Раздел медицины:
Онкология

Методы лечения рака предстательной железы

3086 0
Рак предстательной железы (РПЖ) — уникальная опухоль, при которой биологическая агрессивность опухолевых клеток часто не зависит от степени дифференцировки. Обычно низко- и умереннодифференцированные опухоли созревают медленно, а высокодифференцированные склонны к быстрому метастазированию, однако в большинстве случаев наблюдают прямую зависимость развития РПЖ от градации по Глисону.

Обычно для лечения локализованных стадий РПЖ применяют радикальную простатэктомию и дистанционную лучевую терапию. Гораздо реже используют динамическое наблюдение (отсроченное лечение). Малоинвазивные методики (брахитерапия, применение высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука и криодеструкции) в клинической практике используют значительно реже. Их медленное внедрение связано с тем, что отсутствуют отдалённые 10- и 15-летние результаты эффективности этих методов по сравнению с радикальной простатэктомией.

Динамическое наблюдение (отсроченное лечение)

Под динамическим наблюдением понимают регулярное обследование больного с отсрочиванием лечения до тех пор, пока не возникнет явных показаний к нему. Иногда показанием к лечению служит тревожность, связанная со знанием диагноза. В таких случаях прибегают к консервативному лечению (гормонотерапии или симптоматической терапии при возникновении жалоб, вызванных местным ростом опухоли или метастазами). Однако такой подход допустим у пожилых больных с ожидаемой низкой (менее пяти лет) продолжительностью жизни и не подходит для молодых мужчин.

Опухоли T1-2Nx-0М0 (локализованный РПЖ)

При выборе метода динамического наблюдения (отсроченного лечения) основное значение придают степени дифференцировки опухоли и ожидаемой продолжительности жизни. Прогноз при низкодифференпированных опухолях очень неблагоприятный: 10-летняя выживаемость составляет 30—34%. Влияние степени дифференпировки опухоли на прогноз подтверждено анализом базы данных SEER Национального института рака (США). При высокой, умеренной и низкой степени дифференцировки риск смерти от опухоли в течение 10 лет составил соответственно 8, 24 и 57%. Чтобы не пропустить рост опухоли и снижение степени дифференцировки, некоторые специалисты рекомендуют проводить обследование каждые 3—6 мес (УЗИ, определение уровня простатоспецифичного антигена (ПСА) и биопсию), особенно при высокой ожидаемой продолжительности жизни.

Альбертсен и соавт. (1998) изучали влияние степени дифференцировки на прогноз, используя индекс Глисона. Риск смерти был очень высоким при индексе 7—10, промежуточным — при индексе 6 и низким — при индексе 2—5 (табл. 4-3). Кроме того, это исследование показало, что при индексе Глисона около 6—10 риск смерти от опухоли постоянно возрастает в течение 15 лет от начала наблюдения.

Таблица 4-3. Риск смерти при локализованном раке предстательной железы в течение 15 лет

prosto3_12_4.jpg

Публикаций об изменении уровня ПСА при отсутствии лечения сравнительно мало. Показано, что при содержании ПСА менее 3 нг/мл опухоль не угрожает жизни в течение 10 лет, однако динамика изменения уровня ПСА слабо отражает риск прогрессирования болезни.

Таким образом, динамическое наблюдение при локализованном, процессе в ряде случаев увеличивает риск прогрессирования. Если ожидаемая продолжительность жизни превышает 10 лет, то риск смерти от опухоли при отсутствии радикального лечения возрастает. Длительное наблюдение при высоко- и умереннодифференцированных опухолях подтвердило более высокий риск смерти у больных, проживших более 15 лет. Рандомизированное исследование показало достоверное снижение риска смерти при проведении простатэктомии по сравнению с динамическим наблюдением.

Риск смерти зависит от возраста, в котором был поставлен диагноз, поскольку нужно учитывать возможную смерть от сопутствующих заболеваний; летальность же показывает, каким бы был этот риск при отсутствии других причин смерти. По данным рандомизированного исследования, проводимого в течение 15 лет, выживаемость у больных с локализованными опухолями (без учета уровня ПСА) увеличивалась при проведении немедленной гормонотерапии.

