Раздел медицины:
Онкология

Лучевая терапия в лечении рака предстательной железы

1982 0
Данных сравнительных исследований эффективности лучевой терапии (дистанционной или контактной) и простатэктомии при локализованном раке предстательной железы (РПЖ) до настоящего времени не получено. Считают, что отдалённые результаты лучевой терапии такие же, как при оперативном лечении, и качество жизни при этом не страдает. С 1990 г. возможности лучевой терапии расширены благодаря внедрению методики контактного облучения и объёмного планирования. В последние годы в специализированных центрах всё чаще применяют модуляцию интенсивности облучения.

В выборе тактики лечения принимают участие хирург и радиолог. Следует учитывать стадию заболевания, индекс Глисона, уровень простатоспецифичного антигена (ПСА), ожидаемую продолжительность жизни, а также побочные эффекты лечения. Больному следует сообщить всю информацию о диагнозе и возможностях лечения. Окончательное решение принимает больной. Как и при выполнении радикальной простатэктомии индекс Глисона считают наиважнейшим прогностическим фактором.

Методика облучения

Объёмное планирование полей облучения проводят на основе компьютерной томографии (КТ), выполненной в том положении, в котором больного будут облучать. Выделяют клинический объём (объём опухоли), который вместе с окружающими здоровыми тканями составляет терапевтический объём. Многолепестковые коллиматоры автоматически придают полю облучения нужную форму. Визуализация полей облучения позволяет в режиме реального времени сопоставлять фактические поля с симуляционными и исправлять отклонения, превышающие 5 мм.

Объёмное планирование помогает повысить дозу и, соответственно, эффективность облучения, не увеличивая риск возникновения осложнений. Модуляция интенсивности облучения возможна на линейном ускорителе, оснащённом современным многолепестковым коллиматором и специальной программой: движение створок коллиматора равномерно распределяет дозу в поле облучения, создавая вогнутые изодозные кривые. Лучевую терапию (независимо от методики) планируют и проводят врач-радиолог, дозиметрист, инженер-физик и программист.

Лучевая терапия при опухолях T1-2сN0M0

Для больных низкого онкологического риска (Т1а-2а, индекс Глисона менее 6, уровень ПСА менее 10 нг/мл) при дистанционном облучении доза составляет 70—72 Гр, её повышение уже не улучшает результаты. При умеренном риске (Т2b, уровень простатоспецифичного антигена — 10—20 нг/мл или индекс Глисона — 7) повышение дозы до 76—81 Гр заметно улучшает 5-летнюю безрецидивную выживаемость, не вызывая тяжёлых поздних лучевых реакций. Рандомизированные испытания показали, что в группе умеренного риска оправдано повышение дозы облучения.

В одном из исследований сравнивали действие дозы 70 и 78 Гр (соответственно при обычном и объёмном планировании) у 305 больных с опухолями Т1-3 и уровне ПСА более 10 нг/мл. При медиане времени наблюдения 40 мес 5-летняя безрецидивная выживаемость составила соответственно 48 и 75%. В другое испытание были включены 393 больных с опухолями Tlb_2b (в 75% наблюдений индекс Глисона был менее 6, уровень ПСА — менее 15 нг/мл).

В первой группе больным проводили облучение предстательной железы протонным пучком в дозе 19,8 изоГр с последующим облучением большего объема железы в дозе 50,4 Гр. Во второй группе доза облучения протонным пучком была увеличена до 28,8 изоГр. При медиане времени наблюдения 4 года 5-летняя безрецидивная выживаемость в первой группе была достоверно выше, чем во второй. Оптимальная доза пока не определена, но для повседневной практики можно рекомендовать дозу 78 Гр.

В группе высокого риска (Т2с, индекс Глисона более 7 или уровень ПСА более 20 нг/мл) повышение дозы облучения увеличивает безрецидивную выживаемость, но не предотвращает рецидивы за пределами малого таза. По данным рандомизированного испытания, включившего 206 больных (содержание ПСА — 10—40 нг/мл, индекс Глисона — не менее 7 или выход опухоли за капсулу; медиана времени наблюдения — 4,5 года), присоединение в течение 6 мес гормонотерапии к лучевой терапии е объёмным планированием достоверно повышает выживаемость, снижает риск смерти от опухоли и продлевает время до начала гормонотерапии.

Адъювантная лучевая терапия при опухолях Т3

Применение адъювантной лучевой терапии более успешно у пациентов с признаками экстракапсулярного прорастания или с положительным хирургическим краем, чем у больных с инвазией в семенные пузырьки или лимфогенным метастазированием. Если опухоль выходит за капсулу предстательной железы (рТ3), риск местного рецидива достигает 10—50%. Как упоминалось выше, риск зависит от уровня простатоспецифичного антигена, индекса Глисона, а также наличия опухолевых клеток в крае резекции.

Больные хорошо переносят адъювантную лучевую терапию: возникновение тяжёлых осложнений со стороны мочевых путей возможно в 3,5% случаев; недержание мочи и стриктуры в зоне анастомоза возникают не чаще, чем без облучения. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет 72,2% (в контрольной группе — 51,8%).

