Раздел медицины:
Онкология

Мониторинг больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии

8643 0
Наблюдение за больными в послеоперационном периоде является неотъемлемой частью процесса лечения онкоурологических больных. Это обусловлено в первую очередь тем, что у незначительной части больных после операции возникают ранние или отдаленные осложнения (стриктуры, недержание мочи, импотенция и др.). Кроме того, большинство пациентов, прооперированных по поводу онкологического заболевания, чувствуют себя более комфортно, находясь под динамическим наблюдением.

Все пациенты, перенесшие РПЭ, должны находиться под наблюдением врача в течение первых 5 лет после операции, когда риск возникновения рецидива заболевания наиболее высок.

Простатспецифический антиген

Определение простатспецифического антигена (ПСА) и пальцевое ректальное исследование являются основными исследованиями в процессе динамического наблюдения. Если учитывать период полураспада ПСА (3,2 дня), его уровень в крови должен падать и через 2-4 нед после операции быть менее 0,1 нг/мл. Первое определение ПСА выполняется через 1 мес после радикальной простатэктомии (РПЭ). Далее уровень простатического специфического антигена в крови определяется через 3, 6 и 12 мес после лечения. В течение последующих двух лет уровень ПСА определяется каждые 6 мес и далее — 1 раз в год.

Необходимо помнить, что уровень ПСА непосредственно после операции ниже 0,1 нг/мл не является абсолютным показателем излечения. Несмотря на то, что минимальное повышение уровня простатического специфического антигена после операции может быть обусловлено неполным удалением ткани предстательной железы, данный случай должен рассматриваться как биохимический рецидив заболевания.

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов, пороговый уровень ПСА в крови, при котором устанавливается диагноз рецидива заболевания, составляет более 0,2 нг/мл.

Каждый пациент должен знать свою величину ПСА в течение наблюдения. Наша первоочередная задача — повторить исследование уровня простатического специфического антигена, прежде чем делать заключение об эффективности операции. Первичная причина неудачи лечения — это недооценка первичной опухоли на момент постановки диагноза.

При анализе данных значительной группы пациентов (более 9000), которым за последние 20 лет выполнялись радикальные простатэктомии по поводу клинически локализованного рака (Т1-Т3а) в институте J. Hopkins, Misop Han и соавт. (2004) пришли к выводу, что количество пациентов с экстраорганным распространением процесса (рТ3) в сочетании с положительными хирургическими краями было постоянным и закономерно высоким (22,7-27,8%) после первоначального уменьшения с начала 80-х годов (53%).

Авторы отметили, что широко распространенные программы раннего выявления рака простаты привели к снижению степени распространенности РП, а уменьшение уровня положительных хирургических краев обусловлено скорее лучшим отбором пациентов, чем усовершенствованиями хирургической техники. Стабильно высокий процент положительных хирургических краев среди мужчин с рТЗ обусловливает необходимость постоянного совершенствования хирургической техники и адъювантной терапии.

Сывороточный ПСА успешно используется для контроля над пациентами, пролеченными по поводу рака простаты, уже более десяти лет. Считается, что этот опухолевый маркер дает возможность проводить раннюю и точную опенку эффективности лечения, обеспечивая клиницистов инструментом, быстро позволяющим судить о потенциальных преимуществах новых форм лечения и/или контролировать состояние болезни после лечения.

Хотя большинство исследователей указывают, что биохимический статус пациента после лечения (использование различных фракций ПСА) предсказывает конечный клинический результат, остается неясным, может ли и когда именно биохимический контроль прогнозировать клинический рецидив.

Исследования показали, что после лечения контроль простатического специфического антигена имеет ограниченные возможности при определении излеченности рака в течение первых 5 лет после лучевой терапии или хирургического лечения, так как пациенты без биохимических рецидивов не обязательно являются излеченными.

На основе анализа более чем 600 статей, опубликованных за последние 14 лет по данной тематике, F. Vicini и соавт. (2005) отобрал 128 с наибольшим числом клинических наблюдений и наиболее емких по исследуемым параметрам.

Исследования были направлены на определение:

1) обеспечивает ли мониторинг ПСА раннюю и точную оценку эффективности заместительной терапии рака или неэффективности лечения;
2) является ли какой-либо из дериватов ПСА ранним показателем системного или местного рецидива;
3) может ли простатический специфический антиген определить время клинического рецидива;
4) является ли ранний биохимический рецидив показанием для оперативного вмешательства.