T3-4Nx-0M0 (местнораспространённый рак предстательной железы)

Целесообразность динамического наблюдения при местнораспространенном РПЖ изучена недостаточно. Большинству больных при прогрессировании процесса показана гормонотерапия. Некоторые ранние исследования показали, что орхиэктомию можно отложить до возникновения метастазов. Однако крупное рандомизированное исследование обнаружило увеличение выживаемости при немедленной гормонотерапии по сравнению с отсроченной. Увеличение времени до начала прогрессирования при местнораспространённых опухолях показало назначение бикалутамида (по 150 мг/сут).

Метастазирующие опухоли

Если больной не соглашается на проведение гормонотерапии, то динамическое наблюдение допустимо лишь при бессимптомном течении заболевания. С учетом медианы выживаемости около двух лет бессимптомный период (при отсутствии лечения) очень короток. Возможны тяжёлые осложнения (патологические переломы, сдавление спинного мозга), летальный исход.

Клинические рекомендации по динамическому наблюдению

Показания: высоко- и умереннодифференцированные опухоли Т1а—Т2b. Динамическое наблюдение возможно при согласии больного, регулярном обследовании (простатоспецифичный антиген, УЗИ, биопсия) и ожидаемой продолжительности жизни более 5—10 лет. Обязательна полная информированность пациента и его родственников относительно прогноза этого лечебного подхода и других терапевтических методов.

Радикальная простатэктомия

Радикальная простатэктомия (РПЭ) — удаление предстательной железы и семенных пузырьков позадилобковым или промежностным доступом. Всё большее распространение приобретает лапароскопическая и робот-ассистированная лапароскопическая простатэктомия. Использование малоинвазивных методик простатэктомия позволяет раньше активизировать больного и сократить срок госпитализации.

РПЭ впервые была выполнена в 1866 г., а в начале XX в. при её выполнении был применён промежностный доступ. Позже был предложен позадилобковый доступ. В 1982 г. была описана анатомия венозного сплетения и сосудисто-нервных пучков предстательной железы, что позволило значительно снизить кровопотерю, риск импотенции и недержания мочи.

Простатэктомия — единственный метод лечения, показавший в рандомизированном испытании снижение риска смерти от опухоли по сравнению с динамическим наблюдением. Основное её преимущество — возможность полного излечения от основного заболевания. При выполнении опытным врачом операция сопряжена с минимальным риском осложнений и даёт высокие шансы на выздоровление. Однако следует учитывать, что РПЭ — сложная операция с очень длительной «кривой обучения».

Позадилобковый доступ используют чаще, так как он позволяет удалить тазовые лимфатические узлы. Учитывая анатомические особенности фасциального покрова железы (истончение в передних отделах), при промежностном доступе велика возможность сохранения опухолевых клеток в зоне резекции. Вероятно, при промежностной простатэктомии и лапароскопической лимфаденэктомии осложнения возникают реже, чем при операции с позадилобковым доступом. В последние годы некоторые европейские центры освоили лапароскопическую простатэктомию. Несмотря на то что данные об отдалённых результатах ещё не получены, этот метод приобретает популярность. Преимущества и недостатки позадилонной РПЭ отражены в табл. 4-4.

Таблица 4-4. Преимущества и недостатки позадилонной радикальной простатэктомии

prosto3_12_5.jpg

При локализованной опухоли и ожидаемой продолжительности жизни около 10 лет и более, целью операции (независимо от доступа) должно быть излечение. В случае отказа от лечения риск смерти от основного заболевания в течение 10 лет составляет 85%. Возраст больного не может быть абсолютным противопоказанием к операции, однако с увеличением возраста растёт число сопутствующих заболеваний, поэтому после 70 лет риск смерти непосредственно от локализованного РПЖ заметно снижен.

Важная проблема — сохранение потенции после операции. Задача уролога — оценка степени риска и необходимости сохранения сосудисто-нервных пучков, ответственных за эректильную функцию. Нервосберегающая операция показана ограниченному числу пациентов, удовлетворяющих следующим требованиям до операции: изначально сохранённая потенция и либидо, низкий онкологический риск (уровень ПСА менее 10 нг/мл, индекс Глисона — более 6). В противном случае высок риск местного рецидива. При высоком онкологическом риске таким больным показана послеоперационная дистанционная лучевая терапия, поэтому сохранение сосудисто-нервных пучков нецелесообразно.

