Раздел медицины:
Онкология

Лечение рака предстательной железы: андрогенная блокада, гормональная терапия

1295 0

Максимальная андрогенная блокада

Максимальная андрогенная блокада (МАБ) подразумевает применение антиандрогена с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или хирургической кастрацией.

Несмотря на то что кастрация приводит к снижению количества тестостерона на 95%, андрогены, синтезируемые надпочечниками, продолжают метаболизироваться в 5-а-дигидротестостерон (ДГТ) в ткани предстательной железы.

Результаты исследований, сравнивающих МАБ имонотерапию, продемонстрировали противоречивые результаты. Согласно результатам большинства недавних систематических обзоров и метаанализов, за 5 лет последующего наблюдения при проведении МАБ отмечены показатели выживаемости несколько выше (5%), чем при монотерапии.

Однако в нескольких из наиболее крупных исследований, включенных в анализ, были методологические погрешности. Остается неясным, важно ли это незначительное преимущество для клинической практики, поскольку повышение показателей выживаемости было отмечено только у больных, принимающих нестероидные антиандрогены, и проявлялось лишь после 5 лет последующего наблюдения.

Важно, что желудочно-кишечные, офтальмологические и гематологические побочные эффекты более выражены в группе МАБ. Несмотря на то что гормонотерапия (ГТ) агонистами ГнРГ или нестероидными антиандрогенами характеризуется оптимальным соотношением выживаемости и сохранения качества жизни, стоимость 1 года жизни с поправкой на качество при МАБ выше на 1 млн долларов США, чем при орхиэктомии.

Минимальная андрогенная блокада

Лечение определенных категорий больных РПЖ возможно при помощи комбинированного применения финастерида и нестероидного антиандрогена.

Финастсрид приводит к снижению концентраций ДГТ, синтезируемого в предстательной железе, путем ингибирования фермента 5-а-редуктазы, в то время как антиандрогены конкурентно блокируют связывание остаточного ДГТ с рецепторами. Таким образом, проводимая терапия не приводит к снижению концентрации тестостерона, что позволяет оптимально сохранить половую функцию и качество жизни.

В ряде исследований II фазы изучали комбинацию финастерида и флутамида при их одновременном или последовательном применении, используя изменения содержания простатспецифического антигена (ПСА) как критерий эффективности терапии у больных распространенным раком предстательной железы (РПЖ) или при биохимическом рецидиве РПЖ. Несмотря на небольшое количество пациентов и короткий период наблюдения, практически у всех больных зарегистрировано значительное снижение концентрации ПСА (на 96% по сравнению с уровнем при включении в исследование).

При длительном периоде наблюдения в одном из исследований были отмечены более значимые результаты лечения, такие как время до кастрации (медиана 37 мес), время до развития гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРПЖ) (медиана 48,6 мес) и общая выживаемость (ОВ) (65%> через 5 лет). Эти результаты свидетельствуют о том, что комбинированная терапия может увеличить время до развития ГРПЖ до 4 лет. Во всех перечисленных исследованиях половая функция сохранялась у 55-86% пациентов.

Уже сейчас очевидно, что минимальная андрогенная блокада представляется наиболее перспективным методом лечения, особенно для тех больных, у которых качество жизни — наиболее значимый фактор. Тем не менее, пока не получены результаты наблюдений и более крупных контролируемых исследований, данный метод следует считать экспериментальным.

Интермиттирующая и постоянная гормонотерапия

Продолжительная ГТ, стимулирующая апоптоз клеток предстательной железы (ПЖ), не приводит к полной элиминации опухолевых клеток. По истечении определенного периода времени (в среднем 24 мес) опухоль прогрессирует, так как рост опухолевых клеток становится не зависимым от апдрогенной стимуляции. Экспериментальные исследования показывают, что развитие андрогеннезависимого РПЖ может начаться вскоре после проведения ГТ, совпадая с прекращением индуцированной андрогенами дифференциации стволовых клеток.

Предполагают, что при прекращении андрогенной депривации до развития андрогеннезависимых клеток любой последующий рост опухоли будет определяться пролиферацией только андрогензависимых стволовых клеток. По этой причине стволовые клетки снова должны быть чувствительными к андрогенной блокаде. Следовательно, интермиттирующая андрогенная блокада (ИАБ) позволит отсрочить появление андрогеннезависимой мутации. Также предположительные преимущества ИАБ — сохранение качества жизни в периоды без лечения и снижение затрат на лечение.

