphery и соавт., сумма Глисона является наиболее значимым фактором, определяющим время рециди-вирования аденокарциномы после радикальной простатэктомии (РПЭ). Помимо индекса Глисона, прогноз рецидивирования на 10 лет определяют уровень ПСА, клиническая стадия, количество вовлеченных структур. Среди всех признаков злокачественности аденокарциномы самыми важными в плане прогноза являются расположение желез, размер и форма ядер, наличие митозов.

Корреляция градации с объемом опухоли. Показано, что объем аденокар-цином низкой степени злокачественности (1-2 по Глисону) чаще не превышает 1 см3, в то время как высокозлокачественные опухоли (4-5) обычно большего размера.

Корреляция градации с ПСА. Уровень ПСА в сыворотке повышается при увеличении степени злокачественности опухоли, однако следует отметить, что концентрация ПСА определяется множеством факторов. Показано, что соотношение ПСА и плотности опухоли более точно соотносится с индексом Глисона.

Корреляция градации с локализацией опухоли. Аденокарциномы переходной зоны менее злокачественны и имеют более благоприятное течение, чем большинство опухолей периферической зоны.

Градация после лучевой терапии

В литературе приводятся противоречивые данные о результатах изменения градации рака предстательной железы (РПЖ) после лучевой терапии (ЛТ). Botswick и соавт. не выявили значимого изменения степени злокачественности 40 опухолей после радиолучевого лечения, в то время как Lee и соавт., исследовав 58 случаев рака простаты до лечения и через 18 мес, установили увеличение индекса Глисона (24% низкодифференцированных опухолей повысили потенциал злокачественности, и 31% диплоидных опухолей стали акэуплоидными). Повышение степени злокачественности может быть связано с селекцией менее чувствительных к терапии клеток, этим обусловлена и высокая агрессивность рецидивных опухолей.

Несмотря на различие результатов, ряд исследователей рекомендуют оценивать опухоль после лечения, отмечая, однако, что в этом случае индекс Глисона будет иметь иное значение. Группой немецких исследователей была предложена схема градации опухолей после ЛТ, однако она не получила широкого распространения.

D.G. Botswick и L. Cheng считают, что градация опухолей после ЛТ не имеет практической значимости отчасти из-за переоценки степени их злокачественности (ссылка на руководство).

Градация после антиандрогенной терапии

После антиандрогенной терапии возможно увеличение индекса Глисона с одновременным уменьшением размеров ядер и ядрышек, заметным просветлением цитоплазмы клеток.

Несмотря на увеличение индекса, аденокарцинома после лечения имеет менее агрессивное клиническое течение, чем до него. В связи с этим большинство исследователей не рекомендуют определять потенциал злокачественности опухолей после антиандрогенной терапии.

Иммуногистохимическая диагностика рака простаты

Для иммуногистохимической диагностики рака простаты используют целый ряд антител (AT), часть из которых считаются органоспецифическими, что особенно важно для дифференциальной диагностики метастазов без первичного очага. К ним относят ПСА, простатическую кислую фосфатазу (ПКФ), рацемазу. Однако следует помнить, что эти маркеры выявляются и в других тканях и опухолях.

ПСА обнаруживают в экстрапростатических тканях (уретра и парауретральные железы у мужчин и женщин, мочевой пузырь, остатки урахуса, анус и анальные железы только у мужчин) и опухолях (зрелая тератома, аденокарцинома из парауретральных желез у женщин, виллезная аденома и аденокарцинома мочевого пузыря, экстрамаммарная болезнь Педжета, плеоморфная аденома и аденокарцинома слюнной железы у мужчин).

ПКФ присутствует в нормальных структурах и в гиперплазии лишь в апикальной части эпителиальных клеток, отмечается повышение ее экспрессии в структурах высокой простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) и значительное повышение в высокодифференцированных аденокарциномах, однако ПКФ не всегда обнаруживается в низкодифференцированном раке. Кроме того, этот маркер также не является органоспецифичным.

ПКФ выявляется в целом ряде других тканей: в уретре и парауретральных железах, мочевом пузыре, островковых клетках поджелудочной железы, канальцах почки, нейроэндокринных клетках толстой кишки, париетальных клетках желудка, гепатоцитах, протоках молочной железы, анусе и анальных железах у мужчин. ПКФ экспрессируется и в некоторых экстрапростатических опухолях: зрелой тератоме, аденокарциноме мочевого пузыря, клоакогенном раке, карциноиде прямой кишки и других гастроинтестинальных карциноидах, протоковой карциноме молочной железы, плеоморфной аденоме и аденокарциноме слюнной железы (только мужчин).