Если через 1 мес после операции уровень ПСА ниже 0,1 нг/мл и обнаружено прорастание капсулы или семенных пузырьков (pT3N0), опухолевые клетки в крае резекции, показана адъювантная лучевая терапия. Её начинают сразу после нормализации мочеиспускания и заживления раны (через 3—4 нед). Другой вариант — динамическое наблюдение в сочетании с облучением (при уровне ПСА более 0,5 нг/мл), поскольку при содержании ПСА более 1 нг/мл эффективность лучевой терапии достоверно падает. Доза облучения па ложе удалённой простаты должна составлять не менее 64 Гр. Обычно лучевую терапию проводят непосредственно после операции.

Лучевая терапия при опухолях T3-4N0M0 и Т1-4N1M0

К сожалению, несмотря на успехи ранней диагностики, такие опухоли в России наблюдают чаще, чем в развитых странах. Ввиду высокого риска микрометастазования в поле облучения нужно включать не только увеличенные (N1), но и внешне неизменённые тазовые лимфатические узлы (N0). Изолированное применение лучевой терапии в таких случаях малоэффективно, поэтому, учитывая гормонозависимый характер РПЖ, её сочетают с гормонотерапией.

Множество исследований подтверждает преимущество комбинированного лечения: снижение риска отдалённого метастазирования (за счёт уничтожения микрометастазов), усиление действия на первичную опухоль — потенциальный источник новых метастазов (путём усиления апоптоза на фоне облучения).

Профилактическое облучение тазовых лимфатических узлов

Метастазирование в тазовые лимфатические узлы ухудшает прогноз, однако рандомизированные испытания, проведённые в 1970—80-е гг., не подтвердили эффективность их профилактического облучения. Лучевое воздействие на лимфатические узлы не влияет на риск возникновения местного рецидива и выживаемость. Оценить риск метастазирования в лимфатические узлы позволяют номограммы Партина и специальная формула:

риск метастазов (%) = 2/3 ПСА + (индекс Глисона 6) х 10.

Возможна также биопсия лимфатических узлов во время лапароскопии или лапаротомии.

Модуляция интенсивности облучения

Модуляция интенсивности облучения позволяет повышать дозу до 80 Гр при равномерном распределении в опухоли и без дополнительного повреждения здоровых тканей. Наибольший опыт использования модуляции имеет Онкологический центр Слоуна—Кеттеринга в Нью-Йорке: в 1996—2001 гг. 772 больных получили здесь лучевую терапию в дозе 81—86,4 Гр. При медиане времени наблюдения 2 года (6—60 мес) риск развития среднетяжёлого лучевого проктита составил 4%, цистита — 15%; трёхлетняя безрецидивная выживаемость в группах низкого, среднего и высокого риска — соответственно 92, 86 и 81%. Метод позволяет увеличивать фракции облучения, тем самым сокращая сроки лечения (например, 70 Гр подводят 28 фракциями по 2,5 Гр за 5,5 нед).

Осложнения лучевой терапии

Вероятность развития постлучевых осложнений зависит от выбранной дозы, техники облучения, объёма облучаемых тканей и толерантности (радиочувствительности) подвергаемых облучению здоровых тканей. Обычно отмечают острые побочные реакции (во время 3-месячного облучения) и поздние лучевые осложнения (возникают в сроки от 1 мес до года после облучения). Острые реакции (проктит, диарея, кровотечение, дизурические расстройства) проходят в течение 2—6 нед после окончания облучения.

Перед началом облучения больным обязательно сообщают о риске возникновения поздних лучевых осложнений со стороны мочевых путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также об эректильной дисфункции. В испытании Европейской организации по исследованию и лечению опухолей (EORTC), проведённом в 1987-1995 гг., 415 больных (из них 90% — с опухолями Т3-4) получали лучевую терапию в дозе 70 Гр; поздние осложнения были отмечены у 377 больных (91%). Осложнения средней тяжести (изменения со стороны мочевых путей и ЖКТ; лимфостаз в нижних конечностях) были отмечены у 86 больных (23%): у 72 больных они были умеренными, у 10 — тяжёлыми и у 4 больных (1%) — смертельными. В целом, несмотря на указанные летальные исходы, тяжёлые поздние осложнения возникали редко — менее чем у 5% больных.

По данным опроса больных, лучевая терапия с объёмным планированием и модуляцией интенсивности реже вызывает импотенцию, чем оперативное лечение. Недавно проведённый метаанализ показал, что вероятность сохранения эрекции через один год после дистанционной лучевой терапии, простатэктомии с сохранением кавернозных нервов и стандартной операции составляет соответственно 55, 34 и 25%. При анализе исследований с периодом наблюдения более двух лет эти показатели снизились до 52, 25 и 25% соответственно, т.е. разрыв между лучевой терапией и операцией увеличился.

Брахитерапия (внутритканевая лучевая терапия)

Брахитерапия (контактное облучение) — безопасный и надёжный метод лечения, требующий госпитализации больного менее чем на 2 сут. Обычно его применяют при опухолях Т1b-2а, индексе Глисона менее 6, уровне простатоспецифичного антигена менее 10 нг/мл, объёме предстательной железы менее 50 см3 и минимальных нарушениях мочеиспускания.

Методика проведения

Положение больного — на спине с приподнятыми и разведёнными ногами. Обезболивание — общая или спинномозговая анестезия. Введение ультразвукового датчика — через прямую кишку. Процедура требует высокой квалификации всей бригады (хирург устанавливает иглы в предстательной железе, инженер-физик проводит дозиметрию в режиме реального времени, радиолог вводит гранулы с изотопом). Для постоянной имплантации обычно используют йод-125, при менее дифференцированных опухолях применяют палладий-103, С их помощью к опухоли подводят лозу около 160 и 120 Гр соответственно.