Недавно был опубликован подробный систематический обзор, после которого еще не проводили новые исследования. Согласно результатам обзора, несколько исследований II фазы продемонстрировали эффективность прерывистой андрогенной блокады при метастатическом РПЖ и биохимическом рецидиве. Снижение концентрации ПСА и улучшение симптомов были сопоставимы с результатами непрерывной андрогенной блокады. Тем не менее данные исследования включали несопоставимые группы пациентов и использовали различный пороговый уровень ПСА при определении показаний к кастрации.

Это следует учитывать при оценке основных результатов обзора:

• Интервалы между периодами лечения были достаточно стабильными.
• Большинство пациентов проходили терапию агонистами ГнРГ в комбинации с антиандрогеном или без таковой.
• Раннее развитие ГРПЖ отмечали довольно редко.

• Частота восстановления концентрации тестостерона была высокой во время первого цикла, по уменьшалась во время последующих циклов.
• Общая переносимость была удовлетворительной, а в некоторых случаях зарегистрировано улучшение показателей качества жизни, особенно половой функции.

• Результаты свидетельствуют о потенциальной эффективности ИАБ. Тем не менее необходимо проведение рандомизированных исследований для подтверждения потенциальной эффективности этого метода в отношении выживаемости, которая была отмечена в исследованиях с участием животных.

• В настоящее время проводится восемь рандомизированных исследований, и только по некоторым из них опубликованы промежуточные результаты. Большинство из этих исследований включает пациентов с различными стадиями заболевания, то есть с местно-распространенным и метастатическим РПЖ. Только три исследования включали лишь случаи метастатического РПЖ, а два исследования — исключительно случаи рецидивов РПЖ. В двух наиболее крупных исследованиях принимают участие по 1300 пациентов, в одном из них — только больные метастатическим РПЖ (SWOG 9346), в другом — лишь пациенты с рецидивом РПЖ после лучевой терапии (ЛТ) (SWOG JPR7).

• В исследовании Юго-Западной онкологической группы (SWOG 9346) 1134 больных РПЖ были рандомизированы в группы постоянной и прерывистой ГТ после 7-месячного индукционного курса ГТ со снижением концентрации ПСА <4 нг/мл. По данным предварительного анализа, существенных различий показателей выживаемости между группами не отмечено. Было установлено, что снижение концентрации ПСА до уровня <0,2 нг/мл, <4 нг/мл и >4 нг/мл — важный прогностический фактор выживаемости (13, 44 и 75 мес соответственно).

• В друтом исследовании ИАБ была назначена 75 больным после 9-месячного курса ГТ при условии снижения количества ПСА <4 нг/мл или не менее чем на 90% по сравнению с исходным уровнем. 9-мссячиый курс ГТ повторяли, только если уровень ПСА достигал >20 нг/мл. При медиане наблюдения 134 мес были живы 86%» больных, при этом медиана выживаемости от момента начала терапии составила 95 мес. 5-летняя выживаемость составила 100 и 70% ятя больных местно-распространенным и метастатическим РПЖ соответственно.

• Еще в одном исследовании со средним периодом наблюдения 47 мес, в которое вошла аналогичная ipynna пациентов и в котором использовали похожий протокол, не выявлены различия ОВ и безрецидивной выживаемости при применении ИАБ и непрерывной андрогенной блокады у 173 рандомизированных пациентов. Показатели качества в обеих группах были равнозначными.

• Единственному исследованию, по которому опубликованы данные о рецидиве после местного лечения, не хватило статистической мощности в связи с коротким периодом наблюдения, Тем не менее оно тоже продемонстрировало сравнимые показатели безрецидивной выживаемости.

• При использовании ципротерона в рандомизированном исследовании, включавшем 366 пациентов, при среднем периоде наблюдения 66 мес также не было отмечено различий в ОВ.