Рацемаза (a-Methylaril-CoA-racemase/P504S) выявляется в 80-100% карцином простаты и высокой ПИН, в атипической аденоматозной гиперплазии — лишь в 10-17% случаев. Характерна цитоплазматическая экспрессия маркера. Применяется для дифференциальной диагностики аденокарциномы простаты и предраковых изменений. Для этой же цели применяется цитокератин 34вЕ12 (кератин 903, высокомолекулярный кератин), который экспрессируется в базальных клетках. Р63 — ядерный белок, маркер базальных клеток. Также выявляется в миоэпителиальных клетках молочной железы и бронхов, плаценте, герминогенных центрах фолликулов, плоскоклеточной карциноме легкого.

Варианты карциномы простаты

Большинство опухолей ПЖ ассоциированы с аденокарциномой и крайне редко встречаются в «чистом» виде. При этом разные варианты опухолей имеют разное клиническое течение и прогноз.

Аденокарцинома с эндометриоидным компонентом (протоковая аденокарцинома)

Протоковая аденокарцинома составляет 0,2-0,8% аденокарцином ПЖ. Чаще поражает пожилых мужчин. При цистоскопии протоковая аденокарцинома может иметь вид множественных полипозных червеобразных белых масс, выступающих из протоков вблизи предстательной маточки (prostatic utricle), в большинстве случаев цистоскопия неинформативна. Уровень ПСА может повышаться или оставаться в пределах нормы.

Протоковая аденокарцинома представлена папиллярными, крибриформными структурами, гистологически напоминает эндометриоидную аденокарциному матки. В цитологических мазках обычно выявляются клетки с обильной цитоплазмой, овальным ядром. В настоящее время эндометриоидная опухоль ПЖ рассматривается как один из вариантов аденокарциномы.

Микроскопически опухоль имеет сосочковую структуру или представлена комплексами сливающихся желез. Поверхность выстлана многослойным призматическим эпителием. Митозов обычно больше, чем в типичной аденокарциноме.

Можно выделить 6 подтипов опухоли по характеру роста:

• неинвазивная протоковая;
• напиллярная;
• крибриформная:
• угревидная (камедокарцинома);
• кистозная (tnulticystic);
• уротелиального типа.

Неинвазивная протоковая аденокарцинома встречается довольно часто, но до сих пор нет четких критериев ее отличия от простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени (ПИН ВС). Диагноз протоковой аденокарциномы in citu выставляется в случае массивного разрастания криброформных и протоковых структур в просвете протоков простаты, независимо от наличия циркулярного слоя базальных клеток. Цитологическая атипия присуща обоим (криброзному и папиллярному) компонентам: анаплазия ядра, увеличение размеров ядра, редкие фигуры митоза.

Крибриформный компонент роста аденокарциномы характеризуется отсутствием клеток базального слоя в отличие от крибриформной формы ПИН.

Комедокарцинома характеризуется некрозами в просветах желез, окруженными опухолевыми клетками. Картина напоминает угревидный рак молочной железы. Такой тип роста опухоли относится к 5-му уровню градации по Глисону. Комедокарцинома встречается только в ассоциации с другими типами аденокарциномы. в связи с чем ее не выделяют как отдельный клинический вариант.

Уротелиальная аденокарцинома относится к редким гистологическим вариантам протоковой аденокарциномы. Опухоль развивается из эпителия простатической порции уретры или проксимальных протоков. Эту форму опухоли бывает сложно отличить от метастаза колоректального рака. Выделяют несколько подтипов уротелиальной протоковой аденокарциномы: муцинозный рак, муцинозный рак кишечного типа и уротелиальный вариант.

Для уротелиальной аденокарциномы характерны диффузная экспрессия цитокератина 7, фокальная экспрессия кератина 34вЕ12, тромбомодулина, цитокератина 20 (иммунофенотип уротелия), слабая или отрицательная экспрессия ПСА и ПКФ. Дифференциальная диагностика проводится с обычной муцинозной аденокарциномой (ПСА+, ПКФ+, СК7-, СК20-, 34вЕ12-); уротелиальной карциномой с железистой дифференцировкой; вторичной аденокарциномой, чаще всего колоректальной (СК20+, СК7 фокально+, 34(ЗЕ12-).

Протоковую аденокарциному простаты следует дифференцировать с утроте-лиальной карциномой простаты, эктопией ткани простаты, доброкачественным полипом, нефрогенной метаплазией, пролиферативным папиллярным уретритом, инвертированной папилломой, складками слизистой.

От уротелиальной карциномы протоковую аденокарциному позволяет отличить железистая дифферен-цировка опухоли. В сложных случаях при малом количестве материала помогает иммуногистохимическое исследование с ПСА и ПКФ (реакция положительна в протоковой карциноме и отрицательна в уротелиальном раке). Доброкачественные изменения можно отличить по отсутствию ядерной атипии.

Прогноз протоковой аденокарциномы менее благоприятный, чем простой ацинарной.

Муцинозная (коллоидная) аденокарцинома

Описано менее 200 случаев муцинозной аденокарциномы ПЖ. Фокусы муцинозного рака встречаются более чем в трети случаев ацинарной аденокарциномы, но для постановки диагноза необходимо, чтобы более 25% опухоли было представлено внеклеточными полями слизи.

