Раздел медицины:
Онкология

Лечение рака предстательной железы: орхиэктомия, эстрогенотерапия, антиандрогены

1284 0

Двусторонняя орхиэктомия

Двусторонняя орхиэктомия, тотальная или субкапсулярная (с сохранением белочной оболочки и придатка яичка), — легко выполнимая хирургическая операция, которая может проводиться под местной анестезией и практически не имеет осложнений.

Это наиболее быстрый (менее 12 ч) способ достичь кастрационного уровня тестостерона.

Андрогенная депривация хирургическим способом необратима.

Еще один важный недостаток метода — негативный психологический эффект: некоторые мужчины считают ее оскорбительной и недопустимой. В последнее время популярность двусторонней орхиэктомии уменьшается, вероятно, в связи с увеличением доли рака предстательной железы (РПЖ) более ранней стадии и появлением сопоставимых методов медикаментозной кастрации.

Эстрогенотерапия

Влияние эстрогенов выражается в нескольких функциях: прямое подавление функций клеток Лейдига:

• прямое цитотоксическое действие на эпителий предстательной железы (только в экспериментах in vitro); понижающая регуляция секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ);

• инактивация андрогенов,

Диэтилстилбэстрол (ДЭС) — наиболее часто используемый эстроген. В ранних исследованиях, проведенных группой VACURG, изучали прием внутрь ДЭС в дозе 5 мг/сут (поскольку эту дозу применяли при максимальной андрогенной блокады (МАБ)). Однако такая дозировка была сопряжена с высоким уровнем осложнений со стороны сердечнососудистой системы и смертности, что связано с метаболизмом ДЭС в печени и образованием тромбогенных метаболитов.

По этой причине были проведены исследования приема ДЭС внутрь в более низких дозах — 3 и 1 мг. Оба режима показали терапевтическую эффективность, сопоставимую с эффективностью орхиэктомии, тем не менее при терапии ДЭС в дозе 3 мг оставался высоким риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Несмотря на то что частота развития осложнений при терапии ДЭС в дозе 1 мг/сут была значительно ниже, чем при назначении 5 мг/сут, риск осложнений был намного выше по сравнению с хирургической кастрацией.

По этим причинам и в связи с появлением агонистов ГнРГ и антиандрогенов эстрогенотерапию в последнее время назначают крайне ограниченно. Однако интерес использования эстрогенов как второй линии гормонотерапии существует.

Возвращение интереса к эстрогенной терапии РПЖ обусловлено тремя основными причинами:

• недавно открыт эстрогеновый рецептор р1, который, как считают, играет важную роль в онкогенезе РПЖ;

• использование агонистов ГнРГ сопряжено с риском развития серьезных побочных эффектов, и их длительное массовое применение является дорогостоящим, тогда как эстрогены эффективно снижают количество тестостерона и не приводят к уменьшению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и когнитивной функции;

• в исследованиях II фазы показано, что у больных гормонорезистентным раком предстательной железы (ГРПЖ) производные эстрогена (ДЭС, ДЭС-дифосфат) могут способствовать снижению концентрации простатического специфического антигена (ПСА) в 86% случаев.

Для предотвращения развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы — основного побочного эффекта эстрогенной терапии — используют две основные стратегии:

• парентеральное применение, чтобы снизить количество образующихся в печени токсичных метаболитов;
• использование кардиопротекторов.

В ходе проспективного рандомизированного исследования Scandinavian Prostatic Cancer Group Smdy 5, включавшего более 900 больных метастатическим РПЖ, проведено сравнение парентерального эстрогена (полиэстрадиола фосфата) и МАБ (орхиэктомия или применение антагонистов ГнРГ в комбинации с флутамидом).

Исследование не показало существенных отличий опухолево-специфической выживаемости и общей выживаемости (ОВ) в двух группах, кроме того, у больных, получавших эстрогенное лечение, не отмечено повышенного риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее частота нелетальных осложнений сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца и сердечно-сосудистая недостаточность) была значительно выше в группе эстрогенной терапии.