Схожие результаты были получены в исследованиях со смешанными группами пациентов. Недавно были опубликованы результаты проспективного рандомизированного многоцентрового исследования (n=68) со средним периодом наблюдения 31 мес. В группе ИАБ медиана продолжительности курса составила 9,5 мес, а средний процент времени без ГТ — 59,5%>. Средняя частота прогрессирования через 3 года наблюдения была значительно ниже в группе ИАБ (7%), чем в группе непрерывной андрогенной блокады (38,9%), что свидетельствует о том, что при ИАБ ГРПЖ развивается не раньше, чем при непрерывной андрогенной блокаде.

В другом исследовании, включавшем 478 случаев РПЖ стадии M1 (40%) и N+- (N ), 335 пациентов были рандомизированы в группу ИАБ через 6 мес МАБ, если количество ПСА снижалось <4 нг/мл или на 90%. Средний начальный уровень ПСА составил 158 нг/мл в группе ИАБ и 139 нг/мл в группе непрерывной андрогенной блокады. В группе ИАБ лечение возобновляли, если содержание ПСА было >10 нг/мл, и прерывали при уровне ПСА <4 нг/мл. Однако после медианы наблюдения 50,5 мес не было отмечено значительных различий показателей безрецидивной выживаемости (16,6 мес в группе ИАБ) и 11,5 мес в группе непрерывной андрогенной блокады; р=0,17) как между общими группами, так и между подгруппами с РПЖ стадии N+ и М1.

В группе ИАБ 88% больных не получали терапию более 50% времени наблюдения, а концентрация тестостерона у данной группы больных достигала нормальных значений в среднем через 70 дней после прекращения лечения.

Результаты исследования SEUG

Самое крупное на настоящий момент исследование, результаты которого опубликованы, было проведено Южно-Европейской онкоурологической группой (SEUG). Через 3 мес индукционного курса (2 нед ципротерон и далее ГнРГ ципротерон 1 раз в месяц) больные с содержанием ПСА <4 нг/мл были рандомизированы в группы ИАБ и непрерывной андрогенной блокады.

В группе ИАБ лечение возобновляли на основании симптомов и если уровень ПСА составлял >1 или 20 нг/мл (в зависимости от исходного уровня) либо повышался >20% относительно надира (надир ПСА составлял <4 нг/мл или выше), регистрируемым показателем было время до прогрессирования. При медиане наблюдения 51 мес между двумя группами различий во времени до прогрессирования (ОР 0,81; p=0,11) и в ОВ (ОР 0,99) не отмечено.

Была установлена взаимосвязь смертности от РПЖ с распространенностью метастатического процесса и концентрацией ПСА. Также не было различий в отношении общего качества жизни, за исключением более высокой частоты осложнений в группе непрерывной андрогенной блокады. Однако зарегистрированы лучшие показатели половой жизни в группе ИАБ по сравнению с группой непрерывной андрогенной блокады (28 и 10% соответственно через 15 мес после рандомизации).

Другие преимущества интермигрирующей андрогенной блокады

В настоящее время считают, что ИАБ не способствует удлинению времени до развития ГРПЖ и повышению ОВ. Этот метод популярен среди пациентов урологов и онкологов. Хотя по результатам всех исследований, кроме одного, преимущества в качестве жизни были менее ожидаемых или отсутствовали, ИАБ характеризуется лучшей переносимостью и в некоторых случаях сохранением половой функции.

Другие предположительные отдаленные преимущества что го метода, такие как предотвращение разрушения костной ткани, сохранение когнитивной функции и эмоционального состояния, предотвращение метаболического синдрома, не доказаны. Восстановление концентрации тестостерона отмечено в большинстве исследований, вследствие чего можно сказать, что этот метод заключается в прерывистой кастрации (а не только в прерывистом введении лекарственных препаратов).

Показания для прерывания и возобновления интермиттирующей андрогенной блокады

Показания для проведения ИАБ еще четко не определены, однако эта терапия, вероятно, показана больным местно-распространенным РПЖ или с рецидивом заболевания при отсутствии клинического прогрессирования. Таким образом, следующие данные считаются достоверными.

• Продолжительность начального (индукционного) курса должна составлять 6-9 мес, иначе восстановление концентрации тестостерона маловероятно.

• Нет ответа, возможно ли использование агонистов ГнРГ в качестве монотерапии, поскольку проведенные исследования были основаны на применении МАБ. Антагонисты ГнРГ можно рассматривать как альтернативный препарат при условии, что будут получены соответствующие достоверные результаты рандомизированных исследований.