Муцинозная аденокарцинома представлена скоплением гнезд и кластеров клеток, плавающих в слизи, подобно муцинозному варианту рака молочной железы. В биопсийных образцах некоторые столбики могут быть полностью представлены полями слизи без диагностических клеток, однако при серийном исследовании обычно удается обнаружить клетки в глубоких отделах ПЖ. Описано три варианта муцинозной аденокарциномы: ацинарная с расширением протоков, криброформная с расширением протоков и коллоидная с гнездами клеток, плавающих в «озерах» слизи.

Коллоидная аденокарцинома представлена клетками с крупным ядром и признаками цитологической атипии, свойственными для ацинарной аденокарциномы. В клетках может не быть явной ядерной атипии, но продукция большого количества слизи будет выдавать злокачественную природу опухоли. В опухоли могут присутствовать единичные перстневидные клетки. Чаще коллоидная аденокарцинома развивается в переходной зоне ПЖ.

Слизь ПЖ окрашивается основанием Шиффа, альциановым синим, муцикармином. Для доброкачественных изменений характерна продукция нейтральной слизи (хотя возможно образование небольшого количества кислого муцина), в то время как коллоидная аденокарцинома характеризуется продукцией кислой слизи. Секреция кислого муцина описана при атипичной аденоматозной гиперплазии, муцинозной метаплазии, ПИН, склерозирующем аденозе, гиперлазии клеток базального слоя.

Большинство муцинозных опухолей экспрессируют ПСА и ПКФ. но отрицательны по раково-эмбриональному антигену (РЭА), что отличает их от опухолей с перстневидноклеточной дифференцировкой. Метастатические очаги имеют строение обычной ацинарной аденокарциномы. Трехлетняя выживаемость составляет 50%, пятилетняя — 25%; медиана выживаемости — 6,4 года. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с метастазами муцинозной аденокарциномы толстой кишки или мочевого пузыря.

Перстневидноклеточная карцинома

Редкий вид аденокарциномы ПЖ, характеризующийся наличием крупных клеток с оптически пустой цитоплазмой. Клетки продуцирую слизь. В отличие от перстневидноклеточных опухолей мочевого пузыря, желудка, клетки редко окрашиваются муци кармином.

Симптомы и проявления перстневидноклеточной карциномы такие же, как и при типичной ацинарной аденокарциноме. При ректальном исследовании железа плотная.

Для постановки диагноза перстневидноклеточной аденокарциномы необходимо, чтобы опухоль минимум на 25% состояла из крупных округлых клеток, ядро которых оттеснено к периферии крупной оптически пустой вакуолью. Клетки диффузно инфильтрируют строму железы, опухоль характеризуется периневральной. периваскулярной инвазией, часто прорастает капсулу.

Перстневидные клетки обнаруживаются в 2,5% ацинарных аденокарцином, но в большинстве случаев в недостаточном для постановки диагноза количестве. Во всех описанных случаях перстневидноклеточная аденокарцинома сочеталась с другим видом опухоли (ацинарной, крибриформной, солидной, угревидной).

При иммуногистохимическом исследовании опухоли на муцины, жиры, ПСА, ПКФ и РЭА можно получить разные результаты, на основании которых выделяют подтипы опухоли.

При постановке диагноза перстневидноклеточной аденокарциномы ПЖ следует исключить метастатическое поражение, в первую очередь из желудка.

Аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой

Участки нейроэндокринной дифференцировки встречаются практически во всех случаях РПЖ. Участки нейроэндокринной дифференцировки представлены рассыпанными клетками и редко обнаруживаются при световой микроскопии, но выявляются при помощи иммуногистохимических методов исследования. Чаще всего клетки экспрессируют хромогранин, серотонин и не экспрессируют рецепторы андрогенов. Отсутствие пролиферативной и апоптотической активности обеспечивает устойчивость этих клеток к лучевому и цитотоксическому воздействию.

Около 10% РПЖ содержат нейроэндокринные клетки с характерной зернистой эозинофильной цитоплазмой (формально относятся к опухолям с клетками типа Панета, см. ниже).

Обнаружение нейроэндокринных клеток при доброкачественных патологических процессах и ПИН не имеет клинической значимости. Однако большое их количество в аденокарциноме является плохим прогностическим признаком.

Аденокарцинома с нейроэндокринными клетками с крупными эозинофильными гранулами (клетки типа клеток Панета)

Клетки с крупными эозинофильными гранулами (типа клеток Панета) встречаются нечасто, но характеризуют отдельную форму нейроэндокринной дифференцировки аденокарциномы ПЖ. Этот вид опухоли встречается не так редко, как докладывалось ранее, обычно представлен мелкими фокусами разбросанных или собранных в небольшие группы клеток, напоминающих клетки Панета.

При иммуногистохимическом исследовании клетки обнаруживают признаки нейроэндокринной дифференцировки (положительная реакция с хромогранином, нейронспецифической элоназой, серотонином) и свойства эозинофильных аргентофильных клеток, не реагируют с лизоцимом. Клетки реагируют с ПКФ и ПСА. Клиническое и прогностическое их значение неизвестно.