Данных об использовании брахитерапии при индексе Глисона 7 недостаточно, но по данным литературы, выживаемость при индексе Глисона 4 + 3 была не хуже, чем при индексе 3+4. В группах умеренного и высокого риска возможно сочетание брахитерапии с дистанционным облучением или неоадъювантной гормонотерапией. Кроме того, возможно проведение нескольких сеансов внутритканевого введения изотопов иридия-192, который позволяет быстро подвести нужную лозу (12—20 Гр за 2—4 фракции) в сочетании с дистанционным облучением в дозе 45 Гр.

По данным исследования, проведённого в 1990—1998 гг. Кливлендской клиникой и Онкологическим центром им. Слоуна— Кеттеринга (США), при опухолях Т1-2 риск рецидива через 5 лет после выполнения простатэктомии, дистанционной, брахитерапии (более 72 Гр) и сочетанной лучевой терапии примерно одинаков.

Неоадъювантная гормонотерапия при лучевой терапии

Испытание RTOG 86-10, посвященное изучению этого вопроса, включало 471 больного с опухолями T2-4Nx-0M0 (Т2 — 30% больных, Т3-4 — 70%, N0 — 91%). Гормонотерапию (флутамид по 250 мг внутрь 3 раза в сут; гозерелин по 3,6 мг подкожно каждые 4 нед) назначали в течение 2 мес до облучения и во время него. Суммарная очаговая доза облучения (СОД) на малый таз составляла 45 Гр, на предстательную железу — 20—25 Гр.

Через 8 лет на фоне комбинированного лечения было отмечено увеличение выживаемости без местного рецидива до 42 и 30% соответственно, без повышения уровня ПСА (менее 1,5 нг/мл) — до 24 и 10% и безрецидивная выживаемость — до 33 и 21%. При индексе Глисона от 2 до 6 общая выживаемость возросла до 70 и 52% соответственно.

Одновременная и адъювантная гормонотерапия

В исследовании EORTC-22863, куда вошли 415 больных с низкодифференцированными опухолями Т1-2 и опухолями T3-4N0M0, этот метод лечения сравнивали с изолированной лучевой терапией (допускали гормонотерапию при рецидиве). Гормонотерапия включала ципротсрон® (за неделю до начала облучения по 50 мг внутрь 3 раза в сут в течение 1 мес) и гозерелин (с первого дня облучения по 3,6 мг подкожно каждые 4 нед в течение 3 лет). СОД на малый таз составляла 50 Гр и дополнительно на предстательную железу — 20 Гр.

При медиане времени наблюдения 66 мес 5-летняя общая (78 и 62% соответственно) и безрецидивная (74 и 40%) выживаемость была выше на фоне комбинированного лечения. Риск возникновения местного рецидива в течение 5 лет составил соответственно 1,7 и 16,4%, доля больных без рецидива и с повышением уровня ПСА более 1,5 нг/мл — 81 и 43% соответственно.

Адъювантная гормонотерапия

Испытание RTOG 85-31 охватывало 977 больных с опухолями T3...4N0-1M0 и рТ3 (после простатэктомии). В первой группе гормонотерапию (гозерелин но 3,6 мг каждые 4 нед) проводили с последней недели облучения до возникновения рецидива, во второй сё начинали при рецидиве. В первой группе было 15% больных после радикальной простатэктомии (РПЭ), во второй — 29%, доля больных с морфологически подтверждёнными метастазами в лимфатические узлы (pN1) составила соответственно 14 и 26%.

СОД на малый таз составляла 45 Гр и дополнительно на предстательную железу — 20—25 Гр (при опухолях рТ3 СОД составляла 60—65 Гр). При медиане времени наблюдения 7,3 года выживаемость была достоверно выше в первой группе (5-летняя — 76 и 71%, 10-летняя — 53 и 38%). Из 173 больных с опухолями pN1 комбинированное лечение получали 95 человек; 5-летняя выживаемость без увеличения уровня ПСА (менее 1,5 нг/мл) у них была достоверно выше, чем при проведении отсроченной гормонотерапии.

Неоадъювантная, одновременная и адъювантная гормонотерапия

Исследование RTOG 92-02, проведённое на 1554 больных, сравнивало длительную гормонотерапию (2 мес до, во время облучения и 2 года после нею) с более коротким курсом (до и во время облучения). При медиане времени наблюдения 5,8 года в первой группе безрецидивная выживаемость была достоверно выше. Пятилетняя выживаемость была одинаковой (80 и 78,5%), но дополнительный анализ показал её увеличение при индексе Глисона 8—10 до 81 и 70,7% соответственно.

Клинические рекомендации по лучевой терапии

  • При опухолях низкого онкологического риска лучевая терапия с объёмным планированием (с модуляцией интенсивности или без) рекомендована даже у молодых больных, отказывающихся от операции.
  • При опухолях умеренного онкологического риска оправдано повышение СОД.
  • При опухолях высокого онкологического риска показан также короткий курс гормонотерапии до и во время облучения.
  • Брахитерапия показана при низком онкологическом риске, объёме предстательной железы менее 50 см3 без предшествующей трансуретральной резекции, при минимальных нарушениях мочеиспускания.