Кроме того, в недавно проведенных некрупных исследованиях II фазы, включавших больных распространенным РПЖ и ГРПЖ, также регистрировали развитие тромбоэмболических осложнений. Эти исследования оценили эффективность ДЭС (1 или 3 мг/сут) в комбинации с низкими дозами варфарина (1 мг/сут) или ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (75-100 мг/сут) для профилактики развития осложнений сердечно-сосудистой системы.

Применение ДЭС — один из классических методов гормонотерапии (ГТ). Эффективность данной терапии была продемонстрирована много лет назад, а результаты недавних крупных метаанализов подтвердили ее эффективность, соответствующую двусторонней орхиэктомии. Однако риск сердечно-сосудистых осложнений при назначении ДЭС даже в низких дозах остается высоким. Необходимо проведение дополнительных исследований, прежде чем эстрогены можно будет вновь использовать в клинической практике в качестве терапии первой линии.

Агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона

Агонисты ГнРГ (бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин) используют в лекарственной терапии распространенного РПЖ уже более 15 лет как основной вид антиандрогенной терапии (ААТ). Эти препараты — синтетические аналоги естественного ГнРГ, обычно их применяют в качестве депо-инъекций 1 раз в 1, 2, 3 или 6 мес. Они изначально стимулируют ГнРГ —рецепторы гипофиза, что приводит к временному повышению концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Это, в свою очередь, повышает синтез тестостерона (выброс тестостерона, или феномен «вспышки»), который начинается на 2-3-й день после первой инъекции и продолжается на протяжении 1 нед от начала терапии. Длительная стимуляция гипофиза аналогами ГнРГ в конечном счете приводит к снижению регуляции ГнРГ-рецепторов.

Это сопровождается снижением секреции ЛГ, ФСГ гипофизом и, как следствие, тестостерона, так что концентрация тестостерона достигает кастрационного уровня в течение 2-4 нед от начала терапии. Однако, как показали исследования, приблизительно у 10% больных, получающих терапию агонистами ГнРГ, концентрация тестостерона не понижается до кастрационного уровня.

Проведенный недавно крупный метаанализ показал, что изолированная ААТ с использованием агонистов ГнРГ не уступает по эффективности орхиэктомии и терапии ДЭС. Данные результаты ставят под сомнение клиническую важность использования порогового кастрационного уровня тестостерона 20 нг/дл вместо 50 нг/дл. Кроме того, был сделан вывод, хотя и основанный только на данных непрямого сравнения, что все используемые агонисты ГнРГ имеют одинаковую эффективность.

В настоящее время терапия агонистами ГнРГ служит стандартным методом ГТ, поскольку применение данных препаратов не сопровождается физическим и психологическим дискомфортом, как при орхиэктомии, и не приводит к сердечно-сосудистым осложнениям, как терапия ДЭС.

Однако основная проблема терапии агонистами ГнРГ заключается в потенциально пагубном воздействии, связанном с феноменом «вспышки» у больных распространенным РПЖ, что проявляется в виде усиления костных болей, задержки мочеиспускания, почечной недостаточности, компрессии спинного мозга, а также летальными сердечно-сосудистыми осложнениями вследствие механизмов гиперкоагуляции.

Проведенный недавно анализ показал, что клинический феномен «вспышки» следует рассматривать отдельно от более распространенной биохимической «вспышки», то есть повышения содержания ПСА, а также от видимого на рентгенограмме прогрессирования при отсутствии клинических симптомов. Обзор также установил, что клинический феномен «вспышки» может быть отмечен у пациентов с обширным поражением костной ткани и выраженными симптомами, что составляет лишь 4-10% больных РПЖ стадии М1.

Проведение ААТ перед введением аналогов ГнРГ позволяет свести к минимуму клиническое прогрессирование заболевания, однако не дает возможности исключить его полностью. ААТ следует начинать в тот же день, когда выполнена инъекция агониста ГнРГ, и продолжать на протяжении 2 нед. Однако для больных с угрозой развития компрессии спинного мозга следует рассмотреть другие возможные методы быстрого снижения количества тестостерона, такие как двусторонняя орхиэктомия или назначение антагонистов ГнРГ. Также мини-вспышки отмечали при длительном применении агонистов ГнРГ, однако их клинический эффект не изучен.

Антагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона

В противоположность агонистам ГнРГ антагонисты ГнРГ конкурентно связываются с рецепторами ГнРГ в гипофизе. Такое связывание приводит к быстрому снижению секреции ЛГ, ФСГ и тестостерона без развития феномена «вспышки». С учетом этих предположительных преимуществ использование aнтагонистов ГнРГ считали очень перспективным. Однако по практическим причинам клинические исследования этих препаратов не проводились. Зачастую применение антагонистов ГнРГ сопровождалось развитием серьезных аллергических реакций, и до недавнего времени не существовало депо-форм этих препаратов.

Абареликс

Недавно проведено два исследования III фазы по сравнению эффективности ГнРГ-антагониста абареликса, ГнРГ-агониста лейпрорелина и МАБ у больных метастатическим или рецидивным РПЖ.

Оба исследования не показали существенных различий в достижении и поддерживании кастрационного уровня тестостерона и снижения концентрации ПСА в сыворотке крови. Биохимический феномен «вспышки» не отмечен у больных, получавших абареликс, а частота серьезных нежелательных явлений (включая аллергические реакции) во всех группах существенно не отличалась.

Данные по выживаемости и отдаленным результатам безопасности терапии пока не получены. Абареликс недавно одобрен Федеральной службой США, контролирующей производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (FDA), к применению у больных РПЖ, но только при метастатической стадии и выраженных симптомах, при которых нет альтернативных методов лечения.

Дегареликс

Дегареликс — еще один ГнРГ-антагонист, продемонстрировавший предварительные положительные результаты при использовании в виде подкожных инъекций 1 раз в месяц. После исследования II фазы было проведено крупное рандомизированное исследование, включавшее 610 пациентов, чтобы подтвердить сопоставимую эффективность и определить оптимальную дозу. В ходе исследования сравнивали применение инъекций дегареликса в 2 дозах и 7,5-месячного курса инъекций лейпрорелина.

Результаты исследования показали, что оптимальная дозировка дегареликса — инъекция 240 мг в первый месяц, затем по 80 мг 1 раз в месяц. Более чем у 95% больных отмечен кастрационный уровень через 3 дня после инъекции, при этом зарегистрировано снижение концентрации ПСА уже через 14 дней. Аллергических реакций не было. Через 1 год показатели по основному критерию (концентрация тестостерона <0,5 нг/ мл при каждом ежемесячном измерении) были сравнимыми в обеих группах. Основным специфическим побочным эффектом дегареликса была болезненность инъекций (умеренная и слабая), отмеченная у 40% пациентов, в основном после первой инъекции.

В целом применение данной группы препаратов представляется перспективным, однако их преимущества по сравнению с антагонистами ГнРГ не доказаны. Необходимо проведение дополнительных исследований для подтверждения предварительных выводов об их большей эффективности по сравнению с лейпрорелином. ГнРГ-антагонисты доступны только в виде 1-месячных депоформ, тогда как разработаны 3-й 6-месячные депо-формы лейпрорелина.

Подавление первичной вспышки при помощи монотерапии имеет клиническое значение только у ограниченного контингента больных метастатическим РПЖ с выраженными симптомами. Необходимо подтвердить долгосрочную эффективность этих препаратов, так как до настоящего исследования проводили только исследования с однолетним периодом наблюдения.

Антиандрогены

Антиандрогены блокируют адренорецептор (АР), с которыми связывается ДГТ, что приводит к ингибированию роста и апоптозу клеток РПЖ.

Антиандрогены подразделяют в зависимости от химической структуры на стероидные (ципротерон, мегэстрол и медрокенпрогестерон) и нестероидпые (флутамид и бикалутамид). Оба класса препаратов конкурентно связываются с АР. Действие нестсроидных антиандрогенов этим ограничивается.

Стероидные антиандрогены обладают также гестагенными свойствами в связи с центральным ингибированием функций гипофиза. Вследствие этого нестероидные антиандрогены не приводят к снижению концентрации тестостерона, которая при их назначении сохраняется на нормальном или даже несколько повышенном уровне.