Карциноид

По своей морфологии карциноид ПЖ не отличается от карциноидных опухолей других локализаций. Дифференциальную диагностику следует проводить с метастатическим карциноидом, параганглиомой и гнездным вариантом уротелиального рака.

Высокодифференцированная нейроэндокрииная опухоль (мелкоклеточная карцинома)

Морфологическое строение опухоли напоминает мелкоклеточный рак легкого и других локализаций.

При диагностике мелкоклеточной карциномы с солидным характером роста необходимо иммунофенотипирование для подтверждения нейроэндокринного происхождения опухолевых клеток. Клетки экспрессируют большое количество белков: серотонин, кальцитонин, адренокортикотропный гормон, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), бомбезин, ингибин.

Одновременно клетки могут экспрессировать ПСА, ПКФ. Однако стоит отметить, что в ряде случаев опухоль не проявляет специфических иммуногистохимических признаков. Опухолевые клетки характеризуются наличием в цитоплазме мелких гранул, неконденсированным хроматином и мелким плохо определяющимся ядрышком.

При данном типе опухоли уровень ПСА в сыворотке может не повышаться, часто выражен паранеопластический синдром.

Дифференциальный диагноз проводится с высокодифференцированной карциномой мочевого пузыря, примитивной нейроэнктодермальной опухолью, десмо-пластической мелкоклеточной опухолью, злокачественной лимфомой.

Саркоматоидная карцинома (карциносаркома)

Опухоль состоит из эпителиальных клеток и элементов тканей мезенхимального происхождения. Могут встречаться фрагменты кости, хряща, скелетных мышц, что некоторые авторы называют саркоматоидной карциномой «с разнородными элементами». Чаще неэпителиальный компонент представлен остеосаркомой или лейомиосаркомой.


Эпителиальный компонент опухоли экспрессирует кератины, ПСА и ПКФ, мягкотканый компонент — виментин, S100. десмин, гладкомышечный актин, кальдесмон.

Дифференцировать саркоматоидную карниному следует с саркомой и карциносаркомой. Зачастую это удается сделать только с помощью иммунофенотипирования.

Гигантоклеточная карцинома

Морфологически опухоль схожа с гигантоклеточной карциномой иной локализации. Часто сочетается с типичной ацинарной аденокарциномой ПЖ. Опухоль имеет агрессивное течение, плохо отвечает на антиандрогенную терапию.

Дифференцировать гигантоклеточную карциному ПЖ следует с карциносаркомой, метастазом гигантоклеточной опухоли мочевого пузыря, уротелиального рака, трофобластическими опухолями, остеобластокластомой. Последняя экспрессирует CD68 и не содержит цитокератины; трофобластические опухоли экспрессируют ХГЧ. Для подтверждения эпителиальной природы гигантских клеток во всех случаях следует проводить иммунофенотипирование с ПСА и ПКФ.

Аденоидная кистозная/базально-клеточная карцинома

Макроскопически базальноклеточная карцинома белесоватого цвета (в отличие от желтоватой ацинарной карциномы), мягкой консистенции, могут быть мелкие сосочки.

Микроскопически опухоль представлена узлами и гнездами различного размера опухолевых клеток, расположенных в отечной строме. Аденоидный компонент характеризуется гнездным или солидным характером роста оггухолевых клеток, микрокистами, пролиферацией клеток базального слоя.

Базолоидный компонент состоит из гнезд базофильных клеток с пузырьковидным ядром, скудной цитоплазмой, палисадными структурами, характерными для базально-клеточного рака кожи. Некрозы не характерны. Возможны очаги плоскоклеточной метаплазии с ороговением, что можно расценить как эккринную спираденому, но она никогда не встречается в ПЖ.

Инвазия преимущественно периневральная, реже сосудистая и интраневральная. Метастазы обычно имеют строение аденоидного компонента опухоли и обнаруживаются в ЛУ, легких, печени, кишке (костных метастазов при данном типе опухоли не описано).

Иммуногистохимические исследования показывают, что базальноклеточная карцинома является двухкомпонентной, протоковой/миоэпителиальной опухолью, подобно раку слюнной железы. Опухоль экспрессирует цитокератин АЕ1/3, базальноклеточный цитокератин 34вЕ12, р6З более чем 90% клеток.

Реакция с цитокератином 34вЕ12 положительна в периферических клетках протоков аденоидного компонента опухоли и отрицательна в центральных; напротив, цитокератин 7 выявляется только в клетках выстилки протока, железы, кисты, 20% клеток экспрессируют S100, а-актин. Также отмечается положительная реакция с CD44, HER-2/neu.