Адъювантная лучевая терапия при опухолях pT3a-bN0M0 увеличивает безрецидивный период. Альтернативный подход — облучение при рецидиве, по достижении уровня ПСА 1 — 1,5 нг/мл. При местнораспространённых опухолях выживаемость растёт при сочетании облучения с гормонотерапией в течение 2-3 лет. При опухолях T2c-T3Nx-0 и индексе Глисона 2—6 достаточно короткого курса гормонотерапии (перед облучением и во время него).

Малоинвазивные методы лечения

Ещё несколько лет назад в арсенале уролога и онколога при раке предстательной железы была только билатеральная орхидэктомия. В начале 1990-х гг. прошлого века в США и странах Европы значительно выросла доля ранних форм рака, причём как среди молодых, так и среди лиц пожилого и старческого возраста. Всё чаще на окончательный выбор метода лечения влияло мнение больного. Пациенты должны получать полную достоверную информацию о возможных вариантах лечения и иметь возможность выбора. Достаточно часто больные отдают предпочтение чуть менее эффективным, но более щадящим методам, чем травматичной простатэктомии. Это послужило толчком к развитию новых эффективных малоинвазивных методик.

В качестве альтернативы простатэктомии и лучевой терапии при локализованном РПЖ были предложены крио- и ультразвуковая деструкция опухоли. Последний метод вошёл в рекомендации Ассоциации урологов Франции, а криодеструкция — в рекомендации Американской ассоциации урологов. Оба метода относят к малоинвазивным вмешательствам и, теоретически не уступая операции и облучению, сопряжены с меньшим риском осложнений.

Криодеструкция

Известны следующие механизмы гибели клеток при замораживании:

  • дегидратация, связанная с денатурацией белка;
  • разрыв клеточных мембран кристаллами льда;
  • замедление кровотока и тромбоз капилляров с нарушением микроциркуляции и ишемией;
  • апоптоз.

Под контролем трансректального УЗИ в предстательную железу вводят 12—15 игл для охлаждения диаметром 17 G. На уровне шейки мочевого пузыря и наружного сфинктера прямой кишки устанавливают датчики температуры, в мочеиспускательный канал вводят нагреватель. Проводят два цикла заморозки и оттаивания (температура в толще железы и в области сосудисто-нервных пучков падает до —40 °С).

Криодеструкцию лучше проводить больным с низким онкологическим риском. Объём железы не должен превышать 40 см3 (в противном случае, чтобы не вводить иглы для заморозки под лобковый симфиз, начинают с гормонотерапии), уровень простатоспецифичного антигена — не более 20 нг/мл и индекс Глисона — не более 6. Поскольку данных о 10- и 15-летних отдалённых результатах практически нет, больным с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет необходимо сообщать, что отдалённые результаты метода изучены недостаточно. Говоря об эффективности различных новых методов лечения, нужно помнить, что риск смерти от локализованного РПЖ в течение 10 лет после простатэктомии составляет лишь 2,4%.

Оценивать эффективность криодеструкции по динамике содержания ПСА сложно, так как критерии рецидива при использовании различной аппаратуры неодинаковы. Например, при использовании аппаратуры второго поколения в группе из 975 больных 5-летняя безрецидивная выживаемость в группах низкого, среднего и высокого риска составила соответственно 60, 45 и 36% (если рецидивом считать подъем уровня ПСА более 0,5 нг/мл) или 76, 71 и 61% (если рецидивом считать уровень ПСА около 1 нг/мл). Применение критериев Американского общества лечебной радиологии и онкологии (ASTRO), где рецидивом считают три последовательных повышения содержания ПСА, демонстрирует 7-летнюю безрецидивную выживаемость у 92% больных.

Криодеструкция с сохранением кавернозных нервов возможна при замораживании той половины железы, которая поражена опухолью. Нарушение эрекции возникает примерно у 80% больных (независимо от использованной методики). При использовании аппаратуры третьего поколения отторжение тканей возникает у 3% больных, недержание мочи — у 4,4, задержка мочи — у 2, боль в низу живота — у 1,4% больных. Риск развития мочевого свища не превышает 0,2%. Примерно в 5% случаев возникает обструкция мочеиспускательного канала, требующая трансуретральной резекции предстательной железы.

По данным анкетирования, большинство функциональных нарушений, вызванных криодеструкцией, проходит в течение года. В следующие два года достоверных изменений уже не происходит. Через три года после криодеструкции половую жизнь могут вести 37% больных. Криодеструкция возможна в группах низкого (Т1-2а, индекс Глисона менее 6, уровень простатоспецифичного антигена менее 10 нг/мл) и среднего риска (Т2b, уровень ПСА 10—20 нг/мл или индекс Глисона 7). Объём предстательной железы не должен превышать 40 см3.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость в группе низкого риска ниже, чем после выполнения простатэктомии, но данных об отдалённых результатах нет и об этом следует сообщать больным.

Высокоинтенсивная сфокусированная ультразвуковая аблация предстательной железы (HIFU-терапия)

Ультразвуковые волны высокой интенсивности разрушают опухоль с помощью нагревания и акустической кавитации. Опухоль нагревают до 65 °С, что вызывает коагуляционный (сухой) некроз. Процедуру проводят под общей или спинномозговой анестезией, в положении на боку. Разрушение каждых 10 г ткани железы занимает около 1 ч. Как и в случае криодеструкции, интерпретацию результатов ультразвуковой деструкции осложняет отсутствие общепринятых критериев эффективности. Кроме того, литературные данные позволяют судить об исследованиях, проведённых лишь на 10 тыс. больных.