Хотя более низкий ПСА после лучевой терапии (ЛТ) обусловливается эффективностью лечения, от 5 до 25 % пациентов даже с самым оптимальным биохимическим ответом в конечном счете имеют плохие результаты 5-летней выживаемости.

Биохимические рецидивы у пациентов после ЛТ предшествуют клиническим на 6-18 мес, но нет достаточного количества опубликованных данных, чтобы предположить, что раннее вмешательство любого типа (антиандрогены, ЛТ, хирургическое пособие и т.д.) воздействует на выживание.

Наиболее четко биохимический рецидив определяется после лучевой терапии рака простаты. Поэтому использование ПСА-мониторинга после лечения РПЖ остается спорным из-за существенных различий в точности, чувствительности, специфичности и положительной прогнозирующей ценности для клинического результата. Ни один из дериватов простатического специфического антигена после лечения до сих пор не может быть достоверно связан с определенным типом рецидива.

Окончательная польза от мониторинга сывороточного ПСА после лечения рака простаты остается спорной. Существует потенциальная опасность, связанная с неправильным учетом эффективности новых методов лечения, интоксикация организма вследствие биохимического рецидива. Поэтому при определении повышенного уровня сывороточного ПСА у пациентов после радикального лечения целесообразно сделать дополнительные исследования.

ПСА не выявляет четких различий местного рецидива и отдаленных метастазов. Существуют также значительные различия в интерпретации значений простатического специфического антигена в зависимости от вида лечения (лучевая терапия, оперативное лечение и гормонотерапия). Кроме того, хотя есть некоторые признаки, что антиандрогенная блокада или ЛТ (после простатэктомии) эффективнее отсроченного лечения, объективными показателями лучшей выживаемости это пока не подтверждено.

Наконец, даже если ранняя антиандрогенная блокада приводит к улучшению выживаемости, неясно, является ли время до клинического рецидива, определяемое с помощью контроля ПСА, для пациентов после лучевой терапии клинически значимым.

Все это не позволяет объективно оценивать эффективность первичного лечения и своевременно выбирать пациентов для спасительной терапии. Определение биохимического рецидива после хирургического лечения является важным этапом мониторинга. Точка отсчета для выявления биохимического рецидива была предметом нескольких современных исследований. Некоторые исследователи использовали сверхчувствительные пробы на ПСА и получили противоречивые результаты. Другие работы свидетельствуют, что более подходящей точкой отсчета должен быть уровень удвоения ПСА-DT относительно любого первоначально выявленного уровня ПСА.

Показатели простатического специфического антигена, указывающие на биохимический рецидив после операции, приведены в табл. 12.1.

Таблица 12.1. Показатели ПСА, указывающие на биохимический рецидив после операции

rhrpj - 0248.jpg

Начало ранней коррекции биохимических рецидивов предусматривает андрогенную блокаду для изолированных случаев. Некоторые из авторов указывают на более длительные периоды выживания при ранних вмешательствах, другие рекомендуют применять адъювантную терапию и антиандрогенную блокаду при высоких рисках биохимического и клинического рецидивов. При ранних вмешательствах по поводу биохимических рецидивов после радикальной простатэктомии традиционно выполняется лучевая терапия.

Некоторые исследователи утверждают, что она наиболее эффективна при ранних биохимических рецидивах (после операции определяется ПСА менее 2 нг/мл). В подтверждение этому непродолжительные рандомизированные исследования установили эффективность этой спасительной терапии.

К сожалению, когда растет уровень простатического специфического антигена, все понимают, что речь идет о рецидиве заболевания, но еще нельзя точно отличить локальное рецидивирование от системного заболевания, т.е. отдаленного меастазирования. В этих случаях необходимо помнить, что отдаленное метастазирование ассоциируется с коротким временем удвоения ПСА (менее 6 мес), а локальный рецидив коррелирует с длительным временем удвоения онкомаркера. Время удвоения уровня ПСА, степень дифференцировки новообразования, его стадия (pTNM) являются важными факторами, которые позволяют провести дифференциальную диагностику между локальным рецидивом и отдаленным метастазированием.