Лимфоэпителиомоподобная карцинома

Рак в сочетании с плотным лимфоидным инфильтратом рядом авторов выделяется в лимфоэпителиомоподобную карциному. Этот тип опухолей распространен на голове и шее, иногда встречается в молочной железе, мочевом пузыре и других органах. Иногда очаг ацинарной карциномы ПЖ отграничивается от окружающих тканей валом лимфоидных клеток. Иммуногистохимически подтверждается, преимущественно Т-клеточный состав инфильтрата, атипичных лимфоцитов нет. При гибридизации вируса Эпштейн-Барра не обнаружено.

Карцинома с онкоци гарными признаками (carcinoma with oncocytic features)

Редкий вариант аденокарциномы ПЖ с наличием онкцитарных признаков. Клетки опухоли характеризуются обильной зернистой эозинофильной цитоплазмой с большим количеством митохондрий. Опухолевые клетки экспрессируют ПСА. Дифференциальную диагностику проводят с онкоцитарным вариантом доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) (онкоцитома), нейроэндокринной карциномой, рабдоидной (rhabdoid) опухолью.

Гломерулярная аденокарцинома

Для РПЖ с клубочковыми структурами характерно наличие ацинарной аденокарциномы с округлыми или овальными эпителиальными комплексами, напоминающими клубочки почки. В структурах можно выделить наружный слой «париетальных» клеток и явное скопление «висцеральных» клеток, по строению напоминающих клубочек почки. Центральные комплексы могут иметь криброформное строение, в других случаях они концентрируются вокруг фиброзной основы. Реже клетки эпителия располагаются слоями, образуя щелевидные пространства. Опухоли обычно присваивается 3-я степень злокачественности по Глисону. Описанные структуры не встречаются при ДГПЖ.

Клубочковая аденокарцинома может быть принята за криброфромную опухоль. В отличие от таковой, при клубочковой форме опухоли мостики, соединяющие центральный компонент и выстилку протока, слабо выражены, за исключением одного. Фиброваскулярные тяжи не характерны для криброформной формы опухоли. Криброформная и клубочковая формы аденокарциномы могут сосуществовать в пределах одного препарата, это позволяет предположить, что обе формы являются разной степенью дифференцировки опухоли.

Аденокарцинома с атрофией

Аденокарцинома ПЖ часто сочетается с ацинарной атрофией и доброкачественной гиперплазией. Железы могут сохранять просвет, могут быть уплощены, разрушены, выстланы круглыми дистрофичными клетками со скудной цитоплазмой, такие опухоли относят к атрофической аденокарциноме.

Нередко этот вариант аденокарциномы простаты ошибочно принимают за склеротическую атрофию. Во всех случаях присутствуют цитологические признаки злокачественности: увеличенные ядра, хорошо заметные ядрышки, которые необходимо отличать от воспалительных и постлечебных изменений. Для дифференциальной диагностики необходимо иммуногистохимическое исслдедование с рацемазой, р6З и кератином 34вЕ12.

Аденокарцинома с микровакуолями в цитоплазме (ксантомная карцинома, карцинома из пенистых клеток)

Опухоль построена из клеток с обильной пенистой цитоплазмой, ядро оттеснено к базальному полюсу. Сложности в диагностике данного типа опухоли связаны с присутствием небольшого количества атипичных клеток без выраженных ядерных признаков злокачественности. В этих случаях изменения часто расцениваются как доброкачественная гиперплазия. В опухоли не выявляются муцины и липиды (при использовании специальных методов окраски), однако выявляется слизь при окраске с альциановым синим и коллоидное железо.

Псевдогиперпластическая аденокарцинома

На малом увеличении этот высокодифференцированный тип РПЖ (2, 3 по Глисону) можно принять за гиперпластический узел. Очаг опухоли представлен атипичными железами, образующими ветвистые складчатые структуры, папиллярные инвагинации.

Диагностическими критериями являются увеличенные ядра с хорошо заметными ядрышками, наличие розовых аморфных масс в просвете желез, кристаллоиды в просветах, очаги ацинарной аденокарциномы. Для подтверждения злокачественной природы атипичных желез используется иммуногистохимическое окрашивание с рацемазой, р6З и кератином 34вЕ12. Клиническим вариантом не является.

Плоскоклеточная и аденоплоскоклеточная карциномы

Плоскоклеточная карцинома в ПЖ встречается крайне редко, аденоплоскоклеточная еще реже. Плоскоклеточный вариант рака может быть ассоциирован с поражением Schistosoma haematobium. Морфологически плоскоклеточная карцинома имеет те же характеристики, что и в других органах.

Опухоль представлена гнездами и тяжами эпителиоидных клеток, могут быть участки ороговения. Локализуется преимущественно в периферических железах. Гистогенез опухоли неизвестен, предполагается рост из мультипотентных клеток базального слоя желез, метаплазированного эпителия нормальных и опухолевых желез, уротелия.

Иммунофенотип плоскоклеточного компонента опухоли характеризуется экспрессией высокомолекулярных кератинов, АЕ-3, ацинарный компонент опухоли экспрессирует ПСА, ПКФ.