Для возобновления половой жизни после операции возможно применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, тадалафил), применение интракавернозных инъекций (алпростадил), вакуумэректоров. При полной утрате функции возможно протезирование полового члена. Если больной настаивает на сохранении сосудисто-нервных пучков, необходимо информировать его о сроках восстановления потенции (6—36 мес), риске развития болезни Пейрони при неполной ригидности полового члена и возможности полной утраты эректильной функции.

Предоперационная подготовка

Накануне операции ограничивают прием жидкости, утром перед операцией выполняют очистительную клизму. За 1 ч до операции показано однократное введение антибиотиков (фторхинолоны или цефалоспорины III—IV поколения). Операцию можно проводить под эпидуральной анестезией или эндотрахеальным наркозом. Обязательное условие — компрессионное бинтование нижних конечностей для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Основные этапы позадилонной РПЭ:

  • Тазовая лимфаденэктомия.
  • Рассечение внутритазовой фасции.
  • Пересечение лоно-простатических связок (можно после прошивания дорсального венозного комплекса — ДВК).
  • Прошивание, лигирование и пересечение ДВК.
  • Пересечение уретры.
  • Выделение предстательной железы, семенных пузырьков и семявыносящих протоков.
  • Отсечение предстательной железы от мочевого пузыря.
  • Реконструкция шейки мочевого пузыря.
  • Наложение анастомоза между мочевым пузырем и уретрой.
  • Дренирование околопузырного пространства.

Длительность операции составляет 2—3 ч. Больных активизируют на следующий день после операции. Дренажи удаляют по мере уменьшения раневого отделяемого (менее 10 мл). Уретральный катетер удаляют на 8—12-е сутки. Для восстановления полного удержания мочи рекомендуют гимнастику Кегеля. В раннем послеоперационном периоде в случае подкапывания мочи используют впитывающие прокладки. Контроль уровня ПСА осуществляют каждые 3 мес после операции.

Морфологическое исследование макропрепарата

Полноценное исследование удалённого при радикальной простатэктомии органа требует большого количества блоков, что приводит к значительным экономическим затратам. Однако несоблюдение протокола исследования значительно затрудняет уточнение стадии заболевания и решение вопроса о тактике дальнейшего лечения. Описание макропрепарата должно содержать следующие сведения: описание удалённого органа или ткани, массу (г), размеры (см) и число образцов, описание опухолевого узла (локализация, размер, вид, край). В гистологическом заключении обязательно нужно указывать: гистологический тип, степень дифференцировки по Глисону, степень распространения опухоли, лимфатическую и венозную инвазию, поражение семенных пузырьков и лимфатических узлов.

Экстрапростатическое распространение — прорастание опухоли в прилежащие нежелезистые ткани. Критерии распространения РПЖ за капсулу железы основаны на обнаружении компонентов, образующих внеорганный очаг опухоли: опухолевые клетки в жировой ткани, передней группе мышц, карцинома в периневральных пространствах сосудисто-нервных пучков. Объём поражения (имеет важное прогностическое значение) может быть фокальным (несколько очагов опухоли вне предстательной железы) и диффузным (все остальные случаи).

Удаление семенных пузырьков, несмотря на данные предоперационного обследования, проводят в полном объёме, что связано с механизмом распространения опухоли. Оно может происходить путём непосредственного прорастания вверх, в комплекс семенных пузырьков, путём распространения из основания железы или окружающей жировой клетчатки, изолированно в виде одиночного метастаза без связи с первичным очагом.

Опухоли Т1а-2с (локализованный рак предстательной железы)

При опухоли Т1а с индексом Глисона 2—4 риск прогрессирования без лечения составляет 5% при наблюдении в течение 5 лет, но через 10—13 лет он достигает 50%. Таким образом, у больных с ожидаемой продолжительностью жизни 15 лет и более этот риск достаточно велик. В то же время большинство опухолей Т1b прогрессируют в течение 5 лет и требуют радикального лечения. Именно поэтому для диагностики опухолей Т1а и Т1b рекомендована биопсия предстательной железы через 3 мес. При опухолях Tlb и ожидаемой продолжительности жизни более 10 лет показана простатэктомия. После обширной трансуретральной резекции выполнение радикальной простатэктомии технически более трудно.