Стероидные антиандрогены

Эти препараты являются синтетическими производными гидроксипрогестеронa. Поскольку стероидные антиандрогены снижают концентрацию тестостерона, основные фармакологические побочные эффекты их использования — снижение либидо и эректильной дисфункции (ЭД), тогда как гинекомастия развивается значительно реже. Они обладали гсстагенными свойствами, снижая секрецию гонадотропинов (ЛГ и ФСГ), а также подавляют функции коры надпочечников. В высоких дозах медроксипрогеетсрон обладает цитотоксическим действием. Из нефармакологических побочных эффектов отмечают гспатотокеичность и осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Ципротерон — один из первых синтезированных антиандрогенов, разрешенных к применению и наиболее широко используемых. Тем не менее ципротерон остается наименее изученным, не решены такие вопросы, как оптимальная доза и эффективность при сравнении с традиционными методами кастрации хирургическими или использованием агонистов.

Проведено лишь одно рандомизированное исследование по сравнению эффективности ципротерона и традиционной ГТ (медикаментозной кастрации). Больные в группе А (с отсутствием противопоказаний к терапии ДЭС) были рандомизированы в подфуппы ГТ ципротероном, гозерелином или ДЭС, тогда как больные и группе Б (с противопоказаниями к терапии ДЭС) были рандомизированы в группы терапии ципротероном или гозерелином. В группе А у больных, получавших ГТ ципротероном, отмечены значительно худшие показатели ОВ но сравнению с пациентами, получавшими только гозорелин.

Было проведено еще два исследования эффективности монотерапии ципростероном. Однако одно из них не представило данных о выживаемости пациентов, а в другом использовали нестандартную комбинацию препаратов — ДЭС и медроксипрогестерон. Таким образом, па основании данных исследований чрезвычайно сложно провести сравнение эффективности лечения ципротероном и кастрации, Поскольку не проведено ни одного исследования по подбору эффективной дозы препарата, оптимальный режим его дозирования остается неясным. Несмотря на относительно длительный период полувыведения (31-41 ч), ципротерон обычно назначают в режиме 2- или 3-кратного приема по 100 мг.


Результаты единственного сравнительного исследования эффективности пигиапдрогенов в качестве монотерапии были недавно опубликованы EORTC. Заключительный анализ протокола 30892 (рандомизированного исследования, включавшего 310 больных метастатическим РПЖ, распределенных в группы терапии ципротероном и флутамидом) не показал различий в ОВ и опухолево-специфической выживаемости при медиане наблюдения 8,6 года, однако исследованию не хватило потенциала для статистического анализа.

Менее распространены антиандрогены — мегэстрол и медроксипрогестерон. О данных препаратах доступен очень ограниченный объем информации. Ранние исследования в отношении мегэстрола продемонстрировали симптоматический и частично положительный клинический ответ на лечение у первичных больных распространенным РПЖ, а в меньшей мере — у больных ГРПЖ.

В недавнем исследовании не отмечено значимой дозозависимости эффекта препарата. Общая низкая эффективность мегэстрола и медроксипрогестерона не позволила рекомендовать их в качестве терапии первой и второй линий больным РПЖ. Единственным проспективным рандомизированным исследованием эффективности медроксипрохеетерона у больных распространенным РПЖ является исследование EORTC 30761, в котором 236 больных рандомизировали на группы терапии цинротсроном, ДЭС и медроксипрогестероном.

Хотя показатели ОВ и опухолево-специфической выживаемости на фоне терапии ципрогероном и ДЭС существенно не отличались, терапия медроксипрогестероном дала худшие результаты с меньшими продолжительностью жизни и временем до рецидива, нежели при назначении ципротерона и ДЭС.

Нестероидные антиандрогены

Эти препараты не снижают концентрацию тестостерона, поэтому терапия данными лекарственными средствами не сопряжена со снижением либидо, общей физической активности и МПКТ. Нестероидные антиандрогены в качестве монотерапии начали внедрять в связи с улучшением качества жизни и лучшей переносимостью при их применении по сравнению с двусторонней орхиэктомией.

Хотя не было проведено пи одного исследования, непосредственно сравнивающего преимущества монотерапии этими препаратами, признано, что вес три нестероидных аптиапдрогепа обладают схожими фармакологическими побочными эффектами, такими как гинекомастия, болезненность молочных желез и приливы. Однако относительно нефармакологических побочных эффектов применение бикалутамида продемонстрировало меньшую частоту развития нежелательных явлений, чем назначение нилутамида и флутамида. Все три препарата обладают гепатотоксичностью, поэтому при их назначении необходимо контролировать активность печеночных ферментов.