Другие варианты эпителиальных опухолей

Уротелиалъная карцинома поражает периферические протоки и ацинусы. Диагностические критерии те же, что и для рака мочевого пузыря. В большинстве случаев опухоль характеризуется низкой степенью дифференцировки. Плоскоклеточная метаплазия не характерна. Важно дифференцировать уротелиальную карциному и аденокарциному. Для аденокарциномы характерны признаки железистого строения, но они могут быть утрачены при высокой степени злокачественности опухоли.

Одновременно с этим уротелиальный рак может иметь псевдоацинарный компонент. Для дифференцировки опухолей используется иммунофенотипирование: ПКФ, ПСА характерны для аденокарциномы, кератин 34вЕ12 — для уротелиального рака. Дифференциальный диагноз проводится также с аденокарциномой уротелиального типа и карциносаркомой с уротелиальной дифференцировкой.

Возможно развитие уротелиальной карциномы после ЛТ. Такие опухоли характеризуются низкой степенью злокачественности и выраженным саркоматоидным компонентом.

Морфологические изменения после лечения

Морфологические изменения после лечения могут быть очень выражены. Крайне важно предоставлять патологу информацию о любом проведенном лечении, его продолжительности и давности.

Антиандрогенная терапия

Антиандрогенная терапия применяется для лечения РПЖ более 50 лет. Последствия применения этих препаратов в опухолевом эпителии проявляются в виде выраженного аполтоза (апоптотические тельца) и замедления роста клеток. Для поврежденного эпителия характерны инволюция и ацинарная атрофия, просветление цитоплазмы клеток, уменьшение размеров ядер и ядрышек, конденсация хроматина.

Отличительным признаком РПЖ после, лечебного воздействия являются высокий индекс Глисона (преобладание 4 и 5), поля сжатых, «плавящихся» желез, пласты преимущественно мелких опухолевых клеток, ленты веретеновидных клеток. Клетки опухоли после лечения содержат обильную светлую вакуолизированную цитоплазму, центрально расположенное сжатое ядро с плохо определяющимся ядрышком. Ядерный полиморфизм леченных опухолей значительно ниже.

Длительная антиандрогенная терапия приводит к значительному уменьшению размера ядра. Некрозы обычно отсутствуют. Микроскопическая картина напоминает дольковый рак молочной железы. В трудных случаях (особенно при исследовании замороженных срезов метастатически пораженных ЛУ) можно использовать AT к клеткам базального слоя.

Морфологические изменения после применения ингибиторов 5-а-редуктазы

В целом изменения ПЖ мало отличаются от таковых, наблюдаемых при других видах антиандрогенной терапии, однако использование ингибиторов 5-а-редуктазы не приводит к столь значительному изменению архитектоники опухоли и повышению индекса Глисона. Некоторые авторы сообщают об отсутствии разницы между опухолями после применения финастерида и без лечения.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика рака простаты после лечения проводится в первую очередь с различными вариантами атрофии и доброкачественной гиперплазии, включая светлоклеточную криброформную гиперплазию, склерозирующий аденоз, ацинарную атрофию, постатрофическую гиперплазию, атипичную базально-клеточную гиперплазию. Бывает особенно сложно отличить отдельные мелкие участки опухоли от лимфоцитов, фибробластов, миоцитов, особенно при близком расположении клеток. В подобных случаях помогает исследование препарата на малом увеличении.

В нелеченой аденокарциноме ПЖ возможно обнаружение светлоклеточных участков, особенно если опухоль локализуется в переходной зоне в сочетании с узловой гиперплазией, но такие участки, как правило, имеют низкую степень злокачественности (1 и 2 по Глисону). в клетках хорошо определяются ядрышки, вокруг полей светлых опухолевых клеток располагаются атрофичные железы.

Стадия и края резекции после антиандрогенного лечения

После лечения объем опухоли может уменьшиться более чем на 40%, на 20-25% снижается частота обнаружения «позитивного хирургического края» (ПХК). Стадирование заболевания не имеет отличий. В ряде случаев после терапии обнаруживается так называемая тающая опухоль, не определяющаяся в операционном материале.

Иммуногистохимические изменения после антиандрогенной терапии

Экспрессия ПСА, ПКФ и рацемазы в опухоли сохраняется в первые месяцы лечения, но после трех месяцев уровень их спадает. Кератин 34вЕ12 и р6З не эксперссируются, что свидетельствует об отсутствии слоя базальных клеток в опухолевых структурах. Экспрессия маркеров нейроэндокрийной дифференцировки (хромогранин, серотонин, NSE, в-hCG) не изменяется. Уровень экспрессии PCNA после терапии снижается, что указывает на участие андрогенов в регуляции клеточного цикла опухолевых клеток.

Некоторые исследователи отмечают повышение пролиферативной активности опухолевых метастазов, что объясняют «метастатическим» опухолевым фенотипом, который менее чувствителен к лечебным воздействиям. Генетическое исследование опухолей до и после лечения позволяет говорить о примерно одинаковом уровне хромосомных нарушений, однако для нелеченых опухолей более свойственны мутации, приводящие к рецидивированию.