Наиболее часто диагностируют опухоль Т1с. В каждом случае предсказать клиническую значимость опухоли сложно. По данным большинства работ, опухоли Т1c обычно требуют лечения, так как около трети из них имеют местнораспространённый характер. Доля клинически не значимых опухолей составляет 11—16%. При увеличении числа биоптатов этот показатель может возрастать, хотя взятие 12 биоптатов обычно его не повышает.

Дисплазию предстательной железы не считают показанием к лечению, однако через 5 лет рак обнаруживают у 30% больных с тяжёлой дисплазией, а через 10 лет — у 80%. Лёгкая степень дисплазии также опасна: риск рака при последующих биопсиях сопоставим с таковым при тяжёлой дисплазии. Тем не менее при отсутствии рака выполнение радикальной простатэктомии не рекомендовано, так как дисплазия может быть обратимой.

Важно определить, при каких опухолях Т1с можно избежать простатэктомии. Предсказать значимость опухоли позволяют данные биопсии и уровень свободного ПСА, большую помощь могут оказать номограммы Партина. Некоторые врачи предпочитают ориентироваться на результаты биопсии: если рак обнаружен лишь в одном или единичных биоптатах и занимает небольшую часть биоптата, опухоль, скорее всего, клинически не значима (особенно при низком индексе Глисона). В некоторых таких случаях оправдано динамическое наблюдение. Однако обычно при опухолях Т1с следует рекомендовать простатэктомию, так как большинство этих опухолей клинически значимо.

Радикальная простатэктомия — один из стандартных методов лечения опухолей Т2 при ожидаемой продолжительности жизни более 10 лет. Если при морфологическом исследовании опухоль ограничена предстательной железой, то прогноз благоприятен даже при низкой степени дифференцировки (хотя обычно такие опухоли выходят за пределы железы). При высокой степени дифференцировки возможно и динамическое наблюдение, но нужно помнить, что биопсия часто занижает индекс Глисона.

Опухоли Т2, как правило, прогрессируют. Без лечения медиана времени до прогрессирования составляет 6—10 лет. Даже при опухолях Т2a риск прогрессирования в течение 5 лет составляет 35—55%, поэтому при ожидаемой продолжительности жизни около 10 лет и более показана простатэктомия. При опухолях Т2b риск прогрессирования превышает 70%. Необходимость операции подтверждает сравнение простатэктомии с динамическим наблюдением (большинство больных в этом исследовании имели опухоли Т2).

У относительно молодых больных простатэктомия — оптимальный метод лечения, однако у пожилых пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями лучше применять лучевую терапию. Опыт хирурга и соблюдение техники операции способны улучшить результаты хирургического лечения рака предстательной железы.

Опухоли Т3 (местнораспространённый РПЖ)

Доля местнораспространённых опухолей в настоящее время постепенно снижается (раньше их было не менее 50%), но оптимальная тактика при их обнаружении по-прежнему вызывает дискуссию. Простатэктомия часто не позволяет полностью удалить опухоль, что резко повышает риск местного рецидива. Кроме того, операционные осложнения при простатэктомии возникают чаще, чем при локализованных опухолях. У большинства больных возникают метастазы в лимфатические узлы и отдалённые метастазы. Таким образом, операцию при опухолях Т3 обычно не рекомендуют.

Всё чаще используют сочетание гормонотерапии и облучения, хотя не доказано, что такая тактика лучше, чем выполнение простатэктомии. Рандомизированное исследование показало преимущество комбинированного лечения перед изолированным применением лучевой терапии, но хирургической контрольной группы в этом исследовании не было. Оценку результатов простатэктомии затрудняет также частое назначение сопутствующей адъювантной лучевой терапии и немедленной или отсроченной гормонотерапии.

Около 15% опухолей, клинически расцененных как Т3, на операции оказывались локализованными (рТ2), и лишь 8% — распространёнными (рТ4). В первом случае прогноз благоприятный, но у большинства больных с опухолями рТ3b были отмечены ранние рецидивы.

Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет (нулевой уровень ПСА) при опухолях Т3 составляет около 20%. Прогноз зависит от индекса Глисона. При гистологическом исследовании удалённой простаты чаще обнаруживают умеренно- и низкодифференцированные клетки. Помимо степени дифференцировки клеток к другим независимым неблагоприятным факторам прогноза относят инвазию семенных пузырьков, метастазирование в лимфатические узлы, обнаружение опухолевых клеток в крае резекции и высокий уровень простатоспецифичного антигена (более 25 нг/мл).

При опухолях Т3а и содержании ПСА менее 10 нг/мл 5-летняя безрецидивная выживаемость обычно превышает 60%. Таким образом, операция может помочь не только тем больным, у которых клиническая стадия была завышена, но и при истинной Т3а. Неэффективно выполнение операции больным с метастазами в лимфатические узлы и инвазией семенных пузырьков. Для обнаружения этих данных используют номограммы Партина. Кроме того, оценить состояние лимфатических узлов и семенных пузырьков помогает магнитно-резонансная томография (МРТ).

Операции по поводу опухолей Т3 требуют высокой квалификации хирурга, что позволяет снизить риск осложнений и улучшить функциональные результаты.

Метастазирование в лимфатические узлы

Лимфаденэктомию можно не выполнять при низком онкологическом риске, однако её выполнение позволяет более точно установить стадию заболевания и обнаружить микрометастазирование. Метастазы в лимфатических узлах — предвестники отдалённых метастазов. После операции у таких больных обычно возникает рецидив. Значение исследования свежезамороженных срезов лимфатических узлов (frozen-section) во время операции чётко не определено, но большинство урологов стремятся к выполнению расширенной лимфодиссекции, отказываются от простатэктомии при выраженном увеличении лимфатических узлов (обычно это диссеминированные опухоли, подлежащие лишь гормонотерапии) и прекращают операцию, если срочное гистологическое исследование обнаружило метастазирование.

Замечено, что плановое исследование удалённых лимфатических узлов может помочь обнаружить микрометастазы. При единичных метастазах в лимфатические узлы или микрометастазах риск рецидива ниже. В случае метастазов в удалённые лимфатические узлы возможна адъювантная гормонотерапия, но, поскольку она сопряжена с побочными действиями, иногда можно ограничиться наблюдением, отложив гормонотерапию до момента повышение уровня ПСА.

Некоторые хирурги всегда проводят расширенную тазовую лимфаденэктомию (включая, кроме запирательных, наружные и внутренние подвздошные и крестцовые лимфатические узлы), однако такой подход требует рандомизированных исследований. В последние годы лимфаденэктомии всё чаше придают не только диагностическое, но и лечебное значение.

Отдалённые результаты

В дальнейшем наблюдении за онкологическими больными большое значение имеют патологическая стадия (рТ) с указанием чистоты хирургического края, послеоперационный уровень ПСА (биохимический рецидив), местный рецидив, метастазирование, раково-специфическая выживаемость, общая выживаемость. Безрецидивное течение заболевания зависит от клинических и патоморфологических данных. К независимым прогностическим факторам относят клиническую стадию, градацию по Глисону и уровень ПСА.

Дополнительные факторы: прорастание капсулы (экстракапсулярная экстензия), периневральная и/или лимфоваскулярная инвазия, поражение лимфатических узлов и семенных пузырьков. Отдалённые результаты РПЭ представлены в табл. 4-5.

Таблица 4-5. Отдалённые результаты радикальной простатэктомии

prosto3_12_6.jpg

* Пациенты с адъювантной лучевой терапией исключены из исследования (Walsh).
** Пациенты с адъювантной лучевой терапией включены в исследование (Catalona).

Осложнения

Общий уровень осложнений после позадилонной радикальной простатэктомии (при достаточном опыте хирурга) составляет менее 10%. Среди ранних осложнений возможны кровотечение, повреждение прямой кишки, мочеточников, запирательных нервов, несостоятельность анастомоза, пузырно-прямокишечный свищ, тромбоэмболические осложнения, патология сердечно-сосудистой системы, восходящая мочевая инфекция, лимфоцеле, несостоятельность послеоперационной раны. Среди поздних осложнений отмечают эректильную дисфункцию, недержание мочи, стриктуры уретры или анастомоза, паховые грыжи (табл. 4-6).