• ИАБ заключается в прерывистой кастрации. Таким образом, при проведении ИАБ следует использовать только препараты, способные привести к кастрации. Терапию можно прекратить только при наличии всех следующих критериев:

• Пациент подробно проинформирован и следует режиму лечения;

• Отсутствует клиническое прогрессировапис, определяемое по изменению концентрации ПСА, пороговый эмпирически установленный уровень которого <4 нг/мл при метастатическом РПЖ и 0,5 нг/мл при ретщдиве РПЖ.

• После прекращения лечения необходимо вести строгое динамическое наблюдение за пациентом с клиническим осмотром 1 раз в 3 6 мес (чем выше стадия РПЖ, тем чаще необходимо проводить обследование).

• Лечение необходимо возобновить либо в случае клинического прогрессирования заболевания, либо при превышении эмпирически установленного порогового уровня ПСА (4 нг/мл при отсутствии метастазов и >10-15 нг/мл при метастатическом РПЖ).

• Последующие циклы терапии следует проводить по той же схеме до появления первых признаков ГРПЖ.

ИАБ широко используют в лечении больных РПЖ в различных клинических ситуациях, и в настоящее время ее не нужно принимать как экспериментальный метод.

Ранняя и отсроченная гормональная терапия

Следует ли назначать ГТ сразу после диагностики местно-распространснного и бессимптомного метастатического РПЖ или нужно отсрочить ее проведение до появления признаков и симптомов клинического прогрессирования? В настоящее время остается спорным вопрос о времени назначения ГТ больным распространенным РПЖ.

Четкого ответа на вопрос о положительных результатах ранней ГТ для показателей выживаемости и качества жизни нет. Это обусловлено недостаточным количеством качественных рандомизированных контролируемых исследовании. Многие исследования имеют серьезные методологические погрешности в связи с небольшим количеством включенных пациентов, недостаточной мощностью, отсутствием стратификации пациентов в зависимости от стадии распространенного РПЖ (местно-распространенный, метастатический или с поражением лимфатических узлов) и применением различных методов, препаратов и схем последующего наблюдения.

Принимая во внимание эти ограничения, следует отметить, что рекомендации по выбору ранней или отсроченной ГТ основаны на данных трех систематических обзоров публикаций, один из которых является метаанализом,. Доклад, представленный Управлением политики и исследований в здравоохранении (Agency for Health Care Policy and Research — AUCPR), указал на некоторые преимущества ранней ГТ в увеличении выживаемости, продемонстрированные в отдельных исследованиях, в которых ГТ проводили в качестве первичного лечения; в то же время обобщенный анализ не обнаружил значительных различий.


Апдрогенная блокада экономически наиболее оправданна при ее назначении после возникновения симптомов метастатического поражения. Кокрановский обзор выделил четыре рандомизированных контролируемых исследования — VACURG I и II, исследование MRC и ECOG 7887, проведенных до внедрения скрининга на содержание ПСА.

Эти исследования включали пациентов с распространенным РПЖ, которым проводили раннюю и отсроченную ГТ в качестве первичной или адъювантной после радикальной простатэктомии (РПЭ). Согласно результатам анализа, ранняя андрогенная блокада существенно снижает риск прогрессирования заболевания и развития связанных с этим осложнений. Однако она не увеличивает опухоле-неспецифическую выживаемость и незначительно повышает показатели ОВ, уменьшая риск смерти на 5,5% через 10 лет наблюдения.

Проведенный недавно анализ 719 случаев на материале реестра SEER Национального института онкологии США поставил под сомнение эффективность ранней ГТ у больных со стадией N+ после РПЭ. С 2002 г. утверждение о необходимости ранней ГТ у всех больных со стадией N+ после РПЭ подвергается сомнению по нескольким причинам. Наличие микрометастазов только в одном лимфатическом узле не является равноценным массивному метастатическому поражению лимфатических узлов, отмеченному в исследовании Messing, и не всегда требует немедленной ГТ

На основании результатов систематического обзора литературы в последних рекомендациях ASCO в отношении первичной ГТ больных андрогензависимым метастатическим рецидивным или прогрессирующим РПЖ сделан вывод о том, что в настоящее время не может быть вынесено никаких четких рекомендаций относительно времени начала ГТ при распространенном бессимптомном РПЖ, пока не будут опубликованы результаты исследований, использующих современные диагностические и биохимические анализы и стандартизованные схемы последующего наблюдения.