Практически у всех больных возникает задержка мочи, что требует катетеризации мочевого пузыря в течение 7—10 дней либо наложения эпицистостомы на 12—35 дней. Недержание мочи лёгкой или умеренной степени при нагрузке отмечают 12% больных. Для устранения обструкции мочеиспускательного канала часто необходима трансуретральная резекция предстательной железы или рассечение шейки мочевого пузыря. Оптимальным считают одномоментное выполнение обеих процедур. Риск импотенции составляет 55—70%. HIFU-терапия и криодеструкция могут быть альтернативой операции у больных с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет или при выполнении ее по желанию пациента.

Гормонотерапия

Ещё в 1941 г. установлена гормональная природа РПЖ, поскольку кастрация и введение эстрогенов замедляло течение метастазирующих опухолей. С этого времени антиандрогенную терапию считают основой лечения поздних стадий рака предстательной железы. Однако режимы и схемы терапии четко не определены. Гормональную терапию назначают на ранних стадиях заболевания, при рецидивах, а также молодым больным как в составе комбинированного лечения, так и в виде самостоятельного метода. Хотя гормонотерапия приносит хороший симптоматический эффект, не доказано, что она влияет на продолжительность жизни.


Рост и функционирование предстательной железы требует стимуляции андрогенами. Тестостерон, не будучи канцерогеном, усиливает пролиферацию опухолевых клеток. Большую часть андрогенов продуцируют яички и лишь 5—10% андрогенов (андростендион, дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерона сульфат) вырабатывают надпочечники. Секрецию тестостерона регулирует гипоталамо-гипофизарно-гонадная система. Гонадолиберин, выделяемый гипоталамусом, стимулирует выброс лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона передней долей гипофиза. Под действием лютеинизирующего гормона клетки Лейдига яичек синтезируют тестостерон.

В клетках предстательной железы под действием 5α-редуктазы он трансформируется в дигидротестостерон, превосходящий тестостерон по андрогенной активности в 10 раз. В периферических тканях ароматаза катализирует превращение тестостерона в эстрадиол и оба они обеспечивают отрицательную обратную связь, угнетая секрецию лютеинизирующего гормона. При отсутствии андрогенов клетки предстательной железы подвержены апоптозу (программированной смерти). Под антиандрогенной терапией понимают любое лечение, нарушающее действие андрогенов.

Нарушить действие андрогенов можно путем подавления их секреции в яичках (с помощью хирургической или медикаментозной кастрации) или блокадой андрогеновых рецепторов в предстательной железе (с помощью антиандрогенов). Возможно сочетанное применение этих методов.

Орхиэктомия

Хирургическую кастрацию до сих пор считают «золотым стандартом», с которым сравнивают другие виды гормонотерапии. Двусторонняя орхиэктомия снижает уровень тестостерона на 95%, но не до нуля. Орхиэктомия — обычная или подкапсульная (с сохранением белочной оболочки и придатка яичка) — простая операция, практически лишённая осложнений и легко выполнимая под местной анестезией. Основной недостаток орхиэктомии — психологическая травма, в связи с которой некоторые мужчины не готовы согласиться на такую операцию. В последние годы к орхиэктомии прибегают реже, что связано с ранней диагностикой и разработкой не менее эффективной медикаментозной кастрации.

Эстрогены

Эстрогены подавляют секрецию гонадолиберина, ускоряют инактивацию андрогенов и, по экспериментальным данным, оказывают прямое цитотоксическое действие на эпителий предстательной железы. Обычно применяют диэтилстильбэстрол. Ранее рекомендовали назначать его по 5 мг/сут внутрь, но из-за образования при первом прохождении через печень метаболитов, вызывающих тромбоз, часто возникали сердечно-сосудистые осложнения (основная причина высокой летальности). Были попытки назначения диэтилстильбэстрола по 3 и 1 мг/сут. По эффективности оно было сопоставимо с орхиэктомией, но риск осложнений всё равно был значительно выше. В связи с этим, после открытия антиандрогенов и аналогов гонадолиберина, диэтилстильбэстрол утратил популярность.

В возобновлении интереса к эстрогенам сыграли роль три фактора:

  • эстрогены не вызывают остеопороз и когнитивные нарушения (в отличие от аналогов гонадолиберина);
  • частота ремиссий (снижение уровня ПСА) на фоне применения диэтилстильбэстрола и дифосфата диэтилстильбэстрола достигает 86%;
  • открыты эстрогеновые рецепторы, участвующие в патогенезе опухолей.

Для уменьшения побочного действия эстрогенов на сердечнососудистую систему рекомендовано вводить их парентерально (минуя печень) и сочетать с приёмом кардиопротекторов. В скандинавском испытании, которое включало 917 больных и сравнивало эффективность внутримышечного введения полиэстрадиола фосфата и флутамида с орхиэктомией или терапией трипторелином, выживаемость и риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний были одинаковыми, хотя полиэстрадиола фосфат намного чаще вызывал сердечно-сосудистые осложнения. При добавлении к диэтилстильбэстролу (по 1—3 мг/сут) низких доз варфарина (по 1 мг/сут) или ацетилсалициловой кислоты (по 75—100 мг/сут) риск сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоэмболии лёгочной артерии оставался высоким.