Ряд исследований показывает, что наличие как локального рецидива, так и отдаленных метастазов может иметь место и при неопределяемом уровне простатического специфического антигена. Это встречается крайне редко и, как правило, имеет место в случаях, когда выявляются недифференцированные формы рака простаты. Вот почему для больных с относительно благоприятными стадиями заболевания (Пальцевое ректальное исследование Пальцевое ректальное исследование (ПРИ) выполняется с целью выявления локального рецидива в зоне операции.

Многие авторы полагают, что ПРИ должно выполняться лишь у больных с повышенным уровнем ПСА. Так, по данным C.R. Pound и соавт. (1999), среди 1916 больных после РПЭ не было выявлено ни одного случая локального рецидива у пациентов с уровнем простатического специфического антигена менее 0,1 нг/мл. Данные, представленные С. Obek и соавт. (1999), свидетельствуют, что изменения, выявленные при ПРИ, как правило, имели место у больных с повышенным уровнем ПСА. Таким образом, ПРИ должно выполняться у пациентов, перенесших РПЭ, лишь при повышении ПСА. Любой выявляемый узел должен рассматриваться как подозрительный на локальный рецидив.

Прогностическая ценность и специфичность ПРИ была изучена в работе M.D. Saleem и соавт. (1998), который показал, что 71% больных после РПЭ с повышенным уровнем простатического специфического антигена имел положительный ответ при биопсии подозрительной зоны. Сочетание ПРИ с определением уровня ПСА существенно увеличивает чувствительность метода.

Так, 20% больных (ПСА <1,0 нг/мл) имели положительный результат биопсии, в то же время не было выявлено пациентов с рецидивом заболевания при ПСА менее 0,5 нг/мл. Таким образом, ПРИ в сочетании с определением ПСА составляют базовый уровень обследования больных с подозрением на рецидив заболевания. Трансректальная ультрасонография является более чувствительным, но менее специфичным методом в сравнении с ПРИ.

Исследование А.К. Leventis и соавт. (2001) показало, что только у 50% пациентов с рецидивом заболевания в зоне анастомоза определялся узел при ПРИ, в то же время, когда зона рецидива располагалась в области шейки мочевого пузыря, только у 20% они были обнаружены при помощи ПРИ.

Данные, полученные в других исследованиях, показали, что пальпаторные признаки рецидива в сочетании с положительной ультразвуковой картиной в 100% случаев были подтверждены результатами биопсии.

Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) ложа предстательной железы может быть рекомендовано как дополнение к ПРИ у пациентов, которые имеют биохимический рецидив после РПЭ. ТРУЗИ везикоуретрального анастомоза, как полагают, является информативной диагностической процедурой для выявления рецидива рака простаты, потому что позволяет оценить патологические изменения простатического ложа. В случаях низкого уровня простатического специфического антигена или локализации процесса вблизи шейки мочевого пузыря ТРУЗИ, несмотря на низкую специфичность, считается более чувствительным, чем ПРИ. Отрицательная биопсия не исключает факта местного рецидивирования, а позитивная — не исключает системного распространения.

В целом рецидивирование рака обнаруживается у 40-50 % мужчин, и почти одной трети из них требуется проведение 2 или более биопсий под контролем ТРУЗИ для постановки окончательного диагноза. Одна из главных проблем — крайне низкая вероятность обнаружить местный рецидив при уровне ПСА <1 нг/мл с помощью ТРУЗИ и биопсии под контролем ТРУЗИ, а при отрицательном ответе —  необходимость ждать последующего увеличения уровня ПСА, чтобы получить подтверждение биопсией местного рецидива перед назначением лучевой терапии.

В ряде исследований описана статистически существенная корреляция между ТРУЗИ-«подозрительными» областями и положительными биопсиями. Большинство специалистов полагают, что результаты ТРУЗИ считаются патологическими, если любое изменение, обычно гипоэхогенной структуры, определяется рядом с перианастомотическим участком, шейкой пузыря или располагается ретротригонально. Другой критерий, указывающий на местный рецидив при ТРУЗИ, — асимметричное утолщение уретровезикального анастомоза. По сообщениям некоторых авторов, частота ложноотрицательных результатов ТРУЗИ колеблется в пределах 49-95 %.