До настоящего времени не проводили исследования, непосредственно сравнивающие эффективность монотерапии нилутамидом, кастрации или использования других антиандрогенов. Было проведено только одно несравнительное исследование, включавшее 26 больных метастатическим РПЖ, получавших нилутамид в дозе 100 мг 3 раза в сутки. Объективный ответ на лечение отмечен лишь у 38,5% больных. Медиана беспрогрсссивной выживаемости составила 9 мес, а медиана ОВ — 23 мес.

По результатам крупного рандомизированного исследования, включавшего 457 больных РПЖ стадии М показатели ОВ и опухолево-специфической выживаемости были значительно выше в группе комбинированной терапии (орхиэктомия и нилутамид в дозе 300 мг/сут), чем в группе орхиэктомии и плацебо. Ряд недавних исследований продемонстрировал эффективность нилутамида в качестве ГТ второй линии у больных ГРПЖ.

Нефармакологические побочные эффекты препарата — расстройство зрения (понижение адаптации к темноте), непереносимость алкоголя, тошнота, гепатотоксичность и интерстициальный пневмонит. Последнее осложнение, хотя развивается крайне редко, может представлять угрозу для жизни и является специфическим для нилутамида. Это лекарственное средство не может служить препаратом выбора для использования в качестве монотераиии.

Флутамид был первым нестероидным антиандрогеном, доступным для клинического использования. Хотя его применение в качестве монотерапии изучали более 20 лет, не проводили исследований по подбору оптимальной дозы с учетом принятого объективного ответа на лечение. Флутамид пропрепарат-предтпественик активного метаболита, и поскольку период полувыведения данного метаболита составляет 6 ч, флутамид необходимо принимать 3 раза в сутки для поддержания терапевтических концентраций метаболита в сыворотке крови. Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 750 мг.

Ранние исследования II фазы продемонстрировали эффективность флутамида при лечении больных распространенным РПЖ, несмотря на то что отмеченную частоту результатов лечения нельзя сопоставить с рекомендуемыми индикаторами эффективности терапии. Основным преимуществом препарата, доказанным в этих исследованиях, служит сохранение половой функции, которого достигали у 80% больных при отсутствии половой дисфункции до начала терапии. Однако эти результаты не были подтверждены вышеуказанным исследованием EORTC 30892, по данным которого за период наблюдения до 7 лет половая функция сохранялась лишь у 20% больных.

Несмотря на то что проведен ряд исследований III фазы, их результаты трудно интерпретировать в связи с возникающими несоответствиями, такими как нестандартные комбинации препаратов, короткий период наблюдения и недостаточная статистическая мощность анализа.

Оба исследования не показали существенных различий в ОВ между применением флутамида и кастрации у больных с содержанием ПСА <100 нг/мл. У больных с более высоким уровнем ПСА эффективность флутамида была ниже. Тем не менее в рамках обоих исследований не проводили полноценного статистического анализа. С интересом ожидаются результаты проводимого в данный момент шведского исследования, включившего 700 больных РПЖ стадии M1, которых рандомизировали в группу терапии флутамидом в дозе 250 мг 3 раза в сутки и в группу МАБ. Из нефармакологических побочных эффектов флутамида отмечены диарея и гепатотоксичность.

Бикалутамид

В режиме МАБ оптимальная доза составляет 50 мг/сут. Несмотря на клиническую эффективность применения бикалутамида в дозе 50 г/сут, при лечении в пой дозе показатели ОВ были ниже, чем при кастрации (с медианой различия 97 дней). Дальнейшие исследования по подбору дозы препарата показали, что применение бикалутамида в дозе 150 мг 1 раз в сутки снижает уровень ПСА равноэффективно кастрации и при этом характеризуется хорошей переносимостью. Таким образом, доза 150 мг/сут была использована в дальнейших исследованиях как первичной, так и адъювантной монотерапии бикалутамидом.