Метаанализ подтвердил одинаковую эффективность диэтилстильбэстрола и орхиэктомии, однако побочные эффекты, возникающие даже при назначении низких доз препарата, мешают его широкому применению. В заключение можно сказать, что для дальнейшего применения эстрогенов в качестве гормонотерапии первой линии необходимы дополнительные исследования.

Аналоги гонадолиберина

Аналоги гонадолиберина длительного действия (бусерелин, гозерелин, лейпрорелин и трипторелин) применяют уже около 25 лет, в настоящее время это основной вид гормонотерапии.

Эти препараты вводят один раз в 1, 2 или 3 мес. Они стимулируют рецепторы гонадолиберина гипофиза и вызывают короткий всплеск секреции лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и тестостерона (через 2—3 сут после первой инъекции; продолжительность действия — до конца первой недели). Длительное лечение уменьшает количество рецепторов гонадолиберина и в итоге подавляет выработку вышеперечисленных гормонов. Уровень тестостерона падает до посткастрационного через 2—4 нед, но у 10% больных этот эффект отсутствует.

По данным метаанализа, аналоги гонадолиберина по эффективности соответствуют орхиэктомии и диэтилстильбэстролу. Косвенные сравнения показывают, что все препараты этой группы равноценны.

В настоящее время аналоги гонадолиберина служат стандартным видом гормонотерапии, поскольку они лишены недостатков орхиэктомии (операция, психологическая травма) и диэтилстильбэстрола (кардиотоксичность). Их важный недостаток — риск обострения из-за короткого выброса тестостерона: усиление боли в костях, сдавление спинного мозга, обструкция мочеиспускательного канала (вплоть до почечной недостаточности), инфаркт, тромбоэмболия лёгочной артерии (вследствие повышения свертываемости крови), Однако подавляющее большинство обострений происходит у небольшой группы больных (4—10%) с опухолями М1, имеющих массивные, клинически выраженные метастазы в костях.

Намного чаще отмечают лишь бессимптомное повышение уровня ПСА или патологию при сцинтиграфии костей. Одновременное назначение антиандрогенов заметно снижает риск обострения, по не исключает его полностью. Антиандрогены назначают со дня введения аналога гонадолиберина и отменяют через 2 нед. При угрозе сдавления спинного мозга прибегают к немедленному снижению уровня тестостерона с помощью орхиэктомии или антагонистов гонадолиберина.

Антагонисты гонадолиберина

Эти препараты конкурируют с гонадолиберином за его рецепторы в гипофизе и сразу снижают уровень лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и тестостерона. Наряду с этим важным преимуществом антагонисты не лишены и недостатков: многие из них вызывают угрожающие жизни аллергические реакции, кроме того, не разработаны препараты длительного действия.

Сравнение антагониста гонадолиберина абареликса с лейпрорелином и сочетанием лейпрорелина и бикалутамида показало одинаковое снижение уровня тестостерона и ПСА (без его преходящего повышения). Побочные эффекты (включая аллергические реакции) сопоставимы при использовании всех препаратов. Отдалённые результаты их применения пока не получены. Абареликс недавно был разрешён к применению в США, но лишь в тех случаях, когда нарушения, связанные с метастазами, делают невозможным использование других методов лечения.

Антиандрогены

Антиандрогены конкурируют с тестостероном и дигидротестостероном за связывание с андрогеновыми рецепторами, что ведёт к апоптозу опухолевых клеток. Выделяют нестероидные, или чистые (нилутамид, флутамид, бикапутамид), и стероидные антиандрогены (ципротерон, мегестрол, медроксипрогестерон). Если первые только блокируют андрогеновые рецепторы и не снижают уровень тестостерона (иногда он даже несколько возрастает), то последние оказывают еще и прогестагенное действие, подавляя секреторную активность гипофиза.

Стероидные антиандрогены

Стероидные антиандрогены — синтетические аналоги гидроксипрогестерона, блокаторы андрогеновых рецепторов. Кроме того, оказывая прогестагенное действие, они подавляют выброс лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и угнетают функцию надпочечников. Мегестрол в высоких дозах оказывает цитотоксическое действие. Снижение уровня тестостерона, возникающее при приёме стероидных антиандрогенов, приводит к импотенции, ослаблению либидо и иногда — к гинекомастии. Кроме того, возможны нарушения функций печени и сердечно-сосудистой системы (на фоне терапии ципротероном® их риск достигает 40%).

Ципротерон® — первый широко используемый препарат из этой группы. В единственном испытании, сравнивавшем его с медикаментозной кастрацией, выживаемость на фоне ципротерона® была достоверно ниже, чем при использовании гозерелина. Исследование, в котором сравнивали монотерапию разными антиандрогенами (EORTC-30892), охватывало 310 больных. Оно показало одинаковую выживаемость на фоне применения ципротерона® и флутамида при медиане времени наблюдения 8,6 года.