Р. Consonni и соавт. (2002) сообщили, что наиболее частой областью рецидивов, определяемых при ТРУЗИ, является область везикоуретрального анастомоза. В других участках: шейке мочевого пузыря, ретровезикальном пространстве — частота возникновения рецидивов значительно ниже. В тех случаях, когда при ТРУЗИ не выявлено патологических образований уретровезикального анастомоза и ложа простаты, у 20% больных выявляется рак при биопсии; в то же время при наличии «подозрительных» образований в 62% случаев выявляется рецидив заболевания.

В настоящее время предложено несколько схем биопсии для выявления рецидива заболевания. По нашему мнению, оптимальной является техника, предложенная V. Scattioni и соавт. (2004), которая включает забор 6 биоптатов (4 на уровне уретровезикального анастомоза, 2 из простатического ложа); дополнительно рекомендуется забор материала из подозрительных участков. Поданным авторов, частота выявления рецидива рака простаты по итогам первичной биопсии — 30%, вторичной — 60%.

Как указывалось ранее, повышение простатического специфического антигена >1,0 нг/мл после РПЭ повышает частоту выявления рецидива заболевания при биопсии. В последнее время появился ряд сообщений о целесообразности выполнения биопсии ложа простаты и уретровезикального анастомоза при повышении ПСА >0,2 нг/мл. Основным аргументом в пользу этого являются данные об увеличении частоты выживаемости больных с низким уровнем ПСА (<1,0 нг/мл), подвергнутых лучевой терапии по поводу рецидива.

Представляет интерес исследование, выполненное В. Shekarrits и соавт. (1999), в котором они оценили корреляцию между патоморфологическим исследованием удаленной простаты и результатами биопсии у больных с локальным рецидивом заболевания.

Авторы разделили пациентов на три группы:

1) низкий риск рецидива (ПСА < 1 нг/мл, локализованная опухоль);
2) средний риск рецидива (ПСА > 1 нг/мл, локализованная опухоль или местно-распространенный рак, ПСА< 1 нг/мл);
3) высокий риск рецидива (местнораспространенный рак, ПСА > 1 нг/мл).

По их мнению, частота возникновения рецидива заболевания не сильно коррелирует с количеством вколов при биопсии, а скорее с результатами ПРИ, ТРУЗИ, а также уровнем простатического специфического антигена, патологической стадией рака простаты.

Выявление костных метастазов осуществляется посредством сцинтиграфии костей. До настоящего времени при проведении этого исследования уровень ПСА четко не определен. Большинство специалистов полагают, что показатель 20 нг/мл у пациентов, не получавших адъювантной гормональной терапии, является показанием для сцинтиграфии костей.

Для выявления метастазов в лимфатические узлы применяется КТ или МРТ, однако многие исследователи отмечают низкую чувствительность этих методов при размерах узлов от 1 см и менее. Тем не менее, последние исследования показали, что КТ может быть полезной в выявлении метастазов в лимфатические узлы у больных с отсутствием данных за костное метастазирование и уровнем ПСА выше 4 нг/мл.

Выводы

1. ПСА — наиболее информативный маркер, применяемый для динамического наблюдения за больными после РПЭ. Первое определение после РПЭ выполняется чере з 1 мес, а далее через 3, 6, 12 мес; в течение последующих двух лет — каждые 6 мес.

2. Скорость прироста простатического специфического антигена может определить природу рецидива заболевания (местный или распространенный процесс).

3. ПРИ в сочетании с определением ПСА составляют базовый уровень обследования больных с подозрением на рецидив заболевания.

4. После РПЭ уровень ПСА >0,2 нг/мл должен рассматриваться как рецидив заболевания.

5. Пациенты, у которых повышен ПСА, а при ПРИ — подозрение на локальный рецидив, нуждаются в биопсии этой зоны подТРУЗИ.

6. Выявление локального рецидива при помощи ТРУЗИ и биопсии рекомендуется, если это будет иметь значение для последующего лечения — терапии второй линии.

7. Метастазы могут быть выявлены при помощи КТ/МРТ или сцин-т и графин костей. У пациентов без клинической симптоматики эти исследования целесообразно выполнять при уровне простатического специфического антигена более 4 нг/мл и 20 н/мл соответственно.

М.И. Коган, О.Б. Лоран, С.Б. Петров
Похожие статьи
показать еще
 
Категории