Показания к проведению гормональной терапии

Показания к проведению ГТ представлены в табл. 1-4.

Таблица 1-4. Показания к проведению гормональной терапии

ur_t1-4.jpg

Противопоказания к применению различных методов лечения

Противопоказания к применению различных методов гормонального лечения представлены в табл. 1-5.

Таблица 1-5. Противопоказания к различным методам лечения

ur_t1-5.jpg

Прогноз заболевания при гормональной терапии

Выживаемость больных зависит от стадии заболевания и степени дифференцировки опухоли на момент постановки диагноза. При РПЖ в стадии М1 медиана ОВ составляет 28-53 мес, только 7% больных с метастатическим РПЖ при проведении ГТ живут 10 лет и более. Выживаемость также зависит от содержания ПСА при постановке диагноза, суммы баллов по Глисону, распространенности метастатического поражения и наличия костных симптомов. При местно-распространенном РПЖ медиана ОВ, как правило, превышает 10 лет.

Побочные эффекты, качество жизни и стоимость гормональной терапии

Многочисленные побочные эффекты длительной ГТ общеизвестны на проnяжении многих лет. Некоторые из них существенно снижают качество жизни, особенно у молодых мужчин, тогда как другие связаны с осложнением серьезных возрастных заболеваний. Часто длительная ГТ показана пациентам достаточно молодого возраста, когда опи физически активны и ведут половую жизнь.

Качество жизни — важнейший фактор при выборе вида ГТ. Так, при отсутствии противопоказаний монотерапия нестероидными андрогенами (например, бикалутамидом) становится популярным методом, поскольку она сохраняет нормальный уровень тестостерона (или даже повышает его) и хорошо переносится пациентами.

Половая функция

Снижение либидо и эректильной дисфункции (ЭД) — общеизвестные побочные эффекты ГТ. Лечение ЭД пе является специфическим.

Приливы

Приливы относятся к наиболее частым побочным эффектам ГТ. Как правило, этот побочный эффект развивается через 3 мес после начала ГТ, сохраняется на протяжении длительного времени и существенно снижает качество жизни.

Устраняют это явление при помощи гормональных препаратов и антидепрессантов. Модуляторы эстрогеновых рецепторов или эстрогены в низких дозах (например, диэтилстинбэстрол (ДЭС) 0,5-1 мг/сут) снижают частоту и выраженность приливов. Однако оба вида препаратов связаны с риском сердечно-сосудистых осложнений.

Соевые фотоэстрогены эффективно используют для лечения приливов у больных раком молочной железы, однако их применение у мужчин до настоящего времени не изучали. Терапия прогестероном (например, мегэстролом, медроксипрогестероном и ципротероном) также продемонстрировала свою эффективность, приводя к облегчению симптомов у 80% больных, получавших ципротерон или хлормадинон.

Другие системные побочные эффекты гормональной терапии

Изучения требуют также другие системные побочные эффекты, которые были отмечены совсем недавно: остеопороз, ожирение и саркопения, липидные нарушения, резистентность к инсулину, метаболический синдром, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания.

Андрогенная блокада увеличивает риск патологических переломов при отсутствии метастатического поражения костей, что вызвано активизацией ремоделирования кости и снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при длительном приеме препаратов. При этом относительный риск переломов возрастает до 45%. Это серьезное осложнение, поскольку перелом бедренной кости у мужчин связан со значительным увеличением риска смерти. Профилактикой этого осложнения служат физические нагрузки и повышенное потребление кальция.

Бисфосфонаты

Использование бисфосфонатов (таких как памидроновая, алендроновая и золендроновая кислота) повышает МПКТ бедренной кости и позвоночника до 7% в год. Стандартного режима терапии золендроновой кислотой нет. В одном исследовании рекомендуют делать инъекции 1 раз в 3 мес, в то время как в другом исследовании отмечены сопоставимые результаты при введении препарата 1 раз в год.

Определение оптимальной схемы крайне важно из-за риска развития некроза нижней челюсти, который может быть связан с дозой и длительностью лечения. При выборе схемы терапии необходимо учитывать начальный уровень МПКТ. Так, при наличии остеопороза целесообразным считают введение препарата 1 раз в 3 мес, так как введения 1 раз в год в таких случаях недостаточно.