Лучевая терапия

Сложности диагностики опухолей ПЖ после ЛТ связаны с дифференциальной диагностикой опухоли с состояниями со сходными морфологическими признаками, изменениями здоровой ткани после лечебного воздействия, выявлением малых очагов опухоли. Аденокарциномы ПЖ медленно растут и так же медленно регрессируют. Эффект лечения при морфологическом исследовании можно оценить не ранее чем через 12 мес после облучения.

Из-за цитологических изменений нормальных клеток под воздействием облучения диагноз злокачественной опухоли базируется в основном на архитектурных критериях: инфильтративный рост, периневральпая инвазия, кристаллоид в просвете желез, секреция голубого муцина, сопутствующая высокая ПИН. В 32% случаев обнаруживаются клетки типа Панета. Кроме этого, бывают такие цитологические изменения, как удвоение ядрышка в клетках секреторного эпителия.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика карциномы простаты после ЛТ проводится в первую очередь с атипичной гиперплазией клеток базального слоя. Гиперплазию клеток базального слоя можно отличить по хорошо выявляемым ядрышкам более чем в 10% клеток.

Иммуногистохимические изменения после лучевой терапии

ЛТ не влияет на экспрессию ПСА, ПКФ, кератина 34(ЗЕ12 и рацемазы в аденокарциноме ПЖ. Увеличение уровня экспрессии р53 и Ki-67 свидетельствует о высоком риске развития отдаленных метастазов и уменьшении выживаемости.

Простатическая интэпителиальная неоплазия

В 1965 г. McNeai описал предраковые пролиферативные изменения простатического эпителия. Более 30 лет спустя McNeai и Bostwick разработали диагностические критерии так называемой внутрипротоковой дисплазии и ввели термин простатической интраэпителиальной неоплазии, разделив ее на три степени.

В настоящее время выделяют две степени: высокая ПИН (hight grade PIN) и низкая ПИН (low grade PIN). Высокая ПИН считается ранней стадией канцерогенеза, так-как имеет большинство фенотипических. биохимических и генетических признаков рака без инвазии фибро-мускулярной стромы. Изолированная высокая ПИН в среднем выявляется в 9% биопсий простаты (4-24%).

Диагностические критерии ПИН

Пролиферация эпителия и появление клеточной атипии с ядерным полиморфизмом, а также ядрышек. Высокая ПИН характеризуется пролиферацией эпителия протоков в виде розеток, микрососочков, криброформных структур или плоских поражений. Имеются сведения, что наличие криброформных или микропапиллярных структур сочетается с повышенным риском выявления рака в этой простате. Кроме того, в структурах высокой ПИН могут быть перстневидноклеточные участки, мелкоклеточные нейроэндокринные, муцинозные, с пенистыми клетками, илоскоэпителильные структуры.

Для выявления микроинвазии используется иммуногистохимический метод. Индекс пролиферативной активности Ki-67 весьма вариабелен и не может являться диагностическим критерием. Используют цитокератин СК-Н (34вЕ12), для выявления базального слоя клеток, р6З и рацемазу.

Однако нужно крайне осторожно подходить к интерпретации результатов иммуногистохимии, так как иммуногистохимическая реакция может быть мозаичной в ацинусах, отсутствует высокомолекулярный цитокератин в куперовских железах, слой базальных клеток может повреждаться и слущиваться при воспалении, атипической аденоматозной гиперплазии, атрофии или постатрофической гиперплазии, что ошибочно расценивается как рак.

Редко (0,2% случаев) аденокарциномы дают фокальное окрашивание с AT к цитокератину 34вЕ12, а в базальноклеточных карциномах преобладают цитокератины высокой молекулярной массы. Белок р6З используют как высокочувствительный и специфичный маркер базальных клеток, по мнению некоторых авторов, он более чувствителен, чем СК-Н. Используют также СК-5 и СК-14.

Рацемаза выявляется в анаплазированном простатическом эпителии, и отмечается ее гиперэксперссия в раке в виде гранулярного окрашивания цитоплазмы. Однако рацемаза не является специфичной для рака простаты и, по некоторым данным, экспрессируется в 90% высокой ПИН. Чаще всего используют тройной коктейль: СК-Н, р6З и рацемаза.

Большинство генетических повреждений выявляется как в раке, так и в высокой ПИН (8p12-21, 8р24, PTEN и др.), причем не только в эпителии, но и в окружающей строме.

Дифференциальный диагноз ПИН

Дифференцировать высокую ПИН следует с атрофией, постатрофической гиперплазией, атипической базальноклеточной гиперплазией, криброформной гиперплазией, метапластическими изменениями при радиационном воздействии, простатите и инфарктах. При большинстве из них наблюдается структурная и клеточная атипия. включая увеличение ядрышек. Криброформная карцинома, протоковая (эндометриоидная) карцинома, уротелиальная карцинома, вовлекающая протоки и ацинусы простаты, может трактоваться как высокая ПИН.