Сравнение эффективности монотерапии бикалутамидом в дозе 150 мг/сут и медикаментозной или хирургической кастрации проведено в двух крупных проспективных исследованиях с идентичным планом, включившим в общей сложности 1435 больных местно-распространенным РПЖ стадии М0 или М1.

Обобщенный анализ показал следующее:

• У больных метастатическим РПЖ ОВ была значительно выше в группе кастрации, тем не менее различие показателей медианы ОВ в группах составило всего 6 нед. Вторичный анализ показал, что монотерапия бикалутамидом имеет преимущества у больных с относительно невысоким (<400 нг/мл) содержанием ПСА до начала терапии.

• В подгруппе больных РПЖ стадии M0 (n=480) не отмечено существенных различий в ОВ, рассчитанной по методу Каплана-Майера. Так, медиана ОВ в группе больных, получавших бикалутамид, составила 63,5 мес, а в группе кастрации — 69,5 мес.

В двух других менее масштабных рандомизированных исследованиях проведено сравнение эффективности бикалутамида и ГТ в режиме МАБ. По результатам одного исследования, включавшего 251 больного с РПЖ преимущественно стадии М1, не отмечено различий в ОВ. Во втором исследовании, включавшем 220 больных со стадиями М0 и М1, не выявлено различий ОВ в подгруппах с высоко- и умереннодифференцированными опухолями. Тем не менее данным исследованиям не хватило статистической мощности для анализа, а результаты первого еще не полностью опубликованы.

Адьювантная монотерапия бикалутамидом

Что касается адъювантного лечения, в настоящее время проходит программа ЕРСР (Программа по изучению раннего РПЖ), в рамках которой проводится три различных клинических исследования с однотипным планом (исследования 23, 24 и 25). Цель этой программы, включающей 8113 пациентов в разных странах мира, — оценка эффективности и переносимости ГТ высокими дозами бикалутамида (150 мг/сут) в сравнении с плацебо (контрольная группа) в сочетании со стандартной первичной терапией (радикальная простатэктомия (РПЭ), ЛТ или динамическое наблюдение) у больных локализованным РПЖ (Т1-2N0-х) и местно-распространенным РПЖ (Т3 и любая стадия N или любая стадия Т и N+).

Первый обобщенный анализ результатов исследования показал, что при медиане наблюдения 3 года адьювантная ГТ бикалутамидом снижает риск объективного прогрессирования заболевания на 42% по сравнению с контрольной группой.

При медиане периода наблюдения 5,4 года преимущества терапии бикалутамидом отмечены только в подгруппе больных местно-распространенным РПЖ (стадия М0). Применение бикалутамида значительно повышает безрецидивную выживаемость независимо от использованного метода стандартной терапии.

У больных локализованным РПЖ, напротив, отмечена тенденция к ухудшению показателей ОВ при лечении бикалутамидом по сравнению с группой плацебо, Результаты при медиане наблюдения 7,4 года показали, что у больных локализованным РПЖ адьювантная ГТ бикалутамидом не приводит к улучшению безрецидивной выживаемости, а в подгруппе пациентов, где се применяли в комбинации с выжидательной тактикой, отмечено ухудшение показателей выживаемости (ОР 1,16; 95% ДИ 0,99-1,37; р=0,07).

Анализ исследования ЕРСР 24 ГТ бикалутамидом показал похожие результаты. Применение бикалутамида значительно улучшило ОВ у пациентов, проходивших JIT (ОР 0,65; 95% ДИ 0,44-0,95; р=0,03), главным образом в связи с уменьшением риска смерти от РПЖ. Также отмечена тенденция к улучшению показателей ОВ у больных местно-распространенным РПЖ в подгруппе с выжидательной тактикой (ОР 0,81; 95% ДИ 0,66-1,01; р=0,06). В подгруппе больных, перенесших РПЭ, не отмечено значимых различий выживаемости.

Несмотря на то что программа ЕРСР включает три исследования и является одной из наиболее крупных проведенных npoipaMM по исследованию РПЖ, сделать четкие выводы в отношении ее результатов затруднительно по причине следующих несоответствий в протоколах.