Нестероидные антиандрогены

Возможна терапия антиандрогенами в режиме монотерапии, так как больные переносят её лучше, чем кастрацию. Антиандрогены не снижают уровень тестостерона, что предотвращает слабость, остеопороз и утрату полового влечения у больных. Гинекомастия, боль в сосках и приливы на фоне приёма бикалутамида и флутамида возникают с одинаковой частотой, однако другие побочные эффекты бикалутамид вызывает реже, чем флутамид.

Монотерапию флутамидом изучают уже более двадцати лет, но исследования по определению наиболее эффективной дозы препарата не проведены. Активные метаболиты флутамида имеют период полувыведения 5—6 ч и для поддержания терапевтической концентрации препарат назначают 3 раза в сутки (суточная доза — 750 мг). Основное достоинство флутамида — сохранение эрекции у 80% больных. Впрочем, через 7 лет от начала лечения половую жизнь могут вести не более 20% больных.

Выживаемость при монотерапии флутамидом такая же, как при орхиэктомии или комбинированной гормонотерапии. Особые побочные действия флутамида — диарея и повышение активности печёночных ферментов; описаны случаи смерти от печёночной недостаточности.

Первоначально бикалутамид назначали в виде монотерапии по 50 мг/сут (часто в сочетании с аналогами гонадолиберина), что снизило выживаемость на 3 мес по сравнению с кастрацией, В дозе 150 мг/сут бикалутамид ведёт к снижению уровня простатоспецифичного антигена в той же мерс, что и кастрация, причём без ухудшения переносимости. Монотерапию бикалутамидом (по 150 мг/сут) сравнивали с хирургической и медикаментозной кастрацией в двух крупных исследованиях, охватывавших 1435 больных.

При метастазирующих опухолях бикалутамид уступал кастрации, но медиана выживаемости отличалась всего на 6 нед. Дополнительный анализ показал, что кастрация была эффективнее только у больных с очень высоким исходным уровнем ПСА (более 400 нг/мл). При местнораспространённых опухолях выживаемость достоверно не менялась.

По данным крупного испытания (Early Prostate Cancer Programme), включавшего 8113 больных без отдалённых метастазов, добавление бикалугамида в дозе 150 мг/сут к стандартному лечению (простатэктомия, лучевая терапия или динамическое наблюдение) снижает риск прогрессирования или рецидива на 42% (медиана времени наблюдения — 3 года). Когда медиана достигла 5,4 года, эффект бикалугамида при местнораспространённых опухолях стал ещё более выраженным, но у больных с локализованными опухолями выживаемость на фоне бикалутамида оказалась ниже, чем на фоне плацебо.

Таким образом, бикалутамид в высоких дозах служит альтернативой кастрации при местнораспространённых опухолях и в ряде случаев при метастазирующих опухолях, но при локализованном процессе его не назначают.

Комбинированная гормонотерапия

Кастрация снижает уровень тестостерона на 95%, но существуют надпочечниковые андрогены, которые превращаются в дигидротестостерон в предстательной железе. Добавление антиандрогенов (комбинированная гормонотерапия или максимальная андрогенная блокада) позволяет устранить этот эффект. По сравнению с кастрацией комбинированная гормонотерапия повышает 5-летнюю выживаемость менее чем на 5%.

Сочетание антиандрогенов с финастеридом

Финастерид (ингибитор 5α-редуктазы) снижает уровень дигидротестостерона в предстательной железе, а антиандрогены блокируют связывание последнего с рецепторами. Уровень тестостерона в крови при этом остаётся нормальным, что улучшает переносимость лечения (сохраняется потенция). Сочетание финастерида и андрогенов особенно подходит тем больным, которые основное значение придают качеству жизни. Однако пока нет отдалённых результатов и данных рандомизированных испытаний, поэтому такое лечение носит экспериментальный характер.

Интермиттирующая гормонотерапия

Антиандрогенная терапия не способна ликвидировать все опухолевые клетки, и рано или поздно (примерно через два года) опухоль вырабатывает устойчивость к гормонотерапии. По экспериментальным данным, устойчивость может возникать очень рано в связи с адаптацией стволовых клеток опухоли. Теоретически, в случае прекращения гормонотерапии до возникновения устойчивых клеток, дальнейший рост опухоли будут поддерживать только гормонозависимые стволовые клетки, и возобновление гормонотерапии вновь вызовет ремиссию; таким образом, перерывы в гормонотерапии способны замедлить возникновение устойчивости.

Кроме того, такое лечение больные будут переносить лучше. В предварительных испытаниях интермиттирующая гормонотерапия оказывала симптоматическое действие и снижала уровень ПСА в той же мере, что и постоянная комбинированная гормонотерапия, однако рандомизированные исследования пока не завершены. Таким образом, хотя этот метод широко применяют в разных группах больных, его пока следует считать экспериментальным.

Отсроченная гормонотерапия

До настоящего момента не установлено оптимальное время начала гормонотерапии, а также влияние откладывания (до возникновения симптомов прогрессирования) её на качество жизни и выживаемость при неоперабельных опухолях.

По данным отчёта Управления по улучшению качества медицинской помощи (США), ранняя гормонотерапия повышает выживаемость лишь в отдельных случаях, где она была основным методом лечения, но в целом достоверных различий нет. Немедленная гормонотерапия достоверно снижала риск прогрессирования и связанных с ним осложнений, но мало влияла па выживаемость: 5-летняя выживаемость и риск смерти от опухоли достоверно не отличались, а 10-летняя выживаемость была выше лишь на 5,5%.