Атипическая мелкоацинарная пролиферация (АМП)

Около 4% биопсий простаты, производимых в настоящее время, содержат мелкие ацинарные структуры, крайне подозрительные по принадлежности к раку, однако малые по объему для категорического диагноза. У большинства пациентов (более 60%) с АМП при повторных биопсиях выявляется инвазивная аденокарцинома.

Диагностические критерии АМП — это мелкий фокус атипичных структур (не более дюжины ацинусов менее булавочной головки), недостаточный для постановки диагноза «рак». Диагноз АМП является показанием для повторной биопсии.

Молекулярно-генетические исследования

Исследования последних 2 лет привели к открытию химерных генов при РПЖ, встречающихся с частотой до 79%, образованных слиянием 5'-нетраслируемой области гена TMPRSS2 с генами семейства транскрипционных факторов ETS. Семейство транскрипционных факторов ETS регулируют экспрессию генов, вовлеченных в процессы клеточного роста, дифференцировки и трансформации. ERG, ETV1 и ETV4 активируются путем слияния З'-концов генов с геном TMPRSS. Образованные андрогенчувствительные химерные транскипты обеспечивают механизм гиперэкспрессии транскрипционных факторов ETS.

Наиболее частым вариантом является слияние TMPRSS2 с расположенным рядом геном ERG4 (21q22.2). В результате слияния 1 экзона TMPRSS2 и З'-конца ERGA образуется химерный ген. который после альтернативного сплайсинга дает 8 вариантов химерных транскриптов, наиболее частым (86%) является вариант 1 экзон TMPRSS2 — 4 экзона ERG. Показано, что присутствие TMPRSS2/ERG4 ассоциировано с неблагоприятным прогнозом у больного: инвазией в семенные пузырьки, ранним рецидивом и агрессивным течением, поздними стадиями заболевания и метастазированием, летальным исходом.

Гомозиготные и гетерозиготные делении входят в число самых частых генетических патологий эпителиальных опухолей, включая РПЖ. Хромосомные делении районов Зр, 8р, 10q, 13q и 16q, амплификация локусов 7q, 8q — частые события при РПЖ, приводящие к снижению или потери экспрессии генов-супрессоров, локализованных в этих районах. Реже встречаются делеции в районах 6q, 17р и 18q. В районах таких хромосомных перестроек интенсивно ведется поиск генов-супрессоров опухолевого роста, и к настоящему времени найдено несколько генов NKX3A (8р21), PTEN (10q23), p27/kipl (12р13), KLFS (13q21), достоверно значимых для патогенеза РПЖ. Однако остается большое число генов, расположенных в местах частых делеций, роль которых до сих пор не изучена.

Очень часто на ранних стадиях канцерогенеза ПЖ обнаруживаются делеции специфических районов хромосомы 8р, что описано в 80% случаев РПЖ. Они касаются преимущественно участков 8р12-21 и 8р22, причем делеции в первом из них проявляются на стадиях ПИН и раннего инвазивного рака, в то время как второе повреждение характерно для более поздних стадий РПЖ. ПГ на 8р22 также коррелирует с такими клиническими параметрами, как стадия опухолевого процесса, степень дифференцировки и метастазирование.

Инактивация генов-супрессоров опухолевого роста в результате метилирования промоторных областей генов широко распространена в опухолях различного типа, в том числе и РПЖ. При РПЖ описано более 40 генов, которые подвергаются аномальному гиперметилированию. Эти гены кодируют как классические и потенциальные супрессоры опухолевого роста, так и белки, принимающие участие в сигнальных путях гормонального ответа, в опухолевой инвазии, контроле клеточного цикла и репарации повреждений ДНК.

Первый ген, для которого при РПЖ было показано гиперметилирование промоторного района, — это GSTP1, кодирующий глутатион-5-трансферазу, фермент, отвечающий за детоксикацию электрофильных и кислых ксенобиотиков. Это эпигенетическое изменение является самым частым событием канцерогенеза РПЖ из когда-либо описанных, а также наиболее ранним.

По данным разных авторов, частота метилирования GSTP1 выявляется в 70-100% случаев аденокарциномы ПЖ, а также обнаруживается при изменениях ПИН и пролиферативной атрофии. Метилирование промоторной области гена Е-кадгерина, регулирующего адгезию клеток, обнаруживается с частотой до 70% и ассоциировано со снижением экспрессии соответствующего белка. Для других генов, вовлеченных в кадгерин-катениновую адгезивную систему, таких как CD44, GDH13, CAVL, также описана эпигенетическая инактивация путем метилирования промоторных областей, но с меньшей частотой.

Метилирование классического гена-супрессора опухолевого роста RASSF1 является ранним событием канцерогенеза рака предстательной железы и нарастает по мере прогрессии заболевания. Гиперметилирование генов RARb, ERh, TIG коррелирует со стадией процесса и степенью дифференцировки опухоли.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков
Похожие статьи
показать еще
 
Категории