Отмечена эффективность применения бисфосфонатов при РПЖ, которая увеличивает ОВ. По результатам исследования, в котором период наблюдения составлял не менее 10 лет, в группе терапии клодроновой кислотой при РПЖ показатели ОВ были на 8% выше, чем в группе плацебо (22 и 14% соответственно).

Преимущество в ОВ отмечено только у больных со стадией М, и не выявлено при стадии М1. Эти результаты еще раз подчеркнули потенциальную эффективность препаратов, направленных на предотвращение разрушения костной ткани, и необходимость проведения долгосрочных исследований, таких как исследование Zeus, в котором применяют более современную модификацию бисфосфонатов.

Денозумаб

В 2009 г. прорывом в лечении при разрушении костной ткани стало появление денозумаба, состоящего из человеческих моноклональных антител к лиганду рецептора, активирующего ядерный фактор каппа В (RANKL — от англ. Acceptor Activator of Nuclear factor Kappa В), который служит основным медиатором активации и жизнедеятельности остеокластов. В проведенном исследовании (Smith M.R., Egerdie В., at al., 2009) 1468 пациентов с неметастатическим РПЖ, проходящих ГТ, были рандомизированы на группу денозумаба (60 мг подкожно 1 раз в 6 мес) и группу плацебо.

Основным регистрируемым показателем было изменение МПКТ поясничного отдела позвоночника через 2 года наблюдения. Применение денозумаба привело к повышению МПКТ поясничного отдела на 5,6%, тогда как в группе плацебо этот показатель снизился на 1%. Также отмечено значительное повышение МПКТ кости и шейки бедра и дистальной трети лучевой кости.

В группе денозумаба зарегистрирована более низкая частота перелома позвоночника, чем в хруппе плацебо (1,5 и 3,9% соответственно; р=0,006), Это преимущество отмечалось независимо от возраста (< 70 или >70 лег), продолжительности и вида ГТ, начального уровня МПКТ, массы тела и ее начального индекса. Таким образом, этот препарат представляется очень перспективным для лечения при разрушении костной ткани.

Изменение образа жизни

Перед началом длительной ГТ пациенту следует рекомендовать изменить образ жизни, например увеличить физические нагрузки, бросить курить, отказаться от употребления алкоголя и нормализовать индекс массы тела. До назначения длительной ГТ необходимо точно рассчитать МПКТ с использованием 2-энергетической рентгеновской абсорбциометрии. Начальная низкая МПКТ (показатель Т>2,5, а при наличии других факторов риска >1) свидетельствует о высоком риске спонтанного перелома при отсутствии метастатического поражения костей и необходимости ранней профилактической терапии бисфосфонатами.

Ожирение и саркопения — частые осложнения, которые и развиваются, как правило, уже в начале курса ГТ (в течение 1 года). Увеличение жировой массы, как правило, достигает 10%, а снижение мышечной — 3%. Оба побочных эффекта повышают риск переломов.

Липидные нарушения также являются частым осложнением, которое возникает уже на 3-м месяце терапии. Кроме того, ГТ приводит к инсулиновой резистентности.

Метаболический синдром объединяет различные факторы риска сердечнососудистых осложнений, как правило, связанных с инсулиновой резистентностью:

• окружность талии >102 см;
• содержание триглицеридов в сыворотке крови > 1,7 ммоль/л;
• артериальное давление >130/80 мм рт.ст.;
• холестерин липопротсинов высокой плотности <1 ммоль/л; концентрация глюкозы >6,1 ммоль/л.

При длительной ГТ отмечают более высокую частоту развития метаболического синдрома по сравнению с пациентами, не получающими гормонов,

Андрогенная блокада часто провоцирует развитие сахарного диабета, сердечно-сосудистых осложнений и инфаркта миокарда, по данным одного исследования, и увеличивает риск возникновения новых сердечно-сосудистых заболеваний па 20% через год после начала терапии — по данным другого исследования.