При непосредственном анализе протоколов были получены результаты, противоречащие общим результатам программы, например в исследовании 23 (80%) РПЭ и 19% дистанционная лучевая терапия (ДЛТ)). При медиане наблюдения 7,7 года не обнаружено преимуществ бикалутамида в отношении безрецидивной выживаемости (ОР 1,00; 95% ДИ 0,84-1,19; р=0,991). Показатели ОВ в группах также существенно не различались. Преимущество в отношении безрецидивной выживаемости не выявлено даже после стратификации по стадиям РПЖ.

Был проведен обобщенный анализ трех исследований, несопоставимых по составу пациентов: в исследовании 23 РПЭ была выполнена у 80% больных, а в исследовании 25 — только у 13%. Кроме того, курс терапии в исследовании 23 продолжался 2 года, а в исследованиях 24 и 25 был цроллен до прогрессирования заболевания.

Преимущество ОВ, которое продемонстрировано в подфуппе ЛT, во многом характеризовалось снижением респираторных и сердечно-сосудистых осложнении, а не увеличением опухолево-спепифической выживаемости, что не согласуется с результатами других исследований агонистов ГнРГ.

Для достижения сопоставимых показателей ОВ необходимо очень длительное (зачастую непрерывное) применение бикалутамида в сочетании с ЛТ, в огничение от более короткого курса агонистами (в большинстве исследований — от 6 мес до 3 лет).

Кроме того, данному исследованию не хватило статистической мощности для оценки результатов терапии у больных местно-распространенным РПЖ по сравнению с другими исследованиями, проведенными Bolla или Pilepich.

Несмотря на то что было отмечено улучшение качества жизни, эти результаты не являются достоверными, так как пи в одном из исследований ЕРСР не использовали систематические валидизированные опросники о качестве жизни. Сведения о качестве жизни были получены только на основании нетрадиционного опросника при ограниченном количестве опрошенных.

Значительные преимущества качества жизни отмечены лишь при оценке уровня физической активности и полового влечения (но не половой функции!). При сравнении других критериев (эмоциональное состояние, активность, социальные функции, боль, ограничение видов деятельности и необходимость постельного режима) отличий от кастрации не отмечено. Осложнения со стороны молочных желез также представляют важную проблему, поскольку они были причиной приостановки или отмены терапии у 16,4% больных.

Поскольку данных о применении бикалутамида недостаточно, многие вопросы в отношении этого препарата остаются спорными, например вопрос о практических рекомендациях после прогрессирования заболевания на фоне герапии бикалутамидом. Кроме того, четкая тенденция (даже статистически незначимая) к снижению показателей ОВ в подгруппе отсроченного лечения у больных локализованным РПЖ — веский аргумент против использования бикалутамида в таких случаях. Причины данного явления остаются неясными.

Выводы о применении бикалутамида при первичной и адъювантной терапии следующие.

Терапия бикалугамидом не рекомендована больным локализованным РПЖ:

• Ожидаемые преимущества в качестве жизни при сравнении с кастрацией остаются недоказанными.

• Терапия бикалутамидом в высоких дозах была предложена как альтернатива кастрации у больных местно-распространенным (М0) РПЖ, если целью лечения является безрецидивная выживаемость, а также у больных метастатическим РПЖ с низким содержанием ПСА, отобранных строго по показаниям и подробно проинформированных.

К преимуществу в выживаемости, отмечаемому при адъювантной терапии после ДЛТ при местно-распространенном РПЖ, следует относиться с осторожностью, так как результаты исследований ЕРСР не являются настолько достоверными, как исследования эффективности агонистов ГнРГ.

Поскольку не проводили прямого сравнения бикалутамида и агонистов ГнРГ при использовании обоих видов препаратов в сочетании с ДЛТ, невозможно дать обоснованные рекомендации. Любые рекомендации должны быть основаны на достоверных результатах исследований, которые в данном случае доступны только в отношении агонистов.

Основными нефармакологическими побочными эффектами бывают гинекомастия (70%) и болезненность молочных желез (68%), которые можно устранить при помощи антиэстрогенов, профилактической ДЛТ, выполнением мастэктомии. Бикалутамид не приводит к остеопорозу, в отличие от агонистов ГнРГ.

П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев
Похожие статьи
показать еще
 
Категории