Таблица 4-6. Осложнения радикальной простатэктомии

prosto3_12_7.jpg

Тщательное соблюдение показаний к оперативному вмешательству снижает риск послеоперационной летальности до 0,5%. Обычно объём кровопотери не превышает 1 л. Нечастым, но тяжёлым осложнением считают повреждение мочеточника. При незначительном дефекте возможно ушивание раны и дренирование катетером (стентом). При более протяжённых повреждениях или пересечении мочеточника показана уретероцистонеостомия. Незначительный дефект прямой кишки также можно ушить двухрядным швом после девульсии ануса. Anus preater naturalis накладывают при выраженном дефекте или ранее проводимой лучевой терапии.

Функция удержания мочи восстанавливается быстрее, чем эректильная. Около половины больных сразу после операции удерживают мочу, у остальных восстановление происходит в течение года. Продолжительность и выраженность недержания мочи напрямую зависит от возраста пациента. 95% больных моложе 50 лет почти сразу способны удерживать мочу, а 85% больных в возрасте старше 75 лет страдают недержанием разной степени выраженности. При тотальном недержании мочи показано установление искусственного сфинктера. Эректильная дисфункция (импотенция) ранее возникала почти у всех больных.

На ранних стадиях возможно выполнение операции по сохранению кавернозных нервов, однако она способствует повышению риска местного рецидива и не рекомендована при низкодифференцированных опухолях, инвазии верхушки предстательной железы и при пальпируемых опухолях. Хорошие результаты даёт также одностороннее сохранение кавернозного нерва. Снизить риск импотенции помогают инъекции алпростадила в пещеристые тела в раннем послеоперационном периоде.

Клинические рекомендации по выполнению радикальной простатэктомии

Показания:

  • стадия T1bNx-0M0 при ожидаемой продолжительности жизни свыше 10 лет;
  • опухоли Т1a при очень большой (более 15 лет) ожидаемой продолжительности жизни;
  • опухоли T3a при индексе Глисона более 8 и уровне простатоспецифичного антигена более 20 нг/мл.

В стадии Т1-2 не рекомендовано назначение 3-месячного курса неоадъювантной терапии. Сохранение кавернозных нервов возможно только при низком онкологическом риске (Т1с, индекс Глисона менее 7, уровень ПСА менее 10 нг/мл). В стадии Т2a возможно выполнение простатэктомии с односторонним сохранением кавернозного нерва. Целесообразность простатэктомии при высоком риске отдалённого метастазирования, при метастазировании в лимфатические узлы, а также в сочетании с длительной гормонотерапией и адъювантной лучевой терапией изучена недостаточно.

Неоадъювантная гормонотерапия

Рак предстательной железы — андрогензависимая опухоль, поэтому неоадъювантная гормонотерапия представляет большой интерес. Попытка уменьшить размеры опухоли с помощью орхиэктомии перед простатэктомией впервые была описана ещё в 1944 г. При опухолях Т2-Т3 гормонотерапия позволяет уменьшить размеры опухоли и снизить уровень ПСА.

При неоадъювантной гормонотерапии отмечено достоверное уменьшение частоты обнаружения опухолевых клеток в крае резекции по сравнению с таковой после операций с предшествующим коротким (1,5—4 мес) курсом гормонотерапии; безрецидивная выживаемость в обоих случаях одинакова. Однако крупных исследований, оценивающих общую выживаемость, не проводили.

По некоторым данным, гормонотерапия несколько усложняет оперативное пособие, хотя и не увеличивает время операции, кровопотерю и потребность в переливании крови. Надежды на высокую эффективность более длительной гормонотерапии также не оправданы: 8-месячный курс не показал преимуществ перед 3-месячным курсом лечения. Для разработки схем неоадъювантной гормонотерапии (и, возможно, химиотерапии) при локализованных и местнораспространённых опухолях необходимы дальнейшие исследования. В настоящее время рекомендовать её в качестве стандартной подготовки к простатэктомии нельзя.

Ю.Г. Аляев
Похожие статьи
показать еще
 
Категории