Недавний анализ исследования RTOG 92-02 подтвердил, что ГТ увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний независимо от длительности лечения. Тем не менее данное утверждение в последующем подвергали сомнению, поскольку результаты исследований RTOG 8610, EORTC 30891 и EORTC 22863 не показали увеличения показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Как и в других случаях, для профилактики данных осложнений дают рекомендации общего характера, такие как снижение массы тела, регулярные физические нагрузки, сбалансированное питание и прекращение курения.

Качество жизни

Данных о качестве жизни при проведении ГТ недостаточно в связи с тем, что практически отсутствуют основательные исследования в этом направлении. Единственным крупным рандомизированным исследованием было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (Moinpour С.М., at al., 1998), включавшее 739 больных метастатическим РПЖ, в котором сравнивали эффективность орхиэктомии в комбинации с флутамидом и орхиэктомии с плацебо. Качество жизни оценивали на протяжении первых 6 мес от начала терапии. При комбинированном лечении отмечено более низкое качество жизни, причем различие с группой орхиэктомии и плацебо было статистически значимым по двум параметрам — частоте диареи и ухудшению эмоционального состояния.

Проспективное нерандомизированное исследование (Herr H.W., at al., 2000), включавшее 144 больных с местно-распространенным РПЖ или биохимическим рецидивом после радикального местного лечения, показало, что в группе ранней антиандрогенной терапии (ААТ) (билатеральная орхиэктомия, терапия агонистами ГнРГ или МАБ) отмечалось более низкое общее качество жизни (повышенная усталость, эмоциональное расстройство и снижение физической активности), чем в группе отсроченной ГТ.

Прерывистая ААТ может способствовать улучшению общего качества жизни в связи с нормализацией количества тестостерона в периоды без лечения. Однако в настоящее время такие выводы неубедительны, так как в проведенных исследованиях улучшения качества жизни не отмечено или оно было незначительным.

Качество жизни при терапии агонистами ГнРГ оценивали в вышеупомянутом исследовании, в котором изучали монотерапию бикалутамидом, с использованием опросников, включающих 10 основных параметров (либидо, половую функцию, физическую активность, эмоциональное состояние, активность, социальную функцию, ограничения активности, боль, необходимость постельного режима и общее состояние здоровья).

Через 12 мес наблюдения был проведен раздельный анализ случаев метастатического и пеметастатического РПЖ. У больных обеих категорий при применении бикалутамида отмечено значительно более высокое качество жизни в отношении физической активности и либидо (но не половой функции), чем у пациентов, которым проводили кастрацию. Вторичный анализ, включавший только пациентов с половым влечением на момент включения в исследование, установил, что в группе, в которой проводили терапию бикалутамидом (150 мг/сут), значительно большее количество пациентов сохранили половое влечение и уверенность в своей сексуальной привлекательности, чем в группе кастрации.

Данные по качеству жизни также опубликованы в предварительном отчете Boccardo и соавт. (2002), который подтверждает результаты двух более крупных исследований, описанных выше. В группе терапии бикалутамидом либидо и эректильная функция сохранялись у большего количества пациентов.

Стоимость различных режимов гормональной терапии

Были проведены метаанализ и обзор литературы, которые оценили экономическую целесообразность различных видов ГТ (билатеральную орхиэктомию, терапию агонистами ГнРГ, монотерапию нестероидными антиандрогенами и МАБ с применением нестероидных антиандрогенов).

Ныла разработана сложная статистическая модель, в которой в качестве стандартного случая на начало лечения был принят больной в возрасте 65 лет с клинически значимым локализованным рецидивным РПЖ без отдаленных метастазов и возможностью динамическою наблюдения на протяжении 20 ист.

Проведенный анализ показал, что для мужчин, которые согласны на такую операцию, билатеральная орхиэктомия представляется наиболее экономически целесообразным видом ААТ: она предоставляет оптимальные результаты продолжительности жизни с поправкой на качество, в то время как МАБ оказалась наиболее затратным методом, предоставляющим минимальные преимущества и выжнваемости при высокой относительной стоимости. Кроме того, ААТ наиболее экономически оправдана и наиболее эффективна в отношении сохранения качества жизни, если ее начинать при появлении симптомов отдаленною метастазирования.

В итоге следует отметить, что после начала ААТ и в случае успешных результатов может быть рекомендовано назначение ИАБ с целью снижения стоимости лечения.

П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев
Похожие статьи
показать еще
 
Категории