Учитывая эти данные, Американское общество по клинической онкологии не даёт рекомендаций по времени начала гормонотерапии. По данным ряда испытаний, одновременная и адъювантная гормонотерапия на фоне облучения достоверно продлевает время до прогрессирования и выживаемость по сравнению с облучением и отсроченной гормонотерапией при прогрессировании заболевания (табл. 4-7).

Таблица 4-7. Показания для гормонотерапии

prosto3_12_8.jpg

При отдалённых метастазах медиана выживаемости составляет 28—53 мес, лишь 7% больных выживают в течение 10 лет. Прогноз зависит от исходного уровня ПСА, индекса Глисона, количества метастазов и наличия боли в костях. При опухолях T3-4N0M0 медиана выживаемости часто превышает 10 лет.

При длительной гормонотерапии, особенно у относительно молодых больных, ведущих половую жизнь, решающее значение приобретает переносимость лечения. В связи с этим всё большее внимание уделяют монотерапии нестероидными андрогенами (бикалутамидом), позволяющей сохранять нормальный уровень тестостерона и обладающей умеренными побочными эффектами.

Побочные эффекты длительной антиандрогенной терапии известны уже давно (табл. 4-8). Некоторые из них снижают качество жизни (особенно у молодых пациентов), усугубляют течение сопутствующих заболеваний в пожилом возрасте.

Таблица 4-8. Побочные эффекты антиандрогенной терапии

prosto3_12_9.jpg

Качество жизни на фоне проведения гормонотерапии изучено недостаточно. Первая попытка получить субъективную оценку физического состояния больного была предпринята Д.А. Карновским (1947), который предложил индекс для оценки качества жизни у больных РПЖ. Это суммарный показатель функции органов и систем пациента, который позволяет объективно оценить эффективность и безопасность лечения, а также служит прогностическим критерием течения РПЖ. Диапазон градаций — от 100% (нормальное состояние, отсутствие признаков и симптомов болезни) до 0 (смерть).

Сочетание орхиэктомии и флутамида ухудшает качество жизни по сравнению с орхиэктомией и плацебо, что связано с возникновением эмоциональных нарушений и диареи. Немедленная гормонотерапия (орхиэктомия, аналоги гонадолиберина или комбинированное лечение) ухудшает качество жизни по сравнению с отсроченной вследствие возникновения слабости, эмоциональных нарушений и снижения работоспособности.

При терапии аналогами гонадолиберина (независимо от стадии) больные чаще отмечают плохое самочувствие, тревожность и реже испытывают ощущение положительного эффекта от лечения, чем после орхиэктомии. При сравнении гормонотерапии (лейпрорелин, гозерелин или ципротерон®) и динамического наблюдения на поздних стадиях заболевания лечение чаще вызывало импотенцию и снижение интеллекта, однако эмоциональные нарушения обычно отмечали на фоне приёма ципротерона®.

В рандомизированном испытании, сравнивавшем эффективность бикалутамида и кастрации, оценивалось качество жизни. Оценивали десять параметров: половое влечение, эрекцию, работоспособность, настроение, энергичность, общение, ограничение активности, боль, длительность постельного режима и общее самочувствие. Период наблюдения — один год. Как при отдалённых метастазах, так и при местнораспространённых опухолях бикалутамид меньше снижал работоспособность и половое влечение, чем кастрация.

Дополнительный анализ показал, что у больных, которые до исследования вели половую жизнь, на фоне бикалутамида чаще сохранялось половое влечение и ощущение своей привлекательности. Известно, что монотерапия бикалутамидом (в отличие от медикаментозной кастрации) позволяет избежать развитие остеопороза. Самые частые побочные эффекты антиандрогенов — гинекомастия и боль в сосках (у 66 и 73% больных на фоне приёма бикалутамида). Их возникновение связано с нарушением баланса между андрогенами и эстрогенами в молочных железах. Эти симптомы больные переносят довольно легко и редко требуют отмены лечения. Их обычно купируют лучевой терапией на зону молочных желёз, иногда её проводят непосредственно перед назначением антиандрогенов.

По соотношению стоимости и эффективности орхиэктомия превосходит другие методы (особенно если её проводить при возникновении симптомов, связанных с метастазированием). Она обеспечивает самый длительный период сравнительно полноценной жизни. Наименее выгодный метод — комбинированная гормонотерапия, увеличение выживаемости при её назначении экономически очень затратно.

На поздних стадиях болезни гормонотерапия замедляет прогрессирование РПЖ, предотвращает осложнения и оказывает симптоматическое действие; увеличение выживаемости не доказано. Орхиэктомия и различные варианты медикаментозной кастрации (аналоги гопадолиберина, диэтилстильбэстрол) в этом случае одинаково эффективны.

При местнораспространённых опухолях нестероидные антиандрогены в виде монотерапии по эффективности не уступают кастрации. Сочетание кастрации и приёма нестероидных антиандрогенов (комбинированная гормонотерапия) несколько увеличивает выживаемость, но тяжело переносится больными. Эффективность периодической гормонотерапии и сочетанного применения антиандрогенов с финастеридом не доказана.

На поздних стадиях немедленное начало гормонотерапии снижает риск прогрессирования и связанных с ним осложнений (по сравнению с отсроченной гормонотерапией).

Ю.Г. Аляев
Похожие статьи
показать еще
